Tumori dell’utero Patologia benigna e maligna dell’utero. Colacurci. PATOLOGIA BENIGNA E...

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Patologia benigna e maligna dell’utero

Prof. Nicola Colacurci

Tumori dell’utero

Tumori del corpo

Tumori del collo

Tumori del corpo Tumori epiteliali benigni• Polipo endometriale• Iperplasia dell’endometrio

Tumori connettivali benigni• Leiomioma• Emangiopericitoma• Lipoma

Tumori epiteliali maligni• Carcinoma dell’endometrio

Tumori connettivali maligni• Sarcomi

Tumori del colloTumori epiteliali benigni• Polipi cervicali

Tumori connettivali benigni• Leiomioma• Emoangioma cervicale

Tumori epiteliali maligni• Cervicocarcinoma• Neoplasia intraepiteliale maligna (CIN)• Carcinome invasivo

Tumori connettivali maligni• Leiomiosarcoma• Sarcoma• Linfoma mailgno

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Polipo endometriale

Neoformazione mucosa del corpoIncidenza maggiore fra 30 e 50 anni Unica o multiplaSessile o peduncolata

Polipo endometriale

Polipo adenomatosoDotti ghiandolari dilatati rivestiti da epitelio cuboidale

Polipo con iperplasia adenomatosaGhiandole molto stipate con proliferazione epiteliale di tipo papillarePolipo fibrosoScarso contenuto ghiandolare con prevalente strutturafibrosa

Polipo endometriale

Sintomatologia

MenorragieMetrorragieAnemizzazioneDolore

DiagnosiEcografia / sonoisterografiaIsteroscopia con biopsia endometrialeEsame istologicoEcografia transvaginale

Terapia

ChirurgicaAsportazione per via isteroscopicaRevisione cavitaria

Polipo endometriale


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DefinizioniL'iperplasia endometriale è caratterizzata da una marcata proliferazione dell'epitelio ghiandolare

indotta da una persistente esposizione dell'endometrio allo stimolo estrogenico

La sua incidenza è elevata in periodo pre-menopausale (10-15%)

Tale patologia è tuttavia mal quantificabile per l'incertezza dei criteri diagnostici delle forme iniziali

Le iperplasie ad elevato rischio oncogeno, cioè con atipiecitologiche, hanno comunque una prevalenza, nel materiale da raschiamento endouterino, attorno al 3%

Estrogenitamoxifene

Etiopatogenesi

Perché si determini un'iperplasia dell'endometrio, più dell'entitàdello stimolo estrogenico, è importante la sua durata

iperfunzione delle cellule dello stroma o dell'ilo ovarico

tumori ovarici funzionantipatologia corticosurrenalicaObesità

(metabolizzazione nel tessuto adiposo dell'androstenedione in estrone)

Iperestrogenismo endogeno Iperestrogenismo iatrogeno

Sintomatologia

MenorragieMetrorragiePolimenorrea

Iperplasia endometriale

Diagnosi

EcografiaIsteroscopia con biopsia endometrialeEsame istologico



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Quadro istologicoIperplasia ghiandolare sempliceAumentato numero delle ghiandole

Iperplasia ghiandolare cistica Dilatazione e modificazione morfologica delle ghiandole

Iperplasia adenomatosaPolimorfismo ghiandolare e riduzione dela componente stromaleIperplasia atipicaPresenza di atipia cellulare


Classificazione

Le classificazioni delle iperplasie sono numerosee nessuna ha conquistato un'assoluta

prevalenza nella letteratura attuale

Iperplasie senza atipie citologiche(a basso rischio)

EH Endometrial Hyperplasia

Iperplasie con atipie citologiche(ad alto rischio)

EIN Endometrial Intraepithelial Neoplasia

Trattamento

Terapia conservativa

(medico-chirurgica)

Terapia demolitiva

(criterio oncologico)

EH EIN

Progestinici

Danazolo

GnRH-analoghi

Raschiamento

Ablazione

Isterectomia


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Leiomioma

• Origina dalle fibrocellule muscolari lisce del miometrioed è a correlazione endocrina

• E’ il più frequente• Compare in età feconda• Prevalenza fra 30 e 50 anni• Colpisce soprattutto le nullipare

Quadro istologicoSottosierosiSessili o peduncolati, si sviluppano sotto il peritoneo

IntramuraliSi sviluppano nello spessore del miometrioSottomucosiSessili o peduncolati sporgono nella cavità uterinaInfralegamentariSi sviluppano dai margini laterali dell’utero sdoppiandoIl legamento largoCervicaliSi sviluppano dalla porzione sopravaginale del colloo dalla porzione intravaginale

Leiomioma

Sintomatologia I

• Menorragie• Metrorragie• Polimenorrea• Leucorrea• Anemia

Leiomioma

• Sterilità ed infertilità• Aborto• Parto pretermine• Dolore• Fenomeni di compressione

Sintomatologia II

Leiomioma


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Diagnosi

Visita ginecologicaEcografia trans-addominaleIsteroscopia Isterosalpigografia

Leiomioma

Terapia

MedicaProgestiniciAnaloghi del GnRH

ChirurgicaMiomectomiaIsterectomia

Leiomioma


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Carcinoma dell’endometrio

• Notevole aumento di incidenza negli ultimi anni• Oggi è al quarto posto tra i tumori del sesso femminile dopo il carcinoma della mammella, colon e polmone

• E’ il tumore ginecologico più frequente nei paesi sviluppati• E’ tipico della post-menopausa

L’incidenza media in Italia è inficiata dalla registrazione ISTAT imprecisa (senza distinzione tra corpo e collo uterino) e dall’assenza di un Registro Nazionale Tumori

Epidemiologia

Il carcinoma endometriale rappresenta la più frequente neoplasia genitale femminile nei paesi occidentali

15 / 100.000 abitanti

10.7 / 100.000 abitanti ~ 5280 nuove diagnosi

(1990)

Endometrio normale


Carcinoma

HERb 2 neuMutazione RAS

PTENMancata riparazione dei difetti del DNA

Instabilità dei microsatelliti

Estrogeno-dipendente Non estrogeno-dipendente

Endometrio atrofico(Menopausa)

Carcinoma in situ

Carcinoma invasivo

Predisposizionegenetica

Cancerogeniambientali

Irradiazione pelvi

?

Ulteriori mutazionidovute alla instabilità

genetica ed alla crescitacellulare incontrollata

Ipotesi etiopatogenetiche

IPERESTROGENISMO

MUTAZIONE p53

0.5Fumo1.2-1.7Ipertensione arteriosa1.8-2.7Diabete mellito1.7-3.7Pregresso carcinoma mammario1.7-7.5Terapia con tamoxifene

2-12ERT2.6Menopausa > 53 anni2-5Nulliparità3.9Menarca < 11 anni

3.2-10ObesitàRRFATTORE DI RISCHIO

Fattori di rischio


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Classificazione istologica

6. Carcinoma misto7. Carcinoma indifferenziato

5. Carcinoma spinocellulare4. Carcinoma mucinoso3. Carcinoma a cellule chiare2. Carcinoma sieroso

1. Adenocarcinoma endometrioideSecretorioA cellule ciliateCon differenziazione squamosa

AdenoacantomaCarcinoma adenosquamoso

Sintomatologia

Perdite ematiche di varia entità e tipoLeucoxantorreaDolore

Compaiono tardivamente :

Carcinoma dell’endometrio

Storia naturale

Superata la fase mucosa il carcinoma endometriale tende ad invadere il miometrio e diffondere lungo le vie linfatiche di drenaggio del corpo uterino, prediligendo la via del peduncolo iliaco esterno, con diffusione ai linfonodi pelvici più craniali (otturatori superficiali, iliaci esterni e comuni)

La metastatizzazione mediante il legamento infundibolo-pelvico con diffusione ai linfonodi lombo-aortici è generalmente secondaria

LN pelvici 0-30%

LN lombo-aortici 0-20% (in relazione ad M e G)

LN para-aortici ~ 30% (delle pazienti con LN pelvici +)

Stadiazione

L’attuale stadiazione anatomo-chirurgica considera la storia naturale e i principali fattori prognostici (infiltrazione miometriale, estensione alla cervice, diffusione agli annessi, alla vagina ed ai linfonodi, citologia peritoneale positiva, metastasi a distanza)

FIGO, 1998

Invasione alla mucosa vescicale e/o rettaleIVa

Metastasi a distanza incluse quelle peritoneali e ai linfonodi inguinaliIVb

Metastasi ai linfonodi pelvici e/o lombo-aorticiIIIc

Metastasi o estensione vaginaleIIIb

Estensione alla sierosa uterina e/o agli annessi e/o citologia peritoneale +IIIa

Estensione al miometrio cervicaleIIb

Estensione alla mucosa cervicaleIIa

Tumore con invasione del miometrio corporale > 50%Ic

Tumore con invasione del miometrio corporale < 50%Ib

Tumore limitato all’endometrioIa


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IstotipoGrado di differenziazione tumorale (G)

Estensione della neoplasia all’interno della cavitàuterina (focale, diffusa, interessante la cervice)

Estensione della neoplasia nel contesto dello spessore miometriale (M)

Diffusione della neoplasia al di fuori dell’utero

DiagnosiGli obiettivi

Determinazione pre-chirurgica dei fattori prognostici

DiagnosiI metodi

Biopsia endometriale - Esame cavitario

- Biopsia mirata

Isteroscopia

Ecografia trans-vaginale

Esame macroscopico intra-operatorio dell’utero

Al momento non esiste alcuna evidenza scientifica di efficacia dello screening condotto con uno o più dei test disponibili

DiagnosiBiopsia endometriale

Esame cavitario frazionato(metodica diagnostica gravata purtroppo da un numero di falsi negativi ~ 10-20%)

Biopsia mirata su guida isteroscopica(metodica più attuale, che consente un miglior campionamento della lesione tumorale)

Obbligatoria per stabilire istotipo e grading

DiagnosiIsteroscopia

Fortemente raccomandabile per la stadiazione pre-chirurgica(utile ai fini del prelievo bioptico

ma accuratezza proporzionale alla gravità della lesione)

SedeEstensione nella cavità uterina

Interessamento macroscopico del canale cervicale

Diagnosi dele forme pre-tumorali (iperplasie)


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DiagnosiEcografia trans-vaginale

Spessore endometriale (accuratezza 87%)

Infiltrazione miometriale (accuratezza inferiore) *

Raccomandabile solo se il Centro diversifica la modalità di intervento chirurgico in base a G ed M

oppure

Se serve a selezionare i casi ad alto rischio da inviare in Centri Oncologici specializzati

* Accuratezza maggiore con RM (93%)

Grado di infiltrazione miometriale (M1 vs M2) (in tempo reale, con economicità, riproducibilità ed accuratezza pari ad 88% in letteratura)

DiagnosiEsame macroscopico

Raccomandabile come routinario dopo un breve training da parte degli operatori

(soprattutto nei centri in cui non sia disponibile un patologo per l’esame estemporaneo)

Difficile la stadiazione pre-chirurgica del II stadio:

L’invasione della mucosa cervicale può essere indagata con l’isteroscopia, quella del miometrio cervicale mediante TAC o RM

Complessa la conoscenza prospettica della diffusione extra-uterina:

Se non macroscopica raramente diagnosticata anche con TAC o RM (non obbligatori seppur con significato e ruolo diagnostico)

Incerta ai fini diagnostici la valutazione di:

Ploidia, frazione cellulare in fase-S, espressione di taluni oncogéni (p53, C-myc, C-erbB-2), CA125 plasmatico *

DiagnosiLe questioni irrisolte

* CA 125 elevato con LN + o invasione miometriale - p53 alterata nel 35%

Laparoisterectomia totale extrafasciale con annessectomia bilaterale

Washing peritoneale

Ispezione cavità addominale

Ispezione retroperitoneo

Linfoadenectomia pelvica, lombo-aortica ?

Biopsia aree sospette

Nei casi con diagnosi pre-operatoria di interessamento stromalecervicale è indicata l’isterectomia radicale

FIGO, 1998

TrattamentoI punti fermi


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TrattamentoLa via vaginale

La via di accesso vaginale è ammessa nei casi inoperabili per via addominale a causa di controindicazioni sistemiche

Rientrano nell’indicazione tumori ben differenziati (G1) che infiltrano meno della metà del miometrio (M1) che non sono legati a metastasi (linfatiche o a distanza) e non necessitano quindi di terapie adiuvanti

La scelta dell’approccio vaginale per questi casi è attualmente seguita da diversi Centri

Pur avendo delle logiche giustificazioni cliniche è doveroso ricordare che tale posizione si discosta comunque dalla stadiazione FIGO attualmente in vigore

TrattamentoLe terapie adiuvanti

L’ormonoterapia si è dimostrata totalmente inefficace in sede adiuvante

La radioterapia endocavitaria (brachiterapia) non è da considerare nelle pazienti operate adeguatamente

L’associazione Adriamicina-Platino (AP), col successivo inserimento del Taxolo ha dato i risultati migliori

Protocollo TAP (6 cicli)Taxolo 135 mg/mqAdriamicina 45 mg/mqCisplatino 50 mg/mq

Non univocità nel considerare le categorie di rischio

Ruolo della colpectomia ed estensione della isterectomia nei casi di interessamento cervicale e non

Ruolo della linfoadenectomia

Disaccordo sull’efficacia e sul tipo di terapia complementare (radiante o medica) nei casi “ad alto rischio” e negli istotipi rari

TrattamentoLe questioni irrisolte

Le indicazioni attuali per la radioterapia pelvica adiuvante sono limitate allo stadio Ic, agli stadi avanzati, alle neoplasie G3 ed agli istotipi speciali

Rischio di metastasi linfonodali

Grado di differenziazione tumorale (G)

Invasione del miometrio (M)

La scelta terapeutica della linfoadenectomia dipende da:

La valutazione del rischio è post-chirurgica per cui:

Esame estemporaneo ?

Linfonodo sentinella ?

Sempre linfoadenectomia ?

TrattamentoLa linfoadenectomia


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Biopsia linfonodale positiva (LN ingrossati o sospetti)

LINFOADENECTOMIA PELVICA

LN sospetti

Sampling aortico non fattibile

Stadiazione per RT adiuvante

NO


Se con l’estemporanea si identificano questi due gruppi di pazienti (1/4 delle operate della Mayo Clinic)

I GruppoIstotipo endometrioideNO tumore macro fuori corpoM0

II GruppoIstotipo endometrioideNO tumore macro fuori corpoM1 – G1/2 – T ≤ 2 cm

LN sempre negativiRecidive LN = 0

Sopravvivenza a 5 anni = 100%

LINFOADENECTOMIA NON NECESSARIA


ALTISSIMORISCHIO ALTOT1 M0 G1

RISCHIO MEDIO-BASSO

INOPERABILECHIRURGIAVAGINALE

T1/M0/G1Via laparotomica

ValutazioneRischio Recidiva

STADIAZIONE TAC-RMN-ECO TV

SCELTACHIRURGICA

Età/BMIAnestesistaInternista

DIAGNOSIISTOLOGICA Istotipo

GradingSOSPETTO CLINICO

TrattamentoIl percorso decisionale

Sfavorevole

G3

M2

Favorevole

G1/2

M1

No

CHIRURGIALAPAROSCOPICA

CHIRURGIAADDOMINALE

LN / MEstemporanea

ValutazioneRischio Recidiva

Si

Esperienza inChirurgia LaparoscopicaStudi Clinici Controllati

Istotipo

Grading

Miometrio

TrattamentoIl percorso decisionale


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Completa stadiazioneanatomo-chirurgica

(cavità addominale, retroperitoneo, citologia peritoneale)

LinfoadenectomiaRisoluzione patologie associate

RISCHIBENEFICI

TrattamentoLa via laparotomica

Difficoltà di esecuzioneTrauma chirurgico

Lenta ripresaMorbilità

(complicanze intra- e post-operatorie)Rischio anestesiologico

VISITEogni 3-4 mesi per i primi due anni, ogni sei mesi fino al quinto anno

e poi annualmente

ESAMI DI LABORATORIOogni 4-6 mesi per i primi due anni, ogni sei mesi fino al quinto anno

ESAMI STRUMENTALIECO addome-pelvi: ogni 4-6 mesi per i primi due anni,

ogni sei mesi fino al quinto annoRx Torace TAC addome ogni anno

Follow-up

Rapidità di esecuzioneMinor trauma chirurgico

Rapida ripresaMinore morbilità

Sopravvivenza sovrapponibile

Difficoltà annessectomiaImpossibilità esplorazione

cavità addominale, retroperitoneo,

citologia peritonealeImpossibilità completa

stadiazione anatomo-chirurgica

RISCHIBENEFICI

TrattamentoLa via vaginale

Completa stadiazioneanatomo-chirurgica

(cavità addominale, retroperitoneo, citologia peritoneale)

LinfoadenectomiaMinori perdite ematiche

Minore degenzaRapida ripresa

RISCHIBENEFICI

TrattamentoLa via laparoscopica

Tempo di esecuzioneLimiti con obesità severa

Costi elevatiLearning curve


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Gli istotipi rari (carcinoma sieroso, a cellule chiare, mucinoso, squamoso, misto ed indifferenziato) si differenziano non solo per gli aspetti istologici, ma soprattutto per la prognosi

Queste neoplasie necessitano di un trattamento adiuvante (radio e/o chemio), peraltro non codificato, indipendentemente dagli altri fattori di rischio

Tali terapie devono essere competenza di Centri Oncologici specializzati, partecipanti a studi clinici controllati

Gli istotipi rari

Quando si parla di carcinoma dell’endometrio e della sua terapiaci si riferisce solitamente all’istotipo endometrioide

Polipi cervicali

Neoformazione benigna molto frequenteOriginano dalla mucosa della portioSpesso associati a cerviciteMaggiore incidenza fra 40 e 50 anniNullipare

Cervicocarcinoma

Tumore dell’epitelio pavimentoso della portioColpisce le donne dai 20 anni all’età senileMassima incidenza fra 30 e 50 anni

IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA

• E’ la quarta neoplasia per frequenza nel sesso

femminile

• Circa 3700 nuovi casi per anno in Italia

• La mortalità si è ridotta negli ultimi anni grazie ad

una diagnosi più precoce (maggiore sensibiltà delle

donne, campagne di screening)


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Il carcinoma in situ presenta la massima incidenza in età giovanile (25-35 anni)

Il carcinoma invasivo aumenta dopo i 35 anni con un picco massimo tra i 55 ed i 65 anni

La donne bianche presentano una minore incidenza rispetto alle donne nere


HPV 16 e 18LEGAME DI PROTEINE TRASFORMANTI PRODOTTE DAL VIRUS (E6,E7) CON GENI ONCOSOPPRESSORI (p53, RB)

Blocco apoptosiNo controllo ciclo cellulare

CIN

SteroidiFumo di sigarette

Modificazione risposta immune

Forme invasive


Ha origine a livello della giunzione squamocolonnarenel canale endocervicale o sulla portio o dall’epitelio superficiale delle cripte endocervicali adiacenti

In genere si sviluppa da un’area di neoplasia intraepitelilale (CIN)

Il processo di trasformazione da CIN a carcinoma invasivo è in genere lento

Fattori di rischioAttività sessuale molto precoceNumerosi partnerPromiscuità sessualeInfezioni da PapovarirusVaginiti recidivantiCerviciti cronicheLeucoplachiaRazza negraLacerazioni da parto

Cervicocarcinoma


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a) Forma vegetante o esofiticab) Forma nodulare endofiticac) Forma ulcerativa eso-endofitica

Aspetti macroscopici

Cervicocarcinoma

Forma preinvasiva

CINNeoplasia intraepiteliale cervicale

CIN1 Displasia lieveCIN2 Displasia moderataCIN3 Displasia grave

Cervicocarcinoma


ISTOLOGIA

SIL : LESIONE INTRAEPITELIALE SQUAMOSA distinta in:

BASSO GRADO (Coilocitosi e CIN 1)

ALTO GRADO (CIN 2, CIN 3)


ISTOLOGIA

FORME INVASIVE (infiltrazione e superamento membrana basale):

• CARCINOMI SQUAMOCELLULARI (80-90%)

• ADENOCARCINOMA


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MODALITA’ DI DIFFUSIONE

• La diffusione locale avviene per continuità o contiguità(canale cervicale, corpo uterino, fornici vaginali);

• La diffusione a distanza si verifica per via linfatica(principalmente retroperitoneale), e per via ematica (in genere tardiva,interessa polmoni,pleura e scheletro) oltre che per contiguità nella cavità addominale

Sintomatologia

LeucorreaPiccole perdite ematicheDolore

Fase inizialeAsintomatica

Fase avanzataPollachiuriaEmaturiaStipsi alternata a diarreaRettorragiaTenesmo

Cervicocarcinoma


DIAGNOSI E STADIAZIONE

VISITA GINECOLOGICA

COLPOSCOPIA CON BIOPSIA MIRATA

RX TORACE

TAC, RMN

SCINTIGRAFIA OSSEA, ESAMI ENDOSCOPICI (CISTOSCOPIA, RETTOSCOPIA: NEI CASI SOSPETTI)

Stadio 0Ca intraepitelialeStadio 1 Invasione dello stroma (microcarcinoma)Stadio 2 Infiltrazione dei fornici vaginali e dei parametriStadio 3Invasione massiva per via linfatica dei connettivi pelviciStadio 4Invasione organi pelvici, vescica e retto

Cervicocarcinoma


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Estensione al terzo inferiore della vagina,senza estensione alla parete pelvicaIIIA

Tumore infiltrante la mucosa della vescica, retto e/o esteso fuori la pelviIVA

Estensione alla parete pelvicaIIIB

Senza infiltrazione del parametrioIIA

Con infiltrazione del parametrioIIB

Tumore esteso alla parete pelvica e/o al terzo inferiore della vaginaIII

Metastasi a distanzaIVB

Carcinoma esteso oltre la cervice, ma non fino alla parete pelvica o al terzo inf vaginaII

>4 cmIB2

<4 cmIB1

Lesioni clinicamente visibili confinate alla cervice o lesioni microscopiche > IA2IB

Invasione stromale >3mm<5 mm ed estensione orizzontale<7 mmIA2

Invasione stromale <3mm ed estensione orizzontale<7 mmIA1

Carcinoma invasivo identificato solo microscopicamenteIA

Carcinoma limitato alla cervicaI

Carcinoma in situ0 FIGO


PROGNOSI

STADIO

INTERESSAMENTO LINFONODI PELVICI E PARAORTICI

VOLUME TUMORALE (>4 cm)

GRADO

TIPO ISTOLOGICO

DIFFUSIONE LINFATICA E VASCOLARE


PREVENZIONE

PAP TEST ANNUALE DALL’ETA’ DI 18 ANNI O DOPO INIZIO ATTIVITA’SESSUALE

(Linee guide American Cancer Society)


TERAPIA

• L’APPROCCIO TERAPEUTICO CONVENZIONALE E’BASATO SULLA CHIRURGIA O RADIOTERAPIA ASSOCIATA EVENTUALMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA NEGLI STADI INIZIALI

• MENTRE NEGLI STADI IIB, III, IV TROVA INDICAZIONE LA SOLA RADIOTERAPIA ASSOCIATA ALLA CHEMIOTERAPIA


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Terapia

Elettrocoagulazione diatermicaCrioterapiaVaporizzazione con il laserBiopsia cervicale

Trattamento conservativo Trattamento distruttivo

IsterectomiaRadioterapia

Cervicocarcinoma IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA

FOLLOW-UP

I controlli clinico-strumentali devono essere effettuati ogni 3-4 mesi per i primi due anni, ogni 6 mesi dal terzo al quinto anno e poi ogni anno fino al decimo-dodicesimo anno


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