Novitá nella Terapia dell’Ipertrofia Prostatica Benigna Dott.ssa Simonetta Fracalanza U.O.C....
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Novitá nella Terapia Novitá nella Terapia dell’Ipertrofia dell’Ipertrofia
Prostatica BenignaProstatica Benigna
Dott.ssa Simonetta FracalanzaDott.ssa Simonetta Fracalanza
U.O.C. Urologia Ospedale S. Antonio – PadovaU.O.C. Urologia Ospedale S. Antonio – Padova
Direttore Dott. Massimo Dal Bianco
Padova, 16 Maggio 2013
ANZIANO& FARMACI
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNAIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
Incremento volumetrico della prostata (>30 ml) legato ad un processo di iperplasia ghiandolare e stromale che riguarda principalmente le zone periuretrale e transizionale
Le cellule, individualmente, mantengono le normali caratteristiche anatomo-funzionali.
Non e’ una malattia!
IPBIPB
QUADRI MACROSCOPICIQUADRI MACROSCOPICI
Ipertrofia bilobata
Ipertrofia del lobo medio
Ipertrofia diffusa Forma mista
IPB CLINICA (SINTOMATICA)IPB CLINICA (SINTOMATICA)
Condizione sintomatica progressiva caratterizzata da
fastidiosi sintomi del tratto urinario (LUTS) attribuibili a
iperplasia istologica (componente statica) o aumento del
tono della ghiandola prostatica (componente dinamica)
↑volume↑volume sintomi+
Interferenza sulla QoL
SINTOMISINTOMI
FASE DI RIEMPIMENTO
Pollachiuria diurna
Pollachiuria notturna
Urgenza minzionale
FASE DI SVUOTAMENTO
Esitazione minzionale
Dolore alla minzione
Ipovalidità del mitto
Flusso a ventaglio
Dribbling minzionale
POSTMINZIONALI
Sensazione di
incompleto
svuotamento
Sgocciolamento
postminzionale
Questionario IPSS
Sintomi Lievi
Sintomi Moderati
Sintomi Severi
INCIDENZAINCIDENZA
0
10
20
30
40
50
ml
40-49 50-59 60-69 70-79 > 80 AA
Volume prostatico
L’IPB sintomatica presenta un’incidenza del 15% nella IV decade di età per arrivare a valori superiori al 40% tra gli ultrasettantenni
SCOPO DELLA TERAPIA MEDICASCOPO DELLA TERAPIA MEDICA
1. Approccio sintomatico a breve termine•Migliorare i LUTS•Migliorare la QoL•Incremento del flusso urinario (Q max)•Trattamento delle complicanze
2. Prevenzione nel lungo termine•Prevenire le complicanze correlate alla BPE/BPO•Prevenire interventi chirurgici correlati al BPH
α-litici in monoterapia
Inibitori di 5 α-reduttasi (5-ARI) in monoterapia
Terapia di Combinazione
Anticolinergici
Phytoterapici
TERAPIE A DISPOSIZIONETERAPIE A DISPOSIZIONE
α-litici in monoterapia
Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia
Terapia di Combinazione
Anticolinergici
Phytoterapici
TERAPIE A DISPOSIZIONETERAPIE A DISPOSIZIONE
• Alfuozosina ( Xatral, Mittoval)
• Tamsulosina (Ominc, Pradif, Lura)
• Terazosina (Teraprost)
• Doxazosina (Benur, Cardura)
• Silodosina (Silodyx, URO-REC)
α-α-LITICI IN MONOTERAPIALITICI IN MONOTERAPIA
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI
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Gli alpha-litici dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS moderati-severi (IPSS>/=8) secondari a BPH
Sebbene vi siano lievi differenze nel profilo degli effetti collaterali, tutti hanno dimostrato uguale efficacia clinica.
AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic HyperplasiaEAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTSNICE clinical guideline on LUTS
α-α-LITICI IN MONOTERAPIALITICI IN MONOTERAPIA
• Finasteride (Finastid, Proscar)
• Dutasteride (Avodart)
INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI)INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI)
Blocco dell’isoforma II della 5-AR
Blocco dell’isoforma I e II della 5-AR
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI
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Dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS moderati-severi, aumentato volume prostatico (>30-40 ml) e PSA>1.5 ng/ml.
Usati per prevenire il rischio di progressione di malattia, il rischio di RAU e di interventi correlati.
Da usare per periodi prolungati di terapia (non <1 anno)
5-ARI IN MONOTERAPIA5-ARI IN MONOTERAPIA
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTSAUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic HyperplasiaNICE clinical guideline on LUTS
Combination therapy offers rapid onset and durable symptom relief and long-term reductions in progression
Blocco recettori α-1 adrenergici
Riduzione tono muscolatura liscia
5AR2
5AR1
Finasteride Dutasteride
Riduzione sintesi DTH
Riduzione volume prostatico
5ARIs
5AR2
α-litici
TERAPIA DI COMBINAZIONETERAPIA DI COMBINAZIONERazionaleRazionale
MTOPS: DISEGNO DI STUDIOMTOPS: DISEGNO DI STUDIO
Screen and placebo run-in
Placebo
Doxazosin 4 or 8 mg once daily
Finasteride
Combination
0 4 weeks 48 months
• 3047 pazienti• Dati Studio: trial US, randomizzato, doppio-cieco • Durata: follow-up medio di 4.5 anni
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
RISULTATIRISULTATI
1- La terapia di combinazione riduce rischio di progressione del 66% vs placebo
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98
2-Riduce il rischio di RAU dell’ 81% vs placebo
3-Riduce il rischio di intervento del 67% vs placebo
RISULTATIRISULTATI
Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9
STUDIO CombAT: STUDIO CombAT: (Dutasteride + Tamsulosina)(Dutasteride + Tamsulosina)
Valuta se la terapia di combinazione (Dutasteride + Tamsulosina) e’ piu’ efficace di ciascuna monoterapia nel:
- miglioramento dei sintomi;
- riduzione degli eventi di RAU
- Riduzione n. atti chirurgici
Nei Ptz ad aumentato rischio di progressione (LUTS moderati-gravi, volume prostatico 30 cc,PSA≥1.5 ng/ml)
Uguale sicurezza
DISEGNO DELLO STUDIODISEGNO DELLO STUDIO
Pre-screen
Follow-up (End of treatment +16 W)
Tamsulosin 0.4 mgTamsulosin 0.4 mg
Dutasteride 0.5 mgDutasteride 0.5 mg
Combination
4-week placeborun-in
Safetyfollow-up
Scr
eeni
ng
Screen Baseline M48
Single-blind Double-blind
Visits every 3 months, QD dosingVisits every 3 months, QD dosing
M24
IPSS AURSurgery
Primary Measures
Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9
CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621
MTOPS e COMBAT: Caratteristiche PtzMTOPS e COMBAT: Caratteristiche Ptz
Mean ± S.D. CombAT(n=4844)
MTOPS(n=3047)
Age (years) 66.1 ± 7.01 62.6 ± 7.3
Total IPSS 16.4 ± 6.16 16.9 ± 5.9
Prostate volume (cc) 55.0 ± 23.58 36.3 ± 20.1
Serum PSA (ng/mL) 4.0 ± 2.08 2.4 ± 2.1
Qmax (mL/sec) 10.7 ± 3.62 10.5 ± 2.6
Post-void residual volume (mL) 67.7 ± 64.87 68.1 ± 82.9
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98Roehrborn CG , et al. J Urol. 2008;179(2):616-21
END POINTS A 2 ANNI DI STUDIOEND POINTS A 2 ANNI DI STUDIO
Primario: Miglioramento dell’IPSS iniziale
Secondari:
• Proporzione di PTZ con riduzione nell’IPSS di ≥2 punti,
≥3 punti, ≥25%
• Proporzione di PTZ con miglioramento del Qmax ≥30%,
e ≥3 mL/s
• Volume Prostatico Tot e della zona di transizione
• Miglioramento QoL correlata al BPH (HRQoL)
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621
RISULTATI A 2 ANNIRISULTATI A 2 ANNI
La terapia di combinazione porta a significativo miglioramento:
- dei disturbi urinari (IPSS)
- del flusso massimo (Qmax)
- della QoL
…………..rispetto a ciascuna monoterapia
1- EFFICACIA:1- EFFICACIA:
L’incidenza globale di effetti collaterali e’ simile
in tutti in gruppi;
Il tasso dei disturbi dell’eiaculazione e’ risultato
maggiore della somma dei tassi delle singole
monosomminisrtazioni (eiaculazione retrograda
+ riduzione volume liquido seminale).
RISULTATI A 2 ANNIRISULTATI A 2 ANNI
2 – SICUREZZA:2 – SICUREZZA:
STUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNISTUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNISTUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNISTUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNI
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
Tamsulosin 0.4 mgTamsulosin 0.4 mg
Dutasteride 0.5 mgDutasteride 0.5 mg
Combination
4-week placeborun-in
Safetyfollow-up
Scr
eeni
ng
Pre-screen
Screen Baseline M48 Follow-up (End of treatment +16 W)
Single-blind Double-blind
Visits every 3 months, QD dosingVisits every 3 months, QD dosing
M24
IPSS AURSurgery
Primary Measures
END POINTS A 4 ANNI DI STUDIOEND POINTS A 4 ANNI DI STUDIO
Primari: • Tempo al primo evento di RAU
• Tempo al primo intervento BPH-correlato
Secondari:• Tutti gli end points primari e secondari testati a 2 anni:
- IPSS
- Qmax
- Volume Prostatico
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNI
N. Ptz Tot4844
Dutasteride
1623 Ptz
Combinazione1610 Ptz
Tamsulosina1611 Ptz
622 Ptz (39%)
497 Ptz (31%)
530 Ptz (33%)
Il 66% dei Ptz ha completato lo studio
Tasso di abbandono
Randomizzazione
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
p=0.37 p=0.07
RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNI
P<0.001 P<0.001P<0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
Incidenza cumulativa di RAU o interventi correlati a BPH durante lo studio
RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNI
P<0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
p=0.37 p=0.07
RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNI
P<0.001 P<0.001 P<0.001
P<0.001
P<0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNI
Variazioni IPSS
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131
RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNI
Variazioni del Picco di Flusso (Qmax)
CombAT: EFFETTI COLLATERALICombAT: EFFETTI COLLATERALI
*p <0.001 vs. Combination
CombAT: EFFETTI COLLATERALICombAT: EFFETTI COLLATERALI
Terapia Correlati
Nickel JC et al BJU Int 2011; 108, 388 – 394
QUALE 5-ARI ?QUALE 5-ARI ?
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI
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• Da offrire a Ptz con LUTS da moderati a gravi associati a elevato rischio di progressione (vol. 30 cc e PSA ≥1.5 ng/ml) con impatto sulla HRQol;
• Periodi di trattamento > 1 anno
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTSAUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic HyperplasiaNICE clinical guideline on LUTS
TERAPIA DI COMBINAZIONETERAPIA DI COMBINAZIONE
• Migliorare i parametri soggettivi e oggettivi
• Ridurre il rischio di RAU, di chirurgia IPB-correlata, di peggioramento della QoL e di peggioramento dei sintomi
TAKE HOME MESSAGE: TAKE HOME MESSAGE: TAKE HOME MESSAGE: TAKE HOME MESSAGE:
α-litici: nei Ptz con LUTS non a rischio di progressione;
5-ARI: nei Ptz con LUTS ad impatto sulla QoL, Vol prost
≥30 cc, per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e
ridurre rischio progressione;
Associazione: nei Ptz con LUTS fastidiosi ad impatto sulla
QoL, a rischio di progressione (Vol.prost. ≥30 cc e PSA ≥1.5
ng/ml), per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e
ridurre rischio progressione.
““COST EFFECTIVENESS”COST EFFECTIVENESS”““COST EFFECTIVENESS”COST EFFECTIVENESS”
Dalle conclusioni emerge che la Dutasteride,
in una proiezione di tempo di 4 e 15.5 anni, e’
la terapia meno costosa delle diverse opzioni,
seguita da Finasteride, Tamsulosina ed in
ultimo dalla TURP.
α-litici in monoterapia
Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia
Terapia di Combinazione
Anticolinergici
Phytoterapici
TERAPIE A DISPOSIZIONETERAPIE A DISPOSIZIONE
• Nicotinici
• Muscarinici:
ANTICOLINERGICIANTICOLINERGICI
Ossibutinina
Tolterodina
Solifenacina
Fesoterodina
ANTICOLINERGICIANTICOLINERGICIANTICOLINERGICIANTICOLINERGICI
• Gli anticolinergici muscarinici possono essere considerati in Ptz con LUTS moderati-severi e prevalenti sintomi della fase di riempimento.
• La terapia di combinazione tra α-litico e antimuscarinico puo’ essere offerta a Ptz con LUTS moderati severi se ciascuna monoterapia ha fallito.
•Attenzione nei pazienti ostruiti con elevato RPM (>200 ml)
FITOTERAPICIFITOTERAPICIFITOTERAPICIFITOTERAPICI
Le Linee Guida Internazionali non sono in grado
di dare specifiche raccomandazioni sull’uso dei
Fitoterapici nei Ptz con LUTS per:
Eterogeneicita’ prodotti (Serenoa Repens, pygeum,
urtica dioica…)
Problemi metodologici nelle meta-analisi
EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS
FITOTERAPICIFITOTERAPICIFITOTERAPICIFITOTERAPICI
• E’ comunque giá dimostrata la loro azione
antinfiammatoria e l’effetto che l’infiammazione ha
sull’eziologia e sulla progressione dell’IPB
• Sono in corso ulteriori studi i cui risultati potranno
meglio chiarire i potenziali benefici di tali sostanze
nel migliorare i disturbi del basso apparato urinario e
la QoL dei pazienti affetti da IPB.