NEUTROPENIA IN EPOCA NEONATALE - unito.it...2009/10/09 · Nel neonato la conta dei neutrofili nel...

OrbassanoOrbassano, 9 ottobre 2009, 9 ottobre 2009 Rete Rete EmatologicaEmatologica PiemontesePiemontese

NEUTROPENIA IN EPOCA NEONATALENEUTROPENIA IN EPOCA NEONATALE

M.Francesca Campagnoli

UOC di Pediatria e Neonatologia

ASO Ordine Mauriziano, Torino


GRANULOCITOPOIESI NEL FETO E NEL NEONATOGRANULOCITOPOIESI NEL FETO E NEL NEONATO

Nel neonato la Nel neonato la conta dei conta dei neutrofilineutrofili nel sangue periferico nel sangue periferico èè simile a quella simile a quella delldell’’adulto, ma la adulto, ma la massa totale di massa totale di neutrofilineutrofili per grammo di peso corporeoper grammo di peso corporeoèè inferiore per riduzione della riserva midollare (NSP=inferiore per riduzione della riserva midollare (NSP=neutrophilneutrophil storagestorage

pool).pool).

Nel prematuro: Nel prematuro: -- massa totale dei massa totale dei neutrofili neutrofili 20% rispetto all20% rispetto all’’adultoadulto

-- 75% delle CFU75% delle CFU--GM sono in ciclo cellulare, in assenza di infezioneGM sono in ciclo cellulare, in assenza di infezione

La riserva midollare raggiunge livelli sovrapponibili allLa riserva midollare raggiunge livelli sovrapponibili all’’adulto a circa un mese di vita.adulto a circa un mese di vita.

ESAURIMENTO NSPESAURIMENTO NSP

IN CORSO DI SEPSIIN CORSO DI SEPSI

I granulocitiI granulociti neutrofilineutrofili compaiono nel feto durante il 2compaiono nel feto durante il 2°°mese di mese di gestazione, allo stadio di sviluppo del sacco vitellino.gestazione, allo stadio di sviluppo del sacco vitellino.

GN nel sangue fetale: 200/GN nel sangue fetale: 200/mmcmmc a 18 w di gestazionea 18 w di gestazione

800/800/mmcmmc a 31 w di gestazionea 31 w di gestazione

8500/8500/mmcmmc a terminea termine

PRODUZIONE DEI GRANULOCITI NEUTROFILIPRODUZIONE DEI GRANULOCITI NEUTROFILI


GRANULOCITOPOIESI NEL FETO E NEL NEONATOGRANULOCITOPOIESI NEL FETO E NEL NEONATO

FUNZIONE DEI GRANULOCITI NEUTROFILI NEL NEONATOFUNZIONE DEI GRANULOCITI NEUTROFILI NEL NEONATO

IMMUNOGLOBULINE EV IMMUNOGLOBULINE EV IN CORSO DI SEPSIIN CORSO DI SEPSI

Normalizzazione entro le due settimane nel nato a termine, nel gNormalizzazione entro le due settimane nel nato a termine, nel giro di iro di mesi nel prematuromesi nel prematuro.

WolachWolach, , SeminarsSeminars inin perinatologyperinatology 19971997

CarrCarr, , BrBr J J HematolHematol 20012001

ll’’attivitattivitàà chemiotatticachemiotattica èè ridotta, per:ridotta, per:

�� ridotta deformabilitridotta deformabilitàà di membrana (alterazioni del di membrana (alterazioni del citoscheletrocitoscheletro))

�� ridotta adesivitridotta adesivitàà (alterata espressione di molecole di adesione)(alterata espressione di molecole di adesione)

ll’’attivitattivitàà battericida battericida èè ridotta per:ridotta per:

�� riduzione delle risposte riduzione delle risposte ossidativeossidative (soprattutto in neonati prematuri) e (soprattutto in neonati prematuri) e depressione del depressione del burstburst ossidativoossidativo in condizioni di stress (es. sepsi)in condizioni di stress (es. sepsi)

�� ridotta attivitridotta attivitàà opsonizzanteopsonizzante del siero (complemento/immunoglobuline) del siero (complemento/immunoglobuline) e conseguente ridotta fagocitosie conseguente ridotta fagocitosi


NEUTROFILI: VALORI DI RIFERIMENTO <72 h DI VITANEUTROFILI: VALORI DI RIFERIMENTO <72 h DI VITA

> 36w> 36w

2828--36w36w

ChristensenChristensen etet al. The CBC: al. The CBC: referencereference

rangesranges in in neonatesneonates. . SeminSemin PerinatolPerinatol 20092009


NEUTROFILI: VALORI DI RIFERIMENTO 72NEUTROFILI: VALORI DI RIFERIMENTO 72--240 h DI VITA240 h DI VITA

15.300/15.300/mmcmmc1.300/1.300/mmcmmc<28 w<28 w

12.500/12.500/mmcmmc1.000/1.000/mmcmmc2828--36 w36 w

13.000/13.000/mmcmmc2.700/2.700/mmcmmc>36 w>36 w

9595°°percentilepercentile55°°percentilepercentileETAETA’’ GESTAZIONALEGESTAZIONALE

FATTORI MATERNOFATTORI MATERNO--FETALI CHE INFLUENZANO LA CONTA FETALI CHE INFLUENZANO LA CONTA NEONATALENEONATALE

Sesso femminileSesso femminile

TravaglioTravaglio

Alta quotaAlta quota

Steroidi materniSteroidi materni

CorioamniotiteCorioamniotite

PROM>24hPROM>24h

Sesso maschileSesso maschile

Ipertensione maternaIpertensione materna

Asfissia perinataleAsfissia perinatale

Farmaci (alcuni Farmaci (alcuni tocoliticitocolitici))

ChristensenChristensen etet al, al, SeminSemin PerinatolPerinatol 20092009


QUANDO CONSIDERO NEUTROPENICO UN NEONATO?QUANDO CONSIDERO NEUTROPENICO UN NEONATO?

Neonato Neonato > 36 w GN<2.500/> 36 w GN<2.500/mmcmmcNeonato Neonato ≤≤≤≤≤≤≤≤ 36 w GN<1.000/36 w GN<1.000/mmcmmc

però

Non vi Non vi èè documentazione di aumento del rischio infettivo per documentazione di aumento del rischio infettivo per valori di GN>1.000/valori di GN>1.000/mmc mmc

ChristensenChristensen, , ClinClin PerinatolPerinatol 20002000

Prevalenza di Prevalenza di neutropenia neutropenia nei neonati: nei neonati: ∼∼∼∼∼∼∼∼ 88 %%

FunkeFunke, , Pediatrics Pediatrics 20002000

JuulJuul, J , J Perinatol Perinatol 20042004

ChristensenChristensen, J , J Perinatol Perinatol 20062006


CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA PATOGENESICLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA PATOGENESI

RIDOTTA PRODUZIONERIDOTTA PRODUZIONE

AUMENTATA DISTRUZIONE/UTILIZZOAUMENTATA DISTRUZIONE/UTILIZZO

- neonato da madre ipertesa

- donatore in trasfusione gemello-gemello

- neutropenia cronica neonatale idiopatica

- neutropenie congenite (severe congenital neutropenia, n.ciclica, sindrome di Barth, s. di Shwachmann-Diamond e altre sindromi genetico-metaboliche)

- SCID; S. Chediak-Higashi

- da farmaci

- MEN Rh

- alcune infezioni congenite (rosolia, CMV)

AUMENTATA MARGINAZIONEAUMENTATA MARGINAZIONE

- endotossiemia (NEC)

- sepsi

- autoimmune, alloimmune

- da farmaci


CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA FREQUENZACLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA FREQUENZA

COMUNICOMUNI

--neonati SGA da madre con ipertensione (PIH)neonati SGA da madre con ipertensione (PIH)

--sepsi batterica o funginasepsi batterica o fungina

--endotossiemiaendotossiemia (NEC)(NEC)

ABBASTANZA COMUNIABBASTANZA COMUNI

-donatori di trasfusione gemellodonatori di trasfusione gemello--gemellogemello

--neutropenianeutropenia cronica neonatale cronica neonatale idiopaticaidiopatica

--alloimmunealloimmune

--malattia emolitica malattia emolitica RhRh

--farmaci farmaci (alla madre: MTX, CSA, CT, (alla madre: MTX, CSA, CT, MioleneMiolene; al neonato:; al neonato:indometacinaindometacina, IVIG), IVIG)

RARERARE

-autoimmuneautoimmune

--SCN e altre forme geneticheSCN e altre forme genetiche

--infezioni congenite (CMV, rosolia)infezioni congenite (CMV, rosolia)Christensen et al. Clin Perinatol 2000


NEUTROPENIA DA PIH MATERNANEUTROPENIA DA PIH MATERNA

Koenig, N Engl J Med 1989; Koenig, Am J Obst Gynecol 1991; Mouzinho, Pediatrics 1992; Tsao, J Pediatr 1999

--IUGRIUGR

--nascita nascita preterminepretermine

--ipertensione severaipertensione severa

--sindrome HELLPsindrome HELLP

PiPiùù frequente in caso di:frequente in caso di:

Una Una neutropenianeutropenia di grado variabile di grado variabile èè presente nei primi giorni di vita in presente nei primi giorni di vita in circa la metcirca la metàà dei neonati da madre con ipertensione gestazionale (PIH).dei neonati da madre con ipertensione gestazionale (PIH).

��transitorio difetto di produzione midollare; meccanismo transitorio difetto di produzione midollare; meccanismo patogeneticopatogenetico non non del tutto chiaro (riduzione di Gdel tutto chiaro (riduzione di G--CSF cordonale, inibitore circolante della CSF cordonale, inibitore circolante della granulocitopoiesigranulocitopoiesi))

��risoluzione solitamente in 3risoluzione solitamente in 3--5 giorni (durata massima 1 mese)5 giorni (durata massima 1 mese)

��nel prematuro può essere seguita da nel prematuro può essere seguita da neutrofilianeutrofilia nella 3nella 3°°--44°° settimana di vitasettimana di vita

��assenza di spostamento a sinistra della formula, I/T ratio<0,2assenza di spostamento a sinistra della formula, I/T ratio<0,2

��associazione con rischio infettivo dubbia nei nati vicino al terassociazione con rischio infettivo dubbia nei nati vicino al termine e/o mine e/o di peso normale; aumentato rischio di infezioni nosocomiali nei di peso normale; aumentato rischio di infezioni nosocomiali nei VLBWVLBW


NEUTROPENIA NELLA SEPSI NEONATALENEUTROPENIA NELLA SEPSI NEONATALE

NeutropeniaNeutropenia associata a associata a leucopenialeucopenia (WBC<5000/(WBC<5000/mmcmmc) che compare nel ) che compare nel neonato in corso di sepsi batterica o fungina.neonato in corso di sepsi batterica o fungina.

��Presenza di segni di sepsiPresenza di segni di sepsi--shock (sepsi gravi)shock (sepsi gravi)

��Deviazione a sinistra della formula di Deviazione a sinistra della formula di ArnethArneth (aumento nel sangue (aumento nel sangue periferico di band periferico di band cellscells e e metamielocitimetamielociti rispetto ai rispetto ai neutrofilineutrofili segmentati): segmentati): I/T>0.3I/T>0.3

Incidenza:Incidenza:

45% delle sepsi precoci (<72h)45% delle sepsi precoci (<72h)

24% delle sepsi tardive (>72h)24% delle sepsi tardive (>72h)

Comparsa solitamente entro 24 Comparsa solitamente entro 24 ore dallore dall’’esordio clinico della esordio clinico della sepsi. sepsi.

Risoluzione entro 2Risoluzione entro 2--3 giorni 3 giorni (75% entro 24 h)(75% entro 24 h)

Funke, Pediatrics 2000


NEUTROPENIE NEONATALI IMMUNOMEDIATENEUTROPENIE NEONATALI IMMUNOMEDIATE

NEUTROPENIA NEONATALE ALLOIMMUNENEUTROPENIA NEONATALE ALLOIMMUNE

NeutropeniaNeutropenia da passaggio da passaggio transplacentaretransplacentare di anticorpi da madre non di anticorpi da madre non neutropenicaneutropenica, sensibilizzata contro un antigene paterno, sensibilizzata contro un antigene paterno

�� incidenza: 1:500 natiincidenza: 1:500 nati

�� lala neutropenianeutropenia può essere severapuò essere severa

�� anticorpi diretti verso antigeni HNA (anticorpi diretti verso antigeni HNA (HNAHNA--1a, HNA1a, HNA--1b, HNA1b, HNA--2a2a), ), FcRIIIbFcRIIIb, HLA, HLA

�� presentazione: presentazione: asintomaticaasintomatica –– infezioni infezioni -- ritardo di caduta del moncone (raro)ritardo di caduta del moncone (raro)

�� possibile associazione con possibile associazione con trombocitopeniatrombocitopenia alloimmunealloimmune

�� risoluzione solitamente in 7 settimane (risoluzione solitamente in 7 settimane (rangerange: 2: 2--28 settimane)28 settimane)

NEUTROPENIA NEONATALE AUTOIMMUNENEUTROPENIA NEONATALE AUTOIMMUNE

NeutropeniaNeutropenia da passaggio da passaggio transplacentaretransplacentare di anticorpi da madre con di anticorpi da madre con neutropenianeutropenia autoimmuneautoimmune

�� rara (1:50.000 nati; 50% dei nati da madre con rara (1:50.000 nati; 50% dei nati da madre con neutropenianeutropenia autoimmautoimm.).)

�� anticorpi ad ampio spettro di reattivitanticorpi ad ampio spettro di reattivitàà

�� solitamente solitamente neutropenianeutropenia lieve ed lieve ed asintomaticaasintomatica

�� risoluzione in alcune settimanerisoluzione in alcune settimane

ChangChang HoftmanHoftman, , AdvAdv PediatrPediatr 20082008


NEUTROPENIA NEL NEONATO PREMATURONEUTROPENIA NEL NEONATO PREMATURO

Il gruppo di neonati che piIl gruppo di neonati che piùù facilmente presenta facilmente presenta neutropenianeutropenia èè quello quello dei prematuri di peso molto basso (<1500g)dei prematuri di peso molto basso (<1500g)

Christensen, J Perinatol 2006. Analisi di 338 neonati ELBW.

NEUTROPENIA PRECOCENEUTROPENIA PRECOCE

��38% ELBW; 30% VLBW38% ELBW; 30% VLBW

��spesso associata a PIH e spesso associata a PIH e IUGRIUGR

��breve duratabreve durata

��predittiva di IVH di grado predittiva di IVH di grado elevato e BPD (migrazione elevato e BPD (migrazione dei dei neutrofilineutrofili nei tessuti nei tessuti infiammati)infiammati)

PaltaPalta, J , J Perinatol Perinatol 20082008

TengTeng, J , J PerinatolPerinatol 20092009

NEUTROPENIA TARDIVA (etNEUTROPENIA TARDIVA (etàà>3w): >3w): NEUTROPENIA IDIOPATICA NEONATALENEUTROPENIA IDIOPATICA NEONATALE


NEUTROPENIA IDIOPATICA NEONATALENEUTROPENIA IDIOPATICA NEONATALE

NeutropeniaNeutropenia che compare oltre le tre settimane di vita nel neonato di che compare oltre le tre settimane di vita nel neonato di peso <2000g, in cui siano state escluse le altre cause di peso <2000g, in cui siano state escluse le altre cause di neutropenianeutropenia..

Forma moderataForma moderata--severa ma transitoria; non determina deficit severa ma transitoria; non determina deficit significativo delle difese antibatteriche. significativo delle difese antibatteriche.

�incidenza: 5% dei neonati <2000g (∼∼∼∼10% dei nati <1500g)

�può essere severa (GN<500/mmc)

Chirico, Acta Paediatr 2002; Juul, J Perinatol 2003

�riserva midollare non depleta, buona risposta a G-CSF

�durata di alcune settimane, raramente superiore ai due mesi

�concomitante con l’anemia del prematuro, nella fase di reticolocitosi

�esordio solitamente a 6-8 settimane


DIAGNOSI: SINTOMI ASSOCIATIDIAGNOSI: SINTOMI ASSOCIATI

ChristensenChristensen etet al. A al. A practicalpractical approachapproach toto evaluatingevaluating and and treatingtreating neutropenianeutropenia in the NICU. in the NICU.

ClinClin PerinatolPerinatol 20002000

MALATTIE METABOLICHEMALATTIE METABOLICHE

NeutropeniaNeutropenia: : glicogenosi Ibglicogenosi Ib

PancitopeniaPancitopenia: organico: organico--acidurieacidurie, S. di , S. di PearsonPearson


DIAGNOSIDIAGNOSI

La La neutropenianeutropenia neonatale neonatale èè spesso transitoria, a rapida risoluzione e spesso transitoria, a rapida risoluzione e non associata a significativo aumento del rischio infettivo.non associata a significativo aumento del rischio infettivo.

dopo >5gg di dopo >5gg di neutropenianeutropenia(soprattutto se severa)(soprattutto se severa)

II°° livello: striscio, livello: striscio, emocromoemocromo (e (e eventuale ricerca eventuale ricerca acac.. anti neutrofilianti neutrofili) ) alla madre, ricercaalla madre, ricerca acac. materni . materni diretti contro idiretti contro i neutrofilineutrofili del neonatodel neonato

OBIETTIVI DIAGNOSTICI IN UN NEONATO NEUTROPENICOOBIETTIVI DIAGNOSTICI IN UN NEONATO NEUTROPENICO

ESCLUDERE LA SEPSI/NECESCLUDERE LA SEPSI/NEC

QUANDO EFFETTUARE IL MIELOASPIRATO?QUANDO EFFETTUARE IL MIELOASPIRATO?

QUALI ACCERTAMENTI?QUALI ACCERTAMENTI?

DEFINIRE QUANDO EFFETTUARE DEFINIRE QUANDO EFFETTUARE ACCERTAMENTI EZIOLOGICIACCERTAMENTI EZIOLOGICI


Modificato da:Modificato da: Chaloun etChaloun et al.al. Consistent approaches to proceduresConsistent approaches to procedures andand practicespractices ininneonatal hematologyneonatal hematology. . Clin PerinatolClin Perinatol 20002000

ALGORITMO DIAGNOSTICOALGORITMO DIAGNOSTICO

Monitorare fino a Monitorare fino a risoluzionerisoluzione

GN < 500/GN < 500/mmcmmc

considerare la sepsi (e la NEC)considerare la sepsi (e la NEC)

EE’’ presente PIH, IUGR o presente PIH, IUGR o

neutropenianeutropenia materna?materna?

GN<500/GN<500/mmcmmc dopo 48h?dopo 48h?Test per Test per acac. . anti anti

neutrofili neutrofili

Non ulteriori Non ulteriori valutazionivalutazioni

Considerare il Considerare il mieloaspiratomieloaspirato

sintomaticosintomatico asintomaticoasintomatico

NONO SISI

NONO

SISI

NEGNEG POSPOS

Monitorare fino a Monitorare fino a risoluzionerisoluzione

Esami per sepsi e/o NECEsami per sepsi e/o NEC


INDICAZIONI AL MIELOASPIRATOINDICAZIONI AL MIELOASPIRATO

�� NEUTROPENIA SEVERA (<500/NEUTROPENIA SEVERA (<500/mmcmmc) A CAUSA NON NOTA CHE ) A CAUSA NON NOTA CHE DURA DURA PIUPIU’’ DI 5 GIORNIDI 5 GIORNI

�� NEUTROPENIA SEVERA (<500/NEUTROPENIA SEVERA (<500/mmcmmc) CHE NON RISPONDE A 3 ) CHE NON RISPONDE A 3 GIORNI DI TRATTAMENTO CON GIORNI DI TRATTAMENTO CON rGrG--CSFCSF

�� NEUTROPENIA SEVERA (<500/NEUTROPENIA SEVERA (<500/mmcmmc) IN NATO DA MADRE CON PIH ) IN NATO DA MADRE CON PIH CHE DURA CHE DURA PIUPIU’’ DI UNA SETTIMANADI UNA SETTIMANA

Christensen et Christensen et al. A al. A practical approach to evaluating practical approach to evaluating and and treating neutropenia treating neutropenia in the NICU. in the NICU.

Clin Perinatol Clin Perinatol 20002000

CalounCaloun etet al. al. ConsistentConsistent approachesapproaches toto proceduresprocedures and and practicespractices in in neonatalneonatal hematologyhematology. .

ClinClin PerinatolPerinatol 20002000

�� NEUTROPENIA MODERATA (500NEUTROPENIA MODERATA (500--1000/1000/mmcmmc) A CAUSA NON NOTA CHE ) A CAUSA NON NOTA CHE DURA DURA PIUPIU’’ DI UNA SETTIMANADI UNA SETTIMANA


BASI MOLECOLARI DELLE NEUTROPENIE BASI MOLECOLARI DELLE NEUTROPENIE CONGENITECONGENITE


NEUTROPENIA CONGENITA SEVERA (SCN)NEUTROPENIA CONGENITA SEVERA (SCN)

La La neutropenia neutropenia congenita severa (SCN) congenita severa (SCN) èè un gruppo eterogeneo di un gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da marcata riduzione dei disordini caratterizzati da marcata riduzione dei neutrofili neutrofili circolanti circolanti (<500/(<500/mmcmmc) e arresto ) e arresto maturativo maturativo dei progenitori midollari, dei progenitori midollari, prevalentemente allo stadio prevalentemente allo stadio promielociticopromielocitico..

BerlinerBerliner, , BloodBlood 20082008

FORME: FORME: -- autosomicheautosomiche dominantidominanti

-- autosomicheautosomiche recessive (S.di recessive (S.di KostmannKostmann))

-- XX--linkedlinked

-- sporadichesporadiche


SCN: BASI MOLECOLARISCN: BASI MOLECOLARI

Recettore del GRecettore del G--CSF. Mutazioni che CSF. Mutazioni che determinano, per effetto dominante negativo, determinano, per effetto dominante negativo, ipoipo--responsivitresponsivitàà del recettore causano SCN del recettore causano SCN non non responsivaresponsiva a Ga G--CSF. CSF.

Mutazioni dello stesso gene sono associate a Mutazioni dello stesso gene sono associate a MDS/AML.MDS/AML.

Mutazioni attivanti di Mutazioni attivanti di WASpWASp; alterata ; alterata polimerizzazione dellpolimerizzazione dell’’actinaactina, con alterazione , con alterazione citochinesicitochinesi e e apoptosiapoptosi dei dei neutrofilineutrofili

Repressore Repressore trascrizionaletrascrizionale. Le mutazioni . Le mutazioni determinano aumento delldeterminano aumento dell’’espressione di NE e espressione di NE e apoptosiapoptosi per UPR.per UPR.

Proteina Proteina mitocondrialemitocondriale antiapoptoticaantiapoptotica. Le . Le mutazioni, inattivanti, innescano mutazioni, inattivanti, innescano apoptosiapoptosi dei dei neutrofilineutrofili..

ElastasiElastasi (NE) alterata che innesca UPR e (NE) alterata che innesca UPR e conseguente conseguente apoptosiapoptosi. Mutazioni di ELA2 . Mutazioni di ELA2 causano anche la n.ciclica, sporadica.causano anche la n.ciclica, sporadica.

MECCANISMOMECCANISMO

sporadicosporadicoraroraroCSF3R

XX--linkedlinkedraroraroWAS

sporadico/sporadico/

autosomicaautosomicadominantedominante

raroraroGFi1

autosomicaautosomicarecessiva recessiva

sconosciutasconosciutaHAX1

sporadico/ sporadico/ autosomicaautosomicadominantedominante

≈≈≈≈≈≈≈≈ 50%50%ELA2

EREDITARIETAEREDITARIETA’’FREQUENZAFREQUENZAGENEGENE

Xia, Curr Opin Haematol 2008 Berliner, Blood 2008 Ward, Curr Opin Haematol 2009


NEUTROPENIE DA MUTAZIONE DI ELA2NEUTROPENIE DA MUTAZIONE DI ELA2

ELA2 codifica per lELA2 codifica per l’’elastasielastasi dei dei neutrofilineutrofili (NE), una (NE), una serinaserina proteasiproteasisintetizzata allo stadio di sintetizzata allo stadio di promielocitapromielocita e che risiede in forma attiva nei e che risiede in forma attiva nei granuli granuli azzurrofiliazzurrofili dei dei neutrofilineutrofili..

Mutazioni di ELA2 sono responsabili del 50% circa di SCN Mutazioni di ELA2 sono responsabili del 50% circa di SCN autosomicaautosomicadominante e della quasi totalitdominante e della quasi totalitàà dei casi di dei casi di neutropenianeutropenia ciclica (CN).ciclica (CN).

��>50 mutazioni diverse>50 mutazioni diverse

��alcune associate sia a SCN sia a CNalcune associate sia a SCN sia a CN

XiaXia etet al, al, CurrCurr OpinOpin HematolHematol 20082008

CNCN: mutazioni di : mutazioni di splicingsplicingdelldell’’introneintrone 4 che attivano 4 che attivano siti criptici con perdita di siti criptici con perdita di parte dellparte dell’’esoneesone

SCNSCN: mutazioni nell: mutazioni nell’’esoneesone 5 5 che terminano che terminano prematuramente la catenaprematuramente la catena

NON SOPPRIMONO NON SOPPRIMONO LL’’ALLELEALLELE

PROTEINA ALTERATAPROTEINA ALTERATA


UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) E SCNUNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) E SCN

Szegedi et al, EMBO reports, 2006

APOPTOSI


UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) E SCNUNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR) E SCN

LL’’ipotesi dello stress del reticolo ipotesi dello stress del reticolo endoplasmicoendoplasmico nella patogenesi nella patogenesi delle SCN permette di spiegare:delle SCN permette di spiegare:

� ereditarietereditarietàà dominantedominante

�� fenotipi diversi in rapporto al grado di fenotipi diversi in rapporto al grado di misfoldingmisfolding e di attivazione e di attivazione delldell’’UPRUPR

�� mutazioni SCN inducono UPR in misura maggiore che mutazioni SCN inducono UPR in misura maggiore che mutazioni CN mutazioni CN ((GrendaGrenda, , BloodBlood 2007) 2007)

�� ruolo di geni modificatori del ruolo di geni modificatori del pathwaypathway UPRUPR

�� mutazioni di geni apparentemente non correlati biologicamente mutazioni di geni apparentemente non correlati biologicamente (ELA2: (ELA2: proteasiproteasi; GFI1: regolatore ; GFI1: regolatore trascrizionaletrascrizionale) che causano lo ) che causano lo stesso fenotipo stesso fenotipo

Implicazioni per la terapia: possibile uso di Implicazioni per la terapia: possibile uso di inibitori dellinibitori dell’’apoptosiapoptosiUPRUPR--indottaindotta ((salubrinalsalubrinal) e ) e chaperoneschaperones di sintesidi sintesi


Grazie per lGrazie per l’’attenzioneattenzione


““UNFOLDED PROTEIN RESPONSEUNFOLDED PROTEIN RESPONSE”” E STRESS DEL R.E.E STRESS DEL R.E.

Szegedi, EMBO reports, 2006


APOPTOSI INDOTTA DA UPRAPOPTOSI INDOTTA DA UPR


NEUTROPENIA CICLICA: LNEUTROPENIA CICLICA: L’’IPOTESI DEL FEEDBACKIPOTESI DEL FEEDBACK

La produzione ciclica di La produzione ciclica di neutrofilineutrofilimaturi potrebbe derivare dalla maturi potrebbe derivare dalla disregolazionedisregolazione di un sistema di di un sistema di feedbackfeedback

Horwitz et al, Blood 2007

IPOTESIIPOTESI: i : i neutrofilineutrofili maturi producono maturi producono degli inibitori della degli inibitori della granulocitopoiesigranulocitopoiesi(possibile ruolo di NE alterata) che (possibile ruolo di NE alterata) che bloccano transitoriamente la bloccano transitoriamente la differenziazione dei progenitori. differenziazione dei progenitori.

La differenziazione dei progenitori La differenziazione dei progenitori riprende nel momento della riduzione riprende nel momento della riduzione numerica dei numerica dei neutrofilineutrofili maturi.maturi.

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