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La Patologia degli Organuli

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Patologia degli organuli

• Patologia della plasmamembrana• Patologia dei mitocondri• Patologia del reticolo endoplasmatico

ed apparato del Golgi• Patologia dei lisosomi e perossisomi• Patologia del citoscheletro• Patologia del nucleo

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Funzioni della plasmamembrana

• Contatto• Riconoscimento• Adesione• Comunicazione• Scambio• Respirazione• Digestione

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Alterazioni acquisite della membrana cellulare

• Trauma• Enzimi• Tossine

Le malattie congenite della plasmamembrana sono rare

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Vescicolazione Meccanismo della vescicolazione

La vescicolazione è il sintomo più comune di una malattia cellulare acuta

Indice di sofferenza cellulare

La membrana cellulare si solleva dal citoplasma, come se si staccasse dall’ancoraggio del citoscheletro

(es.:falloidina e citocalsina B veleni del citoscheletro)

L’alterazione del citoscheletro è talora messa in relazione con l’aumento di Ca++ nel citosol che attiva la proteolisi non lisosomiale

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Scompenso delle pompe di membrana (Rigonfiamento cellulare acuto)

• Le cellule impiegano + del 30% di energia per il funzionamento delle pompe di Na

• Le cellule appaiono più grandi e trasparenti (degenerazione idropica)

Conseguenze:• Permeabilità (es. Emazie in sol.

ipotonica)• Il rigonfiamento cellulare può

causare compressione ed ostacolo del flusso sanguigno

Mancanza di energia

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Rigonfiamento cellulare

Altre cause: • Aumento della pressione osmotica

interna (meccanismo del sorbitolo)

• Rigidità delle strutture interne

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Aumentata permeabilità

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Aumentata permeabilità della plasma-membrana

• Fosfolipasi

Digestione delle membrane

Conversione dei fosfolipidi in detergente

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Perforazioni Multiple:Intera Menbrana come bersaglio

Perforine: NK ComplementoDefensine: molecole antibatteriche Tossine Batteriche: ColicineAlfa emolisina

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Il danno tossico della membrana cellulare

Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane

• Eccesso di colesterolo es. formazione di acantociti

• Alcool: Intossicazione acuta effetto fluidificante aumentata sensibiltà ai farmaci Intossicazione cronica effetto riducente

della fluidità (dipendenza ai farmaci)

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Il danno tossico della membrana cellulare

Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane

• Tossine: tetrodotossina blocca i canali di Na

batracotossina apre i canali di Na

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Alterazioni dei recettori di membranao malattie della comunicazione

Esposizione di un recettore nascosto: es. cellule endoteliali stimolate da enzimi leucocitari espongono l’Fc delle IgGCapacità di legare complessi immuni

Iperstimolazione di un recettore ad opera di una tossina: Es. tossina colerica

Glicolipide

Na ed H2O

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Alterazioni dei recettori di membrana

• Blocco di un recettore da parte di un anticorpo anti-recettore:

Es. blocco dell’acetilcolina nella myasthenia gravis

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Alterazioni congenite dei recettori di membrana

• Assenza di un recettore: es Ipercolesterolemia

familiare

• Insufficiente numero di recettori:

es Diabete di II tipo

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Malattie dell’orletto a spazzolaAlterazioni che interessano

soprattutto epiteli intestinali e tubuli prossimali del rene:

• Cistinuria difetto del riassorbimento intestinale e renale di cistina

• Ipofosfatemia difettoso riassorbimento di fosfato:

Osso scarsamente calcificato

• Deficienza di lattasi nell’intestino

intolleranza al lattosio

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Distrofia muscolare

• Difetto di membrana generalizzato: Per assenza di distrofina che normalmente serve a rafforzare il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di

superficie Fibre muscolari con mancanza di plasma-

membrana

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Patologie dei mitocondriAnomalie funzionali:Ereditarietà mitocondriale

effetti sistemici o riguardanti muscolo e

tessuto nervoso• Miopatie mitocondriali o

encefalo-miopatie mitocondriali difetto di accoppiamento delle ossidazioni alla fosforilazione (mitoc. a posteggio)

• Febbre mitocondriale o malattia di Luft disaccoppiamento dell fosforilazione ossidativa

I mitocondri producono calore invece che energia

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Mitocondri ed invecchiamento

I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il tempo diventano inefficienti:•DNA mitocondriale privo di Istoni che lo proteggono dal danno dei radicali liberi•Il DNA possiede poche sequenze non codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni•Manca un sistema di riparazione•Le speci reattive dell’ossigeno colpiscono facilmente il DNA perché gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono sulla membrana• Le proteine codificate partecipano alla produzione di energia

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Mitocondri e metabolismo lipidico

Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli acidi grassi

• Steatosi epatica• Cirrosi• Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e morte improvvisa nei bambini

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Miopatie mitocondriali

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Patologie dei mitocondri

Anomalie strutturali:Mitocondri in eccesso • Mitocondriomi : tumore di Warthin ed

Oncocitoma (ghiandole salivari)

• Alterazioni ultrastrutturali: - rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri

producono calore anziché energia - conformazioni anomale agenti tossici

(alcool)

• Depositi di Calcio: osteoblasti

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Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi

Patologia dei Ribosomi:

Agenti tossici inducono: - Dispersione dei

polisomi in ribosomi isolati

- Distacco dei ribosomi dalle cisterne

- Aggregazioni in grossi cristalli (in condizioni che bloccano la sintesi proteica; es. apoptosi)

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Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi

Patologia dei Ribosomi:

• Malattie da accumulo del RE:• ritenzione di liquidi e di proteine

RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e complessandole con hsp

• Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose

formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si formano masse che distendono le cisterne”costipazione cellulare”.

Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule per iperstimolazione (ammassi di IgG)

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Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi

Patologia dei Ribosomi:

• Malattia di alfa-1 antitripsina • Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato• Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina

ed elastasi

I granulociti si disgregano nei capillari polmonari, riversando all’esterno pericolosi enzimi (es. Elastasi) che devono essere neutralizzati dall’ alfa-1 antitripsina

• Distruzione della trama alveolare Enfisema

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Alterazione del RE Collegate alla Detossificazione

• Il RE è equipaggiato di P450• Citocromo P 450 inattiva substrati tossici

• L’ossidasi P 450 può produrre radicali liberi • Nel fegato gli enzimi P450 sono

specializzati per il metabolismo di substrati liposolubili esogeni “xenobiotici”

• Nel processo di svelenamento si liberano radicali altamente tossici

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Alterazione del reticolo endoplasmatico collegate alla

detossificazione

L’iperstimolazione con farmaci o agenti tossici liposolubili causa:

• Ipertrofia del RE• Autodistruzione del RE

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Effetti

• Forti fumatori necessitano di dosi più alte di alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti) perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge più rapidamente

• Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni

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Patologia dell’apparato del Golgi

• Selezionare• Smistare• Se l’etichettatura

(glicosilazione) per alterazione degli enzimi etichettanti non funziona le proteine si accumulano nei lisosomi

MALATTIA A CELLULE I

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Patologia dei lisosomi e dei perossisomi

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Lysosome

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Lisosomi

• Il grosso della digestione intracellulare si svolge nei lisosomi ad opera di almeno 60 enzimi

• Sono coinvolti nella gran parte delle malattie

• Sono colpiti da più di 50 malattie

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Lysosome

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Origine• Lisosomi primari che gemmano

dall’apparato del Golgi• Si fondono con altre vescicole e riversano

il loro contenuto ricco di enzimi

Lisosoma secondario

• I lisosomi rappresentano una delle principali sedi di riciclaggio dei fosfolipidi

• Lisosomi terziari o corpi residui

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Come i lisosomi contribuiscono alla patologia cellulare

• Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa

• Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare

• Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi

• Incapacità dei lisososmi di digerire

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Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa

Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli

• Gotta• Silicosi• Pseudogotta• Artrite provocata da cristalli di

pirofosfato di calcio

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Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare

• Infiammazione leucociti• Shock danno cellulare generalizzato

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Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi

• Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti mediante produzione di fattori di virulenza:

es. M. Tubercolosis produce solfatidi

Oppure scelta di una zona di membrana priva di segnali necessari per la fusione con i lisosomi (es. Toxoplasma)

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Incapacità dei lisososmi di digerire

• I lisosomi sono normali ma vengono in contatto con qualcosa che non possono digerire (corpi residui)

• I lisosomi sono congenitamente anomali per mancanza di un enzima

• Lisosomi sono diventati anormali per assunzione di molecole

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I lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo

Ereditarietà autososmica recessivaDeficit enzimatico:• Assenza totale• Può essere presente ma inattivo• Può essere sintetizzato ma non raggiunge i

lisosomi• Può essere instabile a pH acido• Può mancare una proteina attivante• Difetto nel trasporto

• Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco)

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lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo

Classificazione in base ai substrati:• Glicogeno• Glicoproteine• Mucopolisaccaridi• Sfingolipidi• Lipidi• Mucolipidi

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Manifestazioni

• Mancato sviluppo• Segni neurologici• Spleno ed epato-megalia• Facies caratteristica (es. gargoilismo nella

malattia di Hurler)• Ritardo mentale• Cecità• Sordità• Disfunzioni cardiache e muscolari• Opacità corneale

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Organi più colpiti

• Il sovraccarico di substrato maggiore avviene dove è più attivo il metabolismo del substrato stesso:

es. Malattia di von Gierke epatomegalia (assenza di G6PDHsovraccarico di glicogeno)

• Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer per incapacità di digestione dopo fagocitosi

es. Malattia di Gaucher

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Segni di disfunzione

• SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni blocco dello sviluppo della mielina negli assoni

• Atrofia da compressione• Danno enzimatico in seguito a liberazione

di enzimi durante la fagocitosi• Iperattività lisosomiale • Inibizione di Protein Kinasi C

(Sfinglolipidosi)

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Malattia di Gaucher

• Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso per alterazione della b-glucocerobrosidasi

• Tipo I (forma adulta)• Spleno ed epato-megalia • Anemia• Trombocitopenia• Erosione della corticale interna delle ossa

lunghe

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Malattia di Gaucher

• Tipo II (forma infantile o forma neuropatica acuta)

• Arresto dello sviluppo• Difficoltà di alimentazione• Sintomi neuromuscolari• Spleno ed epato-megalia • Strabismo • Retroflessione persistente della testa• Morte per infezioni polmonari a circa 2

anni di età

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Malattie lisosomiali iatrogene

• Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e li rendono resistenti alla demolizione

• antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici; antibiotici; antiblastici

• Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi

• Sintomi:• Debolezza muscolare• Tremori• Opacizzazione della cornea

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Lysosome

peroxisome

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Perossisomi

15 tipi di enzimi• Ossidasi e catalasi• Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena

(C24-C26)• Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti

nella mielina e nel PDGF)

Rare malattie congenite• Sindrome di Zellwenger “patologia della traslocazione”

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Patologia del citoscheletro

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• Il citoscheletro è una complessa rete proteica di filamenti e tubuli interconnessi che si estende nel citosol, dal nucleo alla faccia interna della membrana plasmatica

• E’ una matrice proteica che fornisce struttura architettonica alle cellule

• Conferisce un elevato livello di organizzazione interna alla cellula e permette alle cellule di assumere e mantenere una forma complessa

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Il citoscheletro è coinvolto in:

• organizzazione spaziale del citoplasma

• movimenti intracellulari degli organelli

• segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare “citochinesi”

• movimento delle cellule sul substrato

• contrazione muscolare

• E’ caratteristico delle sole cellule eucariotiche

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• Il citoscheletro è anche strettamente associato con i processi di segnalazione e di adesione cellulare

• Tre tipi di strutture filamentose:

• Filamenti sottili: Microfilamenti di actina• Filamenti intermedi: con capacità motorie• Microtubuli

che non funzionano da sole, ma associate a proteine accessorie, essenziali per l’assemblaggio delle strutture citoscheletriche e per il loro funzionamento.

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I microfilamenti sono polimeri della proteina actina: servono alla struttura della cellula ed al movimento.

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Patologia dei filamenti sottili

Patologia delle cellule muscolari:• Rigor mortis le estremità della miosina si

saldano ai filamenti di actina in assenza di ATP

• (infarto del miocardio, in assenza di circolazione sanguigna)

• Alterazioni indotte da farmaci e tossine:• Falloidina• Citocalsina B impedisce la

polimerizzazione dei filamenti

Possono causare ittero

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I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono formati da polimeri di proteine diverse, ma tutte simili per dimensioni e struttura.

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• Filamenti di citocheratina cellule epiteliali• Filamenti di vimentina cellule connettivali• Neurofilamenti nei neuroni• Filamenti di desmina cellule muscolari• Filamemnti gliali astrociti.

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I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del citoscheletro

La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine, indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel corpo

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Patologia dei filamenti intermedi

Filamenti di citocheratina:• Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di

citocheratina • negli epatociti degli alcolisti

• Nell’obesità• Bypass digiunale• Ittero• Affezioni biliari• Epitelio polmonare (asbestosi)• Tumori epatici e polmonariIalina di Crooke cellule basofile dell’ipofisi(Sindrome di Cushing)

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Patologia dei filamenti intermedi

Neurofilamenti: si trovano nell’assone hanno funzione di sostegno

• Farmaci e sostanze tossiche neuropatie

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I microtubuli sono strutture instabili, sono composti dalla proteina tubulina

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Formano un reticolo in tutto il citoplasma ed un intreccio a canestro intorno al nucleo (la lamina nucleare)

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Funzioni: • Conferiscono rigidità e

polarità alla cellula• Funzionano da ciglia

molecolari• Spingono microvescicole,

granuli secretori e organuli• Scheletro di ciglia e flagelli

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Patologia dei microtubuli

• Farmaci anti-microtubuli:• Antiblastici: Alcalodi della vinca• Griseofulvina• Colchicina

Si legano alla tubulina impedendone l’assemblaggio, inibiscono la mitosi

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Patologia delle ciglia

Sindrome delle ciglia immobili:• Spermatozoi immobili

Sindrome di Kartagener• Bronchiectasie• Sinusiti cronica• Situs viscerum inversus (cuore a

destra fegato a sinistra)

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Patologia del nucleo

Alterazioni di dimensioni e forma

Inclusioni nucleari:LipidiGlicogenoProteine Cristalli

Inclusioni da piombo cellule epatiche ed epitelio dei tubuli contorti del rene