Molto Meyer vol 1, autunno 2013

Molto MeyerIl giornale di informazione scientifica dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer di FirenzeViale Pieraccini 2450139 FirenzeCentralinoT 055 56 621 – F 055 56 624 00Roberta RezoalliUfficio Stampa e GiornalismoCel. 335 68 60 677T 055 566 2302www.meyer.it

Anno 1 N. 4 - ottobre-dicembre 2013Registrazione del Tribunale di Roma n. 181 del 12.04.2006Il Pensiero Scientifico EditoreVia San Giovanni Valdarno 800138 RomaT 06 862 82 335 – F 06 862 82 [email protected] responsabile:Giovanni Luca De FioreRedazione: Manuela BaronciniProgetto grafico:Antonella MionFoto:le foto raffigurano luoghi, pazienti e utenti dell’Ospedale Meyer. Si ringraziano i fotografi Dario Orlandi e Stefano Lupi.Stampa:Arti Grafiche Tris, Roma – dicembre 2013

Tutti i contenuti della rivista sono coperti da copyright Ospedale Meyer.

Abbonamenti 2014

Individuale 20,00 euroIstituti, enti, biblioteche 40,00 euroEstero 60,00 euroVolume singolo 10,00 euro

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Editor di questo numero

Renzo Guerrini è Professore Ordinario di Neuropsi-chiatria Infantile all’Università di Firenze e direttore delDipartimento di Neuroscienze dell’AOU Meyer. Lau-reato in Medicina e Chirurgia, è specializzato in Neu-rologia, Esplorazioni Funzionali del Sistema Nervoso eNeuropsichiatria Infantile. È stato titolare di Cattedra diNeuroscienze Cliniche al King’s College Medical School,University of London e di quella in Neurologia Pediatricapresso University College of London – Institute of Child

Health and Great Ormond Street Hospital for Children. Ha ricevuto l’Ambassadorfor Epilepsy award nel 2003 e l’Award for Clinical Science Research della Ameri-can Epilepsy Society nel 2012. È coordinatore di molteplici ricerche finalizzate fi-nanziate tra l’altro da Unione Europea, Ministero Sanità, Telethon, ISS. Dal 2013è coordinatore del Progetto Europeo FP7 DESIRE, dedicato al miglioramento dellestrategie diagnostiche e alle terapie innovative per le epilessie del bambino. È au-tore di oltre 350 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e di 12 libri.

Nel sito www.meyer.it trovate l’edizione sfogliabile di Molto Meyer e i temi affrontati in questo numero. Oppure inquadrate il Quick Response code con il vostro smartphone e collegatevi direttamente a Meyer-online.

Visitate la pagina ufficiale della FondazioneOspedale Pediatrico Meyer,tramite www.meyer.it

In questo numero3 EDITORIALE

4 COME FARLO MEYERNeurogenetica delle epilessie e delle malformazioni cerebrali. L’esperienza del Laboratorio di NeurogeneticaElena Parrini, Davide Mei, Elena Cellini, Valerio Conti, Carla Marini, Renzo Guerrini

8 La chirurgia miniinvasiva del basicranio per via endoscopicaFederico Mussa, Filippo Giovannetti, Mirko Scagnet,Giorgio Iannetti, Lorenzo Genitori

12 ALL’AVANGUARDIALA RMN encefalo a campo ultra alto: nuove prospettive di ricercaCarmen Barba, Alessio De Ciantis, Renzo Guerrini

13 GOVERNARE LA SALUTEI bambini clinicamente complessi: l’evoluzione dell’epidemiologia pediatricaTommaso Langiano, Luigi Sirianni

16 NOTIZIE DALLA RICERCA— Quel felice esperimento chiamato

“Progetto Giovani Ricercatori“— Genetica medica pluripremiata al congresso SIGU— C’è la firma del Meyer nella ricerca internazionale

sulla causa del diabete giovanile— Firenze alla “guida“ del progetto europeo

per nuove terapie delle epilessie gravi del bambino— Gli antibiotici aiutano a curare i bambini,

ma non sempre

18 LA RICERCA SI FA DA GIOVANIAl Meyer il deficit di ADA non ha vita lunga…Giancarlo la Marca

19 IL TAMBURINO

20 DIARIO DI UN NEUROCHIRURGOFlavio Giordano

21 OLTRE IL CAMICEL’indissolubile legame tra etica e scienzaGianpaolo Donzelli

22 MUSICA E MEDICINALa “Decima sinfonia di Beethoven”Lorenzo Genitori

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13

EDITORIALE

3moltoMEYER | AUTUNNO 2013

Gli Stati Uniti di Barack Obama si lanciano nel più ambizioso progetto

di ricerca sul cervello umano mai affrontato nella ricerca USA:

il BRAIN (Brain Research Through Advancing Innovative

Neurotechnologies). Simile negli intenti al Progetto del Genoma Umano, BRAIN

avrà il compito di svelare le modalità di interazione delle singole cellule cerebrali e

dei complessi neurali per comprendere come il cervello ricorda, immagazzina e

processa informazioni, come il suo funzionamento sia legato al comportamento

dell’uomo e come l’incepparsi di alcuni suoi ingranaggi possa portare a malattie

neurologiche diffuse come Alzheimer, Parkinson o epilessia. Gigantesco il piano di

finanziamenti: ben 300 milioni di dollari all’anno per dieci anni. Di questi i primi 100

milioni sono già stanziati. Sebbene in misura più modesta – almeno in termini di

risorse economiche – anche l’Unione Europea investe nelle Neuroscienze.

Basti ricordare il miliardo e mezzo di euro per The Humain Brain Project,

che punterà sulla realizzazione di piattaforme tecnologico-computazionali per

integrare funzionalmente le conoscenze neuroscientifiche nel loro complesso.

Dopo il genoma umano, è il funzionamento del cervello umano a mobilitare i più

prestigiosi e qualificati Centri di Ricerca al mondo. E il secolo agli albori potrebbe

chiudersi con una rivoluzione delle attuali conoscenze sulla mente umana. Uno

scenario avvincente in cui si muovono e lavorano migliaia di ricercatori. Nel nostro

“infinitamente piccolo” anche il Meyer ne è coinvolto. Se per gli adulti le

sfide si chiamano Alzheimer e Parkinson, per i bambini è l’epilessia,

autentica “collezione di malattie rare”.

Malattia per cui i ricercatori e i medici del nostro ospedale sono in prima

linea. Questa edizione di Molto Meyer dedica ampio spazio al

lavoro che il Dipartimento di Neuroscienze svolge, rappresentando

il punto di riferimento per tutta l’Italia. In questo numero, la rivista ospita

interessanti contributi, in chiave neurologica, relativi a due strumenti

diagnostici ormai fondamentali: la neurogenetica delle epilessie e delle

malformazioni cerebrali e la RMN encefalo a campo ultra alto e le sue

prospettive nell’ambito delle Neuroscienze. Sotto il profilo neurochirurgico

propone invece la chirurgia miniinvasiva del basicranio per via endoscopica.

Con questo numero festeggiamo il primo anno di vita della nostra Rivista:

il nostro auspicio ed il nostro impegno è migliorarne sempre di più la funzione di

riflessione e confronto culturale e scientifico per tutti i pediatri. •

moltoMEYER | AUTUNNO 20134

L’epilessia è una condizione che colpisce circa l’1% dellapopolazione e comprende sindromi diverse percaratteristiche cliniche e prognostiche. Le crisi epilettiche

sono favorite da fattori che aumentano l’eccitabilità delle cellulenervose e ne abbassano la soglia di scarica spontanea. Essepossono verificarsi come conseguenza di una pura disfunzione dipopolazioni neuronali, in assenza di ogni alterazione morfologica(epilessie idiopatiche). Tuttavia, in un ampio numero di casi, le crisi sono la conseguenza di un danno cerebrale recente opreesistente, accertato o presunto (epilessie sintomatiche).Mentre la maggior parte delle epilessie idiopatiche è dovuta afattori genetici e metabolici per lo più ancora sconosciuti e simanifesta in età infantile o adolescenziale, le epilessiesintomatiche possono manifestarsi in qualunque periodo dellavita, soprattutto in relazione ai fattori eziologici. Le cause diepilessie sintomatiche sono numerosissime; le più frequenti sonomalformazioni cerebrali o vascolari, neoplasie, traumi, ischemie oemorragie cerebrali, malattie infettive o infiammatorie delcervello, come meningiti, encefaliti, vasculiti, e sclerosi multipla,malattie neurometaboliche e malattie neurodegenerative.

DIAGNOSI E PATOGENESI DELL’EPILESSIA

Per la diagnosi di epilessia è necessaria un’accuratavalutazione delle manifestazioni e della storia clinica, che devepossibilmente comprendere anche le osservazioni dettagliate daparte di terzi, specialmente in età pediatrica, ma anchenell’adulto, in quanto la compromissione del contatto o lacompleta perdita di coscienza spesso precludono unaconsapevolezza dei sintomi da parte del paziente.L’elettroencefalogramma (EEG) è un esame di fondamentale

Elena Parrini, Davide Mei, Elena Cellini, Valerio Conti, Carla Marini, Renzo Guerrini

Unità Clinica e di Laboratorio di Neurologia Pediatrica e Neurogenetica, AOU Meyer e Università di Firenze

COME FARLO MEYER

Neurogenetica delle epilessiee dellemalformazionicerebrali

Il Dipartimento di Attività Integrate (DAI) di Neuroscienze è composto dalle Strutture Complesse di Neurologia Pediatrica,Neurochirurgia,Otorinolaringoiatria e Oftalmologia Pediatrica

e dalle Strutture SempliciDipartimentali di Malattiemetaboliche e MuscolariEreditarie e di Odontoiatria. Il DAI rappresenta un polointegrato per la diagnosi e la terapia di numerosemalattie rare.

importanza nella diagnosi dell’epilessia, in quanto le alterazionielettrografiche sono spesso presenti anche in fase intercritica epossono mostrare caratteristiche di morfologia, distribuzione eprofilo di attivazione nel sonno o in corso di prove di attivazione(iperventilazione, stimolazione luminosa intermittente) a supportodi un sospetto diagnostico formulato su base clinica. Anomalieelettrografiche possono però essere assenti o perché originantida regioni dell’encefalo troppo distanti dagli elettrodi disuperficie utilizzati nelle registrazioni standard o perché noncompaiono nell’arco di tempo in cui si svolge la registrazione.Pertanto un EEG normale non esclude la diagnosi di epilessia.Altri esami diagnostici includono le neuroimmagini, soprattutto larisonanza magnetica, ma anche la tomografia computerizzata(TC), e lo studio neuropsicologico del paziente.

La ricerca genetica nell’ambito dell’epilessia rappresenta almomento un’area di grande interesse sia per la diagnosticaclinica sia per la comprensione dei meccanismi alla base delleepilessie. L’identificazione dei geni implicati in alcune forme diepilessie familiari ha permesso di comprenderne meglio imeccanismi fisiopatologici, di elaborare modelli sperimentali e diorientare nuove strategie terapeutiche. In alcune forme è inoltrepossibile una diagnosi molecolare diretta che, soprattutto inindividui ancora asintomatici, può sollevare problemi etici.

Gli studi di genetica molecolare, insieme a quelli condotti sumodelli genetici animali, hanno permesso di stabilire che diversigeni associati a epilessia sono implicati nel controllo dellaeccitabilità neuronale. Lo studio di modelli sperimentali diepilessia ha evidenziato la potenzialità epilettogena di alterazionidei meccanismi di eccitabilità neuronale, che dipendono dai flussidi correnti ioniche attraverso i canali della membrana cellulare.Un enorme avanzamento delle conoscenze è derivato dallarecente definizione della struttura molecolare dei canali e dei geniche codificano le proteine che li costituiscono. Conosciamo oggicon precisione le conseguenze di modificazioni strutturali deicanali sulla loro funzione di controllo dei flussi ionici regolata davariazioni del potenziale elettrico della membrana (canalivoltaggio-dipendenti) o dall’effetto dei neurotrasmettitori (canali associati ai recettori). Questi studi hanno aperto nuoveprospettive di trattamento.

L’esperienza del Laboratorio di Neurogenetica

moltoMEYER | AUTUNNO 2013 5

La definizione dei geni implicati indiverse forme sindromiche permette oggial clinico di utilizzare la geneticamolecolare come strumento diagnostico.In particolare sono oggi disponibili testgenetici per l’epilessia mioclonica severadell’infanzia, per le crisi neonatali familiaribenigne dell’infanzia, per l’epilessiaautosomica dominante notturna del lobofrontale, per l’epilessia familiare del lobotemporale con sintomi uditivi e perl’epilessia familiare con crisi febbrili di tipo“plus“. È, inoltre, possibile una diagnosimolecolare di numerose forme di epilessiesintomatiche e in particolare quellesecondarie ad anomalie dello sviluppodella corteccia cerebrale.

EPILESSIE IDIOPATICHE

Circa il 30% di tutte le epilessie è subase idiopatica. Le epilessie idiopatichesono caratterizzate da esordio legatoall’età, normale sviluppo neurologico ecognitivo, assenza di danno cerebrale. Lo studio dell’andamento delle anomalieEEG in veglia e in sonno è di grandeutilità per la diagnosi e lacaratterizzazione delle diverse forme. Per alcune forme con eredità mendelianail difetto genetico è stato identificato. La maggior parte delle epilessieidiopatiche non segue però un modello dieredità mendeliana semplice. Anche infamiglie in cui viene sospettato ilcoinvolgimento di un solo gene può inrealtà essere presente un elevato grado dicomplessità. La variabilità fenotipica inalcune famiglie è stata attribuita amodificatori genetici (polimorfismi)oppure a fattori ambientali cheinfluenzano l’espressione del fenotipo.

Le alterazioni genetiche finoraindividuate sono responsabili di formerare a trasmissione dominante, che siesprimono con convulsioni ripetute inepoca neonatale o infantile precoce, conconvulsioni febbrili o con crisi parziali chepersistono in età adulta. Queste formeriguardano solo un numero limitato dipazienti, ma sono di grandissimointeresse in quanto causate, in molti casi,da alterazioni in geni che codificano

subunità di canali ionici voltaggio-dipendenti o subunità recettoriali. Le mutazioni identificate interessano irecettori nicotinici in forme familiari diepilessia frontale, i canali K+ nelle crisifamiliari neonatali benigne, i canali Na+

in una forma particolare di epilessiageneralizzata con crisi febbrili, e ilrecettore GABA in una sua variante e inuna sottoforma di epilessia mioclonicagiovanile. Le aspettative sul ruolocausativo dei canali ionici nelle epilessiepiù comuni sono state recentementeridimensionate in seguito ad uno studiodi sequenziamento di un pannello di 237geni codificanti per canali ionicieffettuato su pazienti con epilessiaidiopatica. I risultati hanno dimostratoche le varianti missenso nei geni-malattiahanno la stessa prevalenza negli individuiaffetti e nei controlli sani. Questo,insieme all’identificazione di nuovi geni,responsabili di epilessie idiopatiche, manon codificanti per canali ionici, haridotto le aspettative sulla teoria che lamaggior parte dei disordini neurologiciparossistici potessero essere canalopatie.

EPILESSIE SINTOMATICHE

Le epilessie sintomatiche o presuntesintomatiche rappresentano lamaggioranza delle epilessie che siprotraggono nel tempo e che resistono altrattamento farmacologico. L’evoluzionedella diagnostica strumentale medianterisonanza magnetica ha permesso diidentificare anomalie strutturali cerebraliin un notevole numero di pazienti. Un esempio importante è rappresentatodall’identificazione di malformazionigeneralizzate o regionali della cortecciacerebrale. Per essere efficace, l’imagingdeve essere condotto in modo mirato, in base a uno specifico quesito postosulla base della valutazione clinica dellaforma di epilessia.

Tra le cause più importanti di epilessiasintomatica di interesse genetico sono daricordare le malformazioni dello sviluppodella corteccia cerebrale. È stato infattistimato che circa il 40% dei bambini conepilessia farmaco-resistente abbia una

malformazione corticale. Le malformazionidella corteccia cerebrale consistono in unadistribuzione, organizzazione o talvoltadifferenziazione anomala di componentineuronali. Alcune malformazioni corticaliassociate a epilessia sono dovute adalterazioni che si verificano durante losviluppo embrionale, in particolare durantela migrazione dei neuroni a formare lacorteccia nella sua conformazionedefinitiva. Negli ultimi anni sono statiidentificati diversi geni che, se mutati,causano anomalie dello sviluppo corticalesia in modelli animali che nella patologiaumana. Le lissencefalie e le eterotopierappresentano le più frequentimalformazioni corticali associate a epilessiaper le quali sono stati identificati diversigeni malattia. Alcuni esempi dimalformazioni cerebrali da noi studiatesono riportati in figura 1.

TEST GENETICI

E CONSULENZA GENETICA

Ad oggi il Laboratorio di Neurogeneticadell’AOU Meyer esegue l’analisi geneticaper la maggior parte dei geni associati alleprincipali forme di epilessia dell’infanzia e amalformazioni dello sviluppo della cortecciacerebrale (tabella I). Gli studi geneticieffettuati presso il nostro Laboratoriocostituiscono la base per la formulazione dilinee guida per la caratterizzazione clinica egenetica di pazienti con epilessia e per losviluppo di nuove e più efficaci strategieper la prevenzione delle forme più gravi eper il trattamento. Un esempio èrappresentato dalla sindrome da deficit deltrasportatore di glucosio di tipo 1 (GLUT1-DS), un disordine metabolicospesso associato a epilessia e a disturbiparossistici del movimento, causato damutazioni del gene GLUT1. In questipazienti, l’identificazione del difettomolecolare permette di avviare lasomministrazione di una dieta chetogenache riduce notevolmente le manifestazionicliniche, con un netto miglioramento dellaqualità di vita del paziente. In altri casi,l’identificazione di alterazioni in unospecifico gene, come ad esempio nel geneSCN1A, permette di iniziare precocemente

Figura 1. Esempi di immagini di risonanza magnetica di malformazioni dello sviluppodella corteccia cerebrale. A) Sezione assiale. Lissencefalia classica in un maschio conmutazione del gene LIS1. B) Sezione assiale. Lissencefalia in una femmina conmutazione del gene DCX. C) Sezione assiale. Lissencefalia in un paziente con sindromedi Miller-Dieker. D) Sezione assiale. Lissencefalia in un maschio con mutazione delgene DCX. E) e F) Sezione coronale e sagittale. Lissencefalia X-linked associata adagenesia del corpo calloso e genitali ambigui in un maschio con mutazione del geneARX. G) Sezione assiale. Ispessimento della corteccia cerebrale con pattern di girazionesemplificato in una femmina con mutazione del gene TUBA1A. H) Sezione assiale.Eterotopia nodulare periventricolare classica in una femmina con mutazione del geneFLNA. I) e J) Sezione assiale e sagittale di un paziente con polimicrogiria perisilvianabilaterale. Nella sezione assiale si osserva che le scissure perisilviane sono aperte e lacorteccia perisilviana è ispessita e irregolare (frecce). Nella sezione sagittale si osserval’anomalo orientamento verticale della scissura perisilviana che sembra essere fusa con lascissura rolandica (frecce). K) Sezione assiale. Polimicrogiria bilaterale frontoparietalein una femmina con mutazione del gene GPR56 e sindrome di Lennox-Gastaut. L) Sezione assiale. Polimicrogiria in un paziente con mutazione del gene TUBB2B.


un trattamento farmacologico piùadeguato, anche evitando molecole chepossono peggiorare il difetto funzionalealla base delle manifestazioni.

Una volta effettuata la diagnosigenetica è spesso possibile offrire allefamiglie dei pazienti con epilessia e conmalformazioni dello sviluppo cerebrale,un’adeguata consulenza genetica.

PROSPETTIVE FUTURE

Le potenzialità delle piattaforme diNext Generation Sequencing (NGS)hanno rivoluzionato il settore dellaNeurogenetica. Queste metodiche,consentono di analizzare il DNA umanosu una scala e con un’economia nonpossibili in precedenza. Le modernepiattaforme infatti permettono dieffettuare un sequenziamento massivoparallelo, in grado di ottenere diversecentinaia di miliardi di basi sequenziate inun’unica sessione di analisi.

Per quanto riguarda l’utilizzo di questatecnologia, forte delle ricerchescientifiche nel settore delleneuroscienze, il nostro team staimpiegando questa metodica nello studiodi pazienti con patologie del sistemanervoso centrale (SNC) per le quali lacausa genetica non è ancora stataidentificata. Queste piattaformetecnologiche sono in grado di eseguire,con costi sostenibili, non solo ilresequencing di specifiche regioni di DNAgià note per essere associate a unapatologia genetica, ma anche ilsequenziamento della porzionecodificante del genoma umano (esoma)o dell’intero genoma permettendo cosìl’identificazione di nuovi geni malattia.

L’identificazione di alterazionigenetiche rappresenta uno strumentomolto importante per i medici e per leorganizzazioni che si occupano dipazienti con epilessia e/o malformazionicorticali con l’obiettivo di trovare cure etrattamenti efficaci per queste malattie.Con l’identificazione di nuovi geni sipotranno avere a disposizione nuovistrumenti per migliorare i protocollidiagnostici per questi pazienti. Inoltre gli

specialisti potranno indicare alle famigliedei pazienti il rischio di ricorrenza dellapatologia, così da offrire un’adeguataconsulenza genetica. L’identificazione dinuovi geni responsabili di epilessiegenetiche aprirà inoltre la strada allosviluppo di nuovi farmaci mirati acorreggere il funzionamento dellaproteina indicata come responsabiledella malattia. La scoperta di nuovi genicoinvolti nelle malformazioni corticali ela definizione del loro ruolo nellosviluppo della corteccia cerebralepermetteranno di comprenderne megliola fisiopatologia. Tutte le nuoveconoscenze acquisite sui meccanismimolecolari alla base di queste patologiepossono fornire la base verso nuoveterapie. •

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE• Guerrini R. Epilepsy in children. Lancet 2006;

367: 499-524.• Guerrini R, Dobyns WB, Barkovich AJ.

Abnormal development of the human cerebralcortex: genetics, functional consequences andtreatment options. Trends Neurosci 2008; 31:154-62.

• Guerrini R, Parrini E. Neuronal migrationdisorders. Neurobiol Dis 2010; 38: 154-66.

• Helbig I, Scheffer IE, Mulley JC, Berkovic SF.Navigating the channels and beyond:unravelling the genetics of the epilepsies. Lancet Neurol 2008; 7: 231-45.

• Hildebrand MS, Dahl HH, Damiano JA,Smith RJ, Scheffer IE, Berkovic SF. Recentadvances in the molecular genetics of epilepsy. J Med Genet 2013; 50: 271-9.

• Scheffer IE. Genetics of the epilepsies:channelopathies and beyond. Epilepsia 2011;52: 192-3.

COME FARLO MEYER


Sindromi epilettiche Gene Proteina Locus OMIM

Sindromi epilettiche senza malformazioni strutturali o basi metaboliche

Epilessia generalizzata con crisi febbrili “plus“ (GEFS+) SCN1A Sodium channel, neuronal type 1, alpha subunit 2q24.3 *182389SCN1B Sodium channel, neuronal type 1, beta subunit 19q13.1 *600235GABRG2 Gamma-aminobutyric acid receptor, gamma-2 5q31.1-q33.1 *137164

Epilessia mioclonica severa dell’infanzia (SMEI) SCN1A Sodium channel, neuronal type 1, alpha subunit 2q24.3 *182389o sindrome di Dravet

Convulsioni familiari benigne neonatali (BFNS) KCNQ2 Potassium channel, voltage-gated, KQT-like subfamily, member 2 20q13.3 *602235KCNQ3 Potassium channel, voltage-gated, KQT-like subfamily, member 3 8q24 *602232

Convulsioni neonatali-infantili familiari benigne (BFNIS) SCN2A Sodium channel, voltage-gated, type 2, alpha subunit 2q23-q24.3 *182390

Convulsioni infantili familiari benigne (BFIS) ATP1A2 ATPase, Na+/K+ Transporting, alpha -2 polypeptide 1q21-q23 *182340con emicrania emiplegica

Convulsioni infantili familiari benigne isolate PRRT2 Proline-rich transmembrane protein 2 16p11.2 *614386o associate a disordini parossistici

Epilessia familiare notturna del lobo frontale (ADNLFE) CHRNA4 Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 4 20q13.2-q13.3 *118504CHRNB2 Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, beta polypeptide 2 1q21 *118507CHRNA2 Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 2 8p21 *118502KCNT1 Potassium channel, subfamily T, member 1 9q34.3 *608167

Epilessia parziale maligna migrante dell’infanzia KCNT1 Potassium channel, subfamily T, member 1 9q34.3 *608167

Epilessia familiare del lobo temporale laterale (ADTLE) LGI1 Leucine-rich, glioma-inactivated 1 10q24 *604619

Epilessia familiare a foci variabili DEPDC5 Pleckstrin (DEP), domain–containing protein 5 22q12.2-12.3 *614191

Epilessia con assenze dell’infanzia (CAE) GABRG2 Gamma-aminobutyric acid receptor, gamma-2 5q31.1-q33.1 *137164CLCN2 Chloride channel 2 3q26 *600570

Epilessia mioclonica giovanile (JME) GABRA1 Gamma-aminobutyric acid receptor, alpha-1 5q34-q35 *137160EFHC1 EF-hand domain (C-terminal)-containing protein 1 6p12.2 *608815

Spasmi infantili, sindrome di West ARX Aristaless-related homeobox, X-linked Xq22.13 *300382

Encefalopatia epilettica a insorgenza precoce CDKL5 Cyclin-dependent kinase 5 Xp22 *300203

Epilessia con ritardo mentale limitato alle femmine PCDH19 Protocadherin 19 Xq22 *300460

Encefalopatia epilettica STXBP1 Syntaxin binding protein 1 9q34.1 *602926

Encefalopatia epilettica CHD2 Chromodomain Helicase DNA-Binding Protein 2 15q26.1 *603384

Encefalopatia epilettica SYNGAP1 Synaptic RAS- GTPase-Activating Protein 1 6p21.32 *602119

Epilessie sintomatiche

• Malformazioni dello sviluppo della corteccia cerebrale

Lissencefalia isolata (ILS) o eterotopia LIS1 Platelet-activating factor acetylhydrolase, isoform 1B, 17p13.3 *601545a banda sottocorticale (SBH) alpha subunit

ILS o SBH DCX Doublecortin Xq22.3-q23 *300121

ILS o SBH TUBA1A Tubulin, Alpha-1A 12q12-q14 *602529

Lissencefalia X-linked con anomalie dei genitali (XLAG) ARX Aristaless-related homeobox, X-linked Xp22.13 *300382

Lissencefalia con ipoplasia cerebellare RELN Reelin 7q22 *600514

Lissencefalia-pachigiria posteriore DYNC1H1 Dynein, cytoplasmatic 1, heavy chain 1 14q32.31 *600112

Lissencefalia KIF2A Kinesin heavy chain member 2A 5q12.1 *602591

Lissencefalia TUBG1 Tubulin, gamma-1 17q21.2 *191135

Lissencefalia e altre malformazioni corticali KIF5C Kinesin family member 2A 2q23.1 *604593

Eterotopia nodulare periventricolare (PNH) FLNA Filamin A Xq28 *300017

Microcefalia e PNH ARFGEF2 ADP-ribosylation factor guanine nucleotide exchange factor 2 20q13.13 *605371

Polimicrogiria (PMG) bilaterale frontoparietale GPR56 G protein-coupled receptor 56 16q13 *604110

PMG asimmetrica TUBB2B Tubulin, beta-2B 6p25.2 *612850

PMG con displasia del nervo ottico TUBA8 Tubulin,alpha-8 22q11.21 *605742

Displasia corticale complessa che include PMG TUBB3 Tubulin, beta-3 16q24.3 *602661e altre malformazioni cerebrali

Microcefalia associata ad altre malformazioni corticali TUBB5 Tubulin, beta-4A 19p13.3 *602662(tra cui PMG)

• Disordini metabolici

Sindrome da deficit del trasportatore di glucosio SLC2A1 Solute carrier family 2 (Facilitated glucose transporter), 1p34.2 *138140(GLUT1-DS) (GLUT1) member 1

Epilessia piridossina dipendente ALDH7A1 Aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1 (Antiquitin) 5q31 *107323

Deficit di Piridossamina 5’ fosfato ossidasi PNPO Pyridoxamine 5-prime-phosphate oxidase 17q21.32 *603287

Tabella I. Sindromi epilettiche con base genetica nota.

illuminazione, visualizzazione e definizione del campooperatorio;

• migliore operatività: l’impiego di endoscopi con diametroesterno di 4 mm permette l’introduzione simultaneaattraverso le narici di almeno due strumenti operatori(aspiratore e pinze) senza minimamente disturbare la visionedel campo;

• estensione del campo operatorio: l’impiego di endoscopicon angolo di visuale di 0°, 30° e 45° consente diispezionare regioni più ampie situate in punti ciechi per laprecedente tecnica microscopica, per cui oggi per viatransfenoidale sono raggiungibili regioni della regioneparasellare, del basicranio anteriore e del clivus;


COME FARLO MEYER

Federico Mussa°, Filippo Giovannetti*, Mirko Scagnet°, Giorgio Iannetti*, Lorenzo Genitori°

°Neurochirurgia, AOU Meyer, Firenze.*Chirurgia maxillo-facciale, Policlinico Le Scotte, Siena; Sapienza Università di Roma, Roma.

La chirurgia miniinvasiva del basicranioper via endoscopica

L’impiego dell’endoscopia sta offrendo alla neurochirurgianuove opportunità, in particolare per quanto riguarda ladiagnosi e la terapia di problematiche oncologiche del

basicranio.La chirurgia del basicranio non è una novità per la nostra

disciplina, già dall’introduzione del microscopio operatorio sieffettuava la chirurgia dell’ipofisi per via transfenoidale, ma oggil’introduzione dell’endoscopio in questa via chirurgica è statauna svolta di fondamentale importanza, perché l’endoscopioproietta la regia, e quindi il chirurgo, fin dentro il tumore,rendendo possibili manovre delicate e in punti molto lontaniprima assolutamente non praticabili.

La chirurgia transnasale-transfenoidale endoscopica delbasicranio è quindi un’evoluzione del tradizionale metodo dimicrochirurgia transfenoidale convenzionale, eseguita con ilmicroscopio operatorio, che solo oggi è diventata possibilegrazie alla miniaturizzazione dell’endoscopio.

Le indicazioni più frequenti comprendono: i craniofaringiomi,gli adenomi ipofisari, cisti della tasca di Rathke, le fistoleliquorali, gli encefaloceli, i mucoceli, le lesioni della pareteorbitaria mediale, l’odontoidectomia e le lesioni del troncocerebrale (es. cavernomi).

I vantaggi rispetto alla tecnica microchirurgica standardpossono essere così riassunti:• maggiore definizione visiva: grazie alla vicinanza di pochi

millimetri dell’ottica al sito operatorio si ottiene un’eccellente

Il Dipartimento di Attività Integrate (DAI) di Neuroscienze è composto dalle StruttureComplesse di NeurologiaPediatrica, Neurochirurgia,Otorinolaringoiatria eOftalmologia Pediatrica

e dalle Strutture SempliciDipartimentali di Malattiemetaboliche e Muscolari Ereditarie e di Odontoiatria. Il DAI rappresenta un polointegrato per la diagnosi e laterapia di numerose malattie rare.


Nel secondo tempo il neurochirurgoeffettua l’apertura ossea della sella turcicae, se l’intervento lo prevede, anche delplanum sfenoidale o del clivus, quindi aprela dura madre ed entra in contatto con lalesione tumorale che viene asportata sinoad esporre le strutture intracraniche comei nervi ottici, le carotidi, l’ipotalamo o iltronco cerebrale.

Nel terzo tempo il chirurgo maxillo-facciale sigilla la breccia ossea delbasicranio utilizzando più strati di fascia egrasso prelevati dalla coscia del pazientestesso e quindi li sigilla con il lembomucoso confezionato nel primo tempo.

LA NOSTRA ESPERIENZA

Nella nostra esperienza abbiamo fin dasubito riscontrato una maneggevolezzanell’utilizzo dell’endoscopio con riscontrodi una curva di apprendimento moltorapida.

I risultati sono stati molto buoni, in tuttii casi siamo riusciti ad ottenere lo scopodel planning preoperatorio. Non abbiamoavuto in nessun caso un aggravamento deisintomi neurologici. La degenza media si è

allungata rispetto agli interventi per viatranscranica passando da una media di 7ad una di 12 giorni. Recentemente stiamoosservando un’inversione di tendenza, ossiasi stanno accorciando i tempi di degenzache stanno diventando minori rispetto aquelli della chirurgia con tecnicacraniotomica.

Non è stata registrata alcuna mortalitàné alcuna morbilità deficitaria neurologica.

Tra le complicanze descriviamo 4 casi: 3rinoliquorree di cui in due abbiamo dovutoricorrere ad un secondo look endoscopicotransnasale mentre il terzo si è risoltospontaneamente, quindi 1 caso di infezionedel sito chirugico da cocco gram positivo.Da sottolineare che le fistole liquorali sisono verificate nei primi interventi e lacausa è stata individuata in una chiusuradella breccia chirurgica non ottimale. Èpertanto stata introdotta una chiusurastandard che prevede l’utilizzo di 3 strati difascia muscolare (intradurale, extraduraleintracranico ed infine un terzo stratoextracranico) con interposizione di grassoautologo e colla biologica, tutto ricopertodalla mucosa settale peduncolarizzata.

• minore invasività per il paziente:l’intervento in endoscopia della regionesellare e del basicranio anteriore evita le ampie craniotomie che inprecedenza erano le uniche vie diaccesso, la notevole diminuzionedell’invasività si traduce in unadiminuzione del dolore post-operatorio,ricovero post-operatorio e nelmiglioramento della cosmesi.Con la tecnica endoscopica il primo

operatore può lavorare bimanualmente,mentre l’aiuto governa l’ottica a manolibera. Per questa chirurgia sono utilizzateottiche rigide a diversa angolatura 0°, 30°e 45° permettendo l’ottimalevisualizzazione del tumore da aggredire.

Possono così essere raggiunte quasitutte le regioni del basicranio,dall’anteriore, dalla regione sellare fino albasicranio posteriore.

Di importanza strategica è l’utilizzo delneuronavigatore, ottico o magnetico, cheaccoppiato all’endoscopio ci permette diconfermare in tempo reale ciò che stiamovedendo e contemporaneamentepermette di tracciare la via chirurgicaottimale per raggiungere il nostro target.

L’intervento chirurgico con tecnicaendoscopica si svolge in tre tempi:l’approccio transfenoidale, il tempocentrale di rimozione del tumore ed infinela chiusura della breccia ossea conricostruzione del basicranio. Mentre ilprimo e l’ultimo tempo sono affidati allospecialista in chirurgia maxillo-facciale ootorino, il tempo centrale è strettamentedi pertinenza neurochirurgica.

Nel primo tempo il chirurgo maxillo-facciale confeziona una via chirurgicatransfenoidale rimuovendo il turbinatomedio dalla parete anteriore dellosfenoide e confezionando un lembo dimucosa peduncolizzato per la fase dichiusura. L’approccio al seno sfenoidaleavviene mediante ampliamento dell’ostionaturale del seno sfenoidalebilateralmente (1,5 cm al di sopra delmargine superiore della coana), fino allafresatura del rostro sfenoidale eabbattimento del setto intersfenoidalequando presente.

Sutura coronale

Osso frontale

Osso sfenoide

Seno frontale

Crista galli

Osso nasale

Lamina perpendicolare

dell’etmoide

Vomere

Osso mascellare

Mandibola

Osso palatino

Processostiloideo

Canale dell’ipoglosso

Condotto uditivo interno

Osso temporale

Osso occipitale

Sutura lambdoidea

Sutura squamosa

Osso parietale

Emicranio visto lateralmente

Seno sfenoide dx

Fossa ipofisaria della sella

turcica


Per ridurre i rischi di infezione chirurgica nella chirurgiatransnasale (in collaborazione con i colleghi pediatri eanestesisti) il protocollo prevede: 1. 15 giorni prima dell’intervento vaccinazione anti

pneumococcica. In tale occasione verranno eseguiti i tamponi nasali;

2. la sera prima dell’intervento lavaggio delle cavità nasali e paranasali con RINOWASH;

3. terapia antibiotica intra- e post-operatoria (per 5 giorni) con penstapho e glazidim.

Si tratta quindi di una chirurgia assolutamente innovativa checi ha portato ad ottenere risultati apprezzabili con un impattobuono sui piccoli pazienti. Non da ultimo è da considerare chesebbene le degenze siano state mediamente più lunghe,l’assenza di cicatrice chirurgica e di gonfiore post-operatorio hanei pazienti e nelle famiglie un impatto estremamentefavorevole.

In conclusione la tecnica endoscopica per l’approccio aitumori del basicranio rappresenta sicuramente il futuro diquesta chirurgia. •

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

COME FARLO MEYER

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• Jane Jr JA, Prevedello DM, Alden TD, Laws Jr ER. The transsphenoidal resection ofpediatric craniopharyngiomas: a case series. J Neurosurg Pediatr2010; 5: 49-60.

• Kaptain GJ, Vincent DA, SheehanJP, Laws Jr ER. Transsphenoidalapproaches for the extracapsularresection of midline suprasellarand anterior cranial base lesions.Neurosurgery 2001; 49: 94-100.

CASO 1. Ragazza 18 aa, a sx immagine preoperatoria con riscontro a RMN inseq. T1 pesata con MDC di lesione espansiva intra ed extrasellare. A destra, controllo post-operatorio per via endoscopicatransnasosfenoidale che constata la completa asportazione dellalesione. In basso, immagini intraoperatorie. A sinistra, siamoall’interno del seno sfenoidale, l’aspiratore sta toccando il settointersfenoidale, la freccia bianca indica la sella turcica. Al centro, sievidenziano i margini dell’apertura durale (freccia verde), e la tendasellare (freccia blu ) dopo la rimozione del tumore, a destra, visioneendoscopica all’interno della sella turcica, con la tenda sellare in altodopo l’asportazione del tumore. Istologico: craniofaringioma. •

CASO 2. Ragazzo di 12 aa affetto da macroadenoma ipofisario. A sinistra,immagini pre-operatorie RMN T1 pesate con MDC che evidenziano lapresenza di lesione espansiva intra e sovrasellare con minima discesaretroclivale. A destra, controllo post-operatorio con asportazionecompleta della lesione. •


CASO 4. Ragazza di 15 aa affetta da cavernoma del tronco cerebrale. A sinistra, immagine T2 pesata pre-operatoria. Al centro, immagine TC cheevidenzia la via chirurgica transclivale (freccia). A destra, il controllo nell’immediato post-operatorio con evacuazione dell’ematoma.L’intervento ha permesso l’evacuazione dell’ematoma e la parziale coagulazione del cavernoma. Nel post-operatorio abbiamo assistito ad unmiglioramento delle condizioni cliniche con una ripresa di una corretta deglutizione e la risoluzione del deficit motorio agli arti controlateralialla lesione. In basso, immagini intra-operatorie: a sinistra, come appare un cavernoma in vivo, costituito da gavoccioli endotelialimalformati (freccia bianca), a destra, la via di approccio tranclivale con i margini dell’apertura durale (freccia bianca), il tronco (freccia rossa)e la via di accesso al cavernoma (freccia gialla). •

CASO 3. Ragazzo di 11 aa con lesione frontale sinistra. A sinistra, le immagini di RMN T2 pesate e della TC pre-operatoria. A destra, il controllo TC post-operatorio che mostra l’asportazione completa della lesione. Istologico: cisti epidermoide. •


Negli ultimi anni lo sviluppo dimetodiche innovative nell’ambitodelle neuroimmagini ha aperto nuovi

scenari nella diagnosi e nel trattamento dimolte malattie neurologiche. In particolareun notevole sviluppo tecnologico èrappresentato dall’incremento di intensità delcampo magnetico dalla RMN fino agliapparecchi a campo ultra alto, a partire da 7Tesla1. I vantaggi della RMN a campo ultraalto nell’ambito delle neuroscienze sonoinestimabili. L’incremento del rapportosegnale/rumore e l’implementazione dinuove fonti di contrasto determinano unaumento della risoluzione spaziale etemporale e della sensibilità della RMN nellarilevazione di modificazioni nellacomposizione dei tessuti, migliorandone ilpotere diagnostico1. Al momento i protocollidiagnostici in uso sono testati in giovaniadulti con l’obiettivo, nel breve termine, diestendere all’età pediatrica una metodologiache consenta di ottimizzare le capacitàdiagnostiche della RMN a campo ultra altoevitando rischi per la salute.

Negli ultimi anni il numero di apparecchiRMN 7T nel mondo sta rapidamenteaumentando. Il primo installato in Italia èattivo presso la Fondazione IMAGO 7 aCalambrone, Pisa. La Fondazione IMAGO 7 èun consorzio che include 5 partner: l’IRCCSStella Maris, Calambrone di Pisa; l’Universitàdi Pisa, Pisa; l’AOU Meyer di Firenze; l’AOUPisana di Pisa; l’IRCSS Medea di Lecco.Supporto economico alla installazione è statofornito dalla Fondazione Cassa di Risparmiodi Pisa.

Attualmente è in corso presso IMAGO 7un progetto di ricerca finanziato dallaFondazione Pisa e coordinato dal ProfessorRenzo Guerrini, Ordinario di NeuropsichiatriaInfantile presso l’Università di Firenze eDirettore del DAI di Neuroscienze dell’AOUMeyer, per lo studio delle lesioni cerebralidisplasiche e tumorali nei bambini. Le lesionidisplasiche e i tumori epilettogeni

Carmen Barba, Alessio De Ciantis, Renzo Guerrini

Dipartimento di Neuroscienze, AOU Meyer, Firenze

rappresentano la causa più frequente diepilessia farmacoresistente nel bambino2. Si calcola che dal 9 al 24% dei bambini conepilessia di nuova insorgenza continuano apresentare crisi nonostante la correttasomministrazione di un trattamentofarmacologico adeguato3. In questi bambini,e in quelli in cui una riduzione o un controllodelle crisi si ottengono solo al costo di unaterapia con gravosi effetti collaterali, unaopzione terapeutica alternativa può essererappresentata dalla chirurgia dell’epilessia.

La potenziale utilità della RMN 7T nellachirurgia delle epilessie risiede nella capacitàsia di rivelare alterazioni strutturali in pazientinei quali la RMN standard è negativa (le cosiddette epilessie criptogenetiche), sia di caratterizzare meglio lesioni già note1

(figura 1). Nei pazienti con epilessiacriptogenetica, le indagini neurofisiologicheinvasive rappresentano la metodica piùaffidabile per identificare la zonaepilettogena ma sono rischiose per ilpaziente, costose, e richiedono tempi lunghidi realizzazione. La RMN a campo ultra alto,data la maggiore sensibilitànell’identificazione delle lesioni corticaliepilettogene, potrebbe aumentare lacapacità di definire in maniera non invasivae rimuovere completamente la zona

epilettogena e incrementare il numero dipazienti guariti dall’intervento. Lo sviluppo dimetodiche come la spettroscopia e la RMNfunzionale potrebbe contribuireulteriormente a migliorare i risultati dellachirurgia e ridurre i rischi di deficit post-operatori.

Attualmente, a causa di problematiche ditipo tecnico, la RMN 7T è ancora lontana daessere largamente usata nella routine clinicae rappresenta uno strumento di ricerca chenecessita di ulteriori investigazioni sulla suafunzionalità e lo sviluppo di una tecnologiaprimariamente rivolta all’età pediatrica. I partner della Fondazione IMAGO 7 sipropongono di promuovere progetti diricerca che mirino a definire il valoreaggiuntivo prognostico e diagnostico dellaRMN 7T in particolare nell’ambito delleneuroscienze. •

BIBLIOGRAFIA1. Uğurbil K. The road to functional imaging and

ultrahigh fields. Neuroimage 2012; 62: 726-35.2. Harvey AS, Cross JH, Shinnar S, Mathern GW

and ILAE Pediatric Epilepsy Surgery Survey Taskforce. Defining the spectrum of internationalpractice in pediatric epilepsy surgery patients.Epilepsia 2008; 49: 146-55.

3. Guerrini R. Epilepsy in children. Lancet 2006;367: 499-524.

ALL’AVANGUARDIA

LA RMN encefalo a campo ultra alto: nuove prospettive di ricerca

Figura 1. Paziente maschio di 25 anni con crisi focali farmacoresistenti e RMN encefalo 3T con undubbio reperto in sede frontale sinistra. LA RMN 7T ha consentito di confermare la presenza di unalesione displasica nella stessa sede. A: RMN 3T: Sequenza assiale pesata in T2. L’immagine mostra unaarea di aumentato segnale mal definita a livello del lobo frontale di sinistra che dal giro frontale inferioreraggiunge il corno frontale del ventricolo laterale (vedi freccia bianca). B: RMN 7 T: Sequenza assiale FSEIR. L’immagine mostra nella stessa sede una iperintensità di segnale di forma conica ben definita (vedifreccia bianca). C: RMN 7T: Sequenza assiale GE T2*. L’immagine mostra la stessa area di aumentatosegnale con evidenza anche di perdita del normale contrasto nel margine fra sostanza bianca e sostanzagrigia. Tale reperto è suggestivo di Displasia Corticale Focale di tipo “transmantle“ (vedi freccia bianca).


GOVERNARE LA SALUTE

Nel sito di NACHRI (la rete americana einternazionale degli Ospedali pediatrici)è raccontata la storia di una bambina

di dieci anni, nata con una rara malattiaprogressiva: sin dall’età di tre mesi è statasottoposta a sedici interventi chirurgici e apiù di quaranta risonanze magnetiche per iltrattamento delle lesioni causate dalla malattia. La malattia ha causato anche danni alle gambe ealle braccia che ostacolano fortemente imovimenti. È curata da quattordici differenti tipi dispecialisti, oltre che dal suo pediatria di famiglia.Per le cure specialistiche di cui ha bisogno, spessodeve viaggiare accompagnata dalla sua famiglia (figura 1).

Questa bambina è stata scelta da NACHRI quale testimonialdella campagna che questa organizzazione ha lanciato permigliorare le cure dei bambini clinicamente complessi (“children with medical complexity”).

Questa decisione è correlata alla rilevanza epidemiologica delproblema e alla documentata necessità di migliorare radicalmentel’organizzazione delle cure rivolte a questi pazienti.

Infatti, i bambini clinicamente complessi costituiscono unapopolazione in rapida crescita: negli USA si stima che siano circa 3milioni, ovvero il 4% dei bambini americani e crescononumericamente al ritmo del 5% all’anno e, quindi, con un tasso dicrescita superiore a quello della popolazione pediatrica.

L’intensa crescita numerica di questi bambini è ovviamenteconseguenza dell’incremento della durata della loro vita per ilmiglioramento della qualità delle cure.

Questa rilevante evoluzione epidemiologica pone al mondopediatrico delle sfide rilevanti: i bambini clinicamente complessinon soltanto hanno bisogno di cure continue e multispecialistiche,

Tommaso Langiano1, Luigi Sirianni2

1. Direttore Generale, AOU Meyer, Firenze2. Responsabile Struttura Semplice Governo Clinico, AOU Meyer, Firenze

Figura 1. La mappa dei bisogni di un bambino clinicamente complesso.

Lily’s parentes mapped out a care web to illustrate

the many moving places and challenges they face in integrating coordination of her health care into everyday life.

I bambini clinicamente complessi: l’evoluzionedell’epidemiologia pediatrica

ma anche di supporti extra-sanitari: sostegno e assistenza a scuola,a casa, nella vita di relazione. L’effettivo coordinamento e lacontinuità delle cure sono determinanti per l’efficacia delle cureerogate ai bambini clinicamente complessi e per la qualità dellaloro vita.

L’epidemiologia della popolazione in età pediatrica può essereschematizzata come in figura 2: alla tradizionale casistica acuta, icui bisogni clinici si risolvono nell’ambito di un singolo episodio dicura, si è progressivamente aggiunta la casistica pediatrica cronicae sta assumendo rilevanza crescente la componente clinicamentepiù complessa dei bambini affetti da patologie di lunga durata.

L’attuale organizzazione delle cure pediatriche è orientata alsingolo episodio di cura (ricovero, visita, prestazione diagnostica oterapeutica). Le discontinuità che sono tipiche di questaorganizzazione per episodi – e non per percorsi – influenzanonegativamente la qualità delle cure e la qualità della vita inparticolare per i pazienti clinicamente complessi, ed influenzano


GOVERNARE LA SALUTE

negativamente anche il consumo delle risorse: infatti,l’organizzazione delle cure per episodi – invece che per percorsi –ostacola l’appropriatezza delle cure ed è frequentemente causa dimoltiplicazione non necessaria delle prestazioni.

Migliorare il coordinamento e la continuità delle cure, inparticolare per i bambini clinicamente complessi, è determinanteper garantire la qualità e la sostenibilità delle cure pediatriche, peril peso crescente che questa popolazione pediatrica staassumendo.

La consapevolezza delle variazioni in corso nell’epidemiologiapediatrica deve, quindi, tradursi nel differenziare la tipologia dellerisposte assistenziali per i pazienti acuti, per i pazienti cronici e peri pazienti clinicamente complessi.

Che cosa intendiamo per bambini clinicamente complessi? Ladefinizione suggerita dal NACHRI è fondata su quattro criteri: 1. contempla una condizione clinica cronica di grado severo; 2. determina il bisogno di un elevato ricorso ai servizi sanitari;3. comporta limitazioni funzionali di grado elevato; 4. determina un elevato consumo di risorse sanitarie.

La figura 1 riporta la mappa dei bisogni clinici, ambientali,relazionali, assicurativi di una bambina clinicamente complessa: lamappa è stata predisposta dai suoi genitori ed è molto efficacenel far comprendere la rilevante molteplicità e complessità deibisogni di questi bambini.

Il progetto NACHRI per i bambini clinicamente complessi1 èfondato su tre soluzioni prioritarie: 1. la creazione di un database nazionale al fine di condividere le

informazioni; 2. la creazione di reti regionali per condividere i percorsi di cura; 3. l’assistenza domiciliare, identificata quale soluzione per

assicurare l’effettiva continuità delle cure, ma anche lasostenibilità economica del modello assistenziale. Questo progetto intende determinare modifiche legislative ed

una forte consapevolezza nell’opinione pubblica della crescenterilevanza sanitaria, sociale ed economica dei bambini clinicamentecomplessi.

I principali risultati attesi sono un radicale miglioramento delcoordinamento e della continuità delle cure e quindi della loroqualità, nonché il contenimento dei costi per la riduzione deiricoveri e delle altre prestazioni non necessarie.

ALCUNI DATI ITALIANI E DEL MEYER

Cosa sappiamo in merito alla nostra situazione relativamente aquesti problemi? In effetti, le stime realizzate in USA utilizzanosistemi di classificazione relativamente sofisticati (come CRG’s:Clinical Risk Groups) non utilizzati nel nostro Paese neppure atitolo sperimentale.

Utilizzando i dati correntemente disponibili attraverso le SDO(schede di dimissione ospedaliera) è possibile stimare la frequenzadei casi pediatrici cronici. A questo fine, sono disponibili alcunisistemi di classificazione, tra i quali C.C.I. (Chronic ConditionIndicator), sviluppato da AHRQ (Agency for healthcare research

and quality), che distingue le diagnosi riportate nella SDO in duegrandi categorie: i casi cronici e i casi acuti2.

All’interno di queste due grandi categorie, i casi sono suddivisiin 18 Raggruppamenti diagnostici. La definizione di caso cronico ècorrelata alla durata della malattia non inferiore a 12 mesi.

La tabella I evidenzia la variazione dei ricoveri ordinariclassificati come cronici che si è verificata nell’Ospedale PediatricoMeyer nel corso dell’ultimo triennio: la numerosità complessivadei ricoveri ordinari nel triennio 2010-2012 è rimasta costante,ma il numero dei ricoveri cronici è aumentato del 4,4% ed ilnumero delle giornate di degenza dedicate ai ricoveri ordinaricronici è aumentato del 7,8%.

Nell’ultimo triennio ha avuto luogo, per il nostro Ospedale, il “sorpasso” della casistica cronica rispetto a quella acuta: laproporzione di giornate di degenza dedicate ai ricoveri ordinaricronici era il 49,9% nel 2010 ed è salita al 54,3% nel 2012.

Come previsto, la proporzione dei casi cronici provenienti daRegioni diverse dalla Toscana (34% dei casi) supera nettamentel’analoga proporzione relativa ai casi acuti. Inoltre, per i ricoveridiurni la proporzione di ricoveri cronici (60%) è superiore rispettoalla proporzione di cronici nei ricoveri ordinari.

La tabella II evidenzia la distribuzione di ricoveri cronici perraggruppamento diagnostico: le malformazioni congenitespiegano oltre il 35% dei ricoveri ordinari cronici del Meyer.

Tabella I. Andamento dei ricoveri e delle giornate di degenzaattribuibili ai casi cronici e non cronici, AOU Meyer 2010-2012.

AOU Meyer Anno Anno Δ%Ricoveri ordinari 2010 2012 2012 vs 2010

dimessi totali 8.811 8.810 -0,0

casi cronici 4.183 4.367 4,4

casi acuti 4.628 4.443 -4,0

giornate totali 50.139 49.668 -0,9

gg per cronici 25.002 26.948 7,8

gg per acuti 25.137 22.720 -9,6

Figura 2. L’epidemiologia pediatrica.


Nell’insieme della casistica pediatrica ricoverata negli Ospedaliitaliani nell’anno 2010 (dati forniti dal Ministero della Salute,Direzione generale della programmazione sanitaria) la proporzionedei ricoveri ordinari cronici è risultata pari a 20% in termini diricoveri e 22% in termini di giornate di degenza. La figura 3riporta la distribuzione per raggruppamento diagnostico dei casipediatrici cronici trattati negli Ospedali italiani: il raggruppamentodiagnostico più rappresentato è quello delle malattie dell’apparatorespiratorio (29% dei casi); le malformazioni congenite siclassificano al secondo posto e spiegano il 21,2% dei casi cronici.

Sebbene si riferiscano a due anni diversi – rispettivamente il2010 ed il 2012 – il confronto fra la figura 3 e la tabella II puòconsentire di stimare le differenze nella composizione dellacasistica pediatrica cronica trattata dagli Ospedali Pediatrici edall’insieme degli Ospedali italiani.

L’EPIDEMIOLOGIA PEDIATRICA EVOLVE

L’epidemiologia pediatrica è in rapida evoluzione: lacomponente cronica della casistica pediatrica haprogressivamente assunto sempre maggiore rilevanza; unarilevanza ancora maggiore, in termini sia numerici sia assistenzialiè assegnata da studi ed esperienze internazionali alla casisticacronica maggiormente complessa: i bambini clinicamentecomplessi.

La consapevolezza di questa evolutività dell’epidemiologiapediatrica è fondamentale perché le risposte assistenziali devonoessere diverse per i bambini clinicamente complessi, per i bambini

affetti da patologie croniche di minore complessità e per ibambini affetti da patologie acute3.

Gli Ospedali Pediatrici devono svolgere un ruolo fondamentalenell’assistenza ai bambini clinicamente complessi, soprattutto perla molteplicità delle discipline e delle professionalità che in essihanno collocazione e ambito assistenziale. Tuttavia, non possononé devono affrontare da soli questa nuova frontiera delle curepediatriche: gli studi e le esperienze qui citate dimostrano che ilruolo dei Pediatri di famiglia, la centralità dell’assistenzadomiciliare, insieme all’Ospedale Pediatrico, sono essenziali pergarantire qualità e sostenibilità delle cure ai bambini clinicamentecomplessi. La creazione della rete regionale pediatrica è il modellodi riferimento per affrontare saggiamente ed efficacemente anchequesta sfida.

La domanda fondamentale, come ha affermato recentementePalfrey4, non è se i Pediatri sono adeguatamente motivati: ladomanda fondamentale è se il mondo pediatrico dispone di unastrategia per integrare le nostre attività assistenziali a favore deibambini nell’ambito di sistemi sanitari in rapido cambiamento. •

BIBLIOGRAFIA1. Children’s Hospital Association. Optimizing health care for children with

medical complexity www.childrenshospitals.net/Am/Template.cfm?Section=Home/2.12.13

2. Perrin EC, Newacheck P, Pless IB, et al. Issues Involved in the definitionand classification of chronic health conditions. Pediatrics 1993; 91: 787-93.

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Tabella II. Distribuzione dei casi e delle giornate di degenza perraggruppamento diagnostico (CCI), AOU Meyer 2012.

Casi

Rango Raggruppamenti Anno %diagnostici 2012

1 14. Malformazioni congenite 1.567 35,8

2 6. Malattie del sistema nervoso 633 14,5e degli organi di senso

3 18. Fattori che influenzano lo stato di 416 9,5salute ed il ricorso ai servizi sanitari

4 8. Malattie dell’apparato respiratorio 375 8,6

5 5. Disturbi mentali 314 7,2

6 3. Malattie endocrine, nutrizionali 239 5,5 e metaboliche e disordini del sistema immunitario

7 2. Neoplasie 184 4,2

8 4. Malattie del sangue 184 4,2e degli organi emopoietici

9 7. Malattie del sistema circolatorio 142 3,3

10 9. Malattie dell’apparato digerente 122 2,8

11 13. Malattie del sistema 90 2,1muscolo-scheletrico

12 10. Malattie dell’apparato 85 1,9genito-urinario

Altri 16 0,4Figura 3. Distribuzione percentuale per raggruppamentidiagnostici dei casi pediatrici cronici trattati negli Ospedaliitaliani - Anno 2010.

28,1%

21,2%

14,1%

7,9%

5,4%

5,2%

3,8%

3,4%

3,4%

4,4%

Altre

3,1%

Malattie del sistema muscolo-scheletrico

Malattie del sangue e degli organi emopoietici

Malattie del sistema circolatorio

Neoplasie

Malattie dell’apparato digerente

Fattori che influenzano lo stato di salute ed il ricorso ai servizi sanitari

Disturbi mentali

Malattie del sistema nervoso e degli organi di senso

Malformazioni congenite

Malattie dell’apparato respiratorio


Genetica medicapluripremiata al congresso SIGULa Società Italiana di GeneticaUmana (SIGU), riunita direcente a Roma per il congressoannuale, ha pluri-premiato laSOD di Genetica medicadell’AOU Meyer. Infatti due deitre premi attribuiti per i migliorilavori scientifici dell’anno nonsolo sono andati al Serviziodell’ospedale fiorentino, ma a due giovani ricercatrici. Un premio è stato dato comemigliore lavoro sulle malattie

complesse alla dott.ssa ElenaAndreucci (“Toward thegenetic basis of oesophagealatresia: clinical and molecularstudy“). Si tratta di un lavororealizzato su Next GenerationSequencing per la ricerca digeni coinvolti nella genesi delleatresie esofagee. Per lei è ilsecondo tributo della SIGU.L’altro premio è stato attribuitoalla dott.ssa Viviana Palazzo peril miglior lavoro nell’ambitodelle malattie renali “NextGeneration Sequencing inrenal disorders: molecular

and clinical aspects of renaltubular acidosis“. Anche inquesto caso si tratta di unostudio effettuato medianteNext Generation, sui genicoinvolti nelle tubulopatie. A ritirare i due ambitiriconoscimenti è stata la prof.Sabrina Giglio, responsabiledella SOD. I premi riconosconoil valore di due giovani risorsedel Meyer e coronano per ilsecondo anno consecutivo glisforzi scientifici fatti dal Centrodi Genetica Medica conrilevanti risultati. •

NOTIZIE DALLA RICERCA

Quel felice esperimento chiamato“Progetto Giovani Ricercatori“I ricercatori di solito conducono gliesperimenti, ma questa volta sono stati loroa farne parte e ne sono felicissimi. Parliamodel “Progetto Giovani Ricercatori“,un’iniziativa pioneristica mai effettuataprima a livello italiano. Il progetto di cuifacciamo parte è stato ideato, voluto efortemente sostenuto da TommasoLangiano, Direttore Generale dell’AOUMeyer. Il progetto dell’Ospedale Pediatricofiorentino è innovativo sotto moltepliciaspetti. Rispetto agli altri progetti di ricercacui solitamente i giovani ricercatori possonoaccedere, questo ha coinvolto in modomultidisciplinare i giovani “cervelli“ delMeyer con l’obiettivo di creare un teamcoeso non solo dal punto di vista scientificoma anche clinico. Non è usuale averel’opportunità di ottenere finanziamenti perstage in centri di rilievo internazionale e diconfrontarsi periodicamente con i colleghiin incontri dedicati. Come non è usualepoter usufruire di una formazione,scegliendone i tempi e le modalità in basealle specifiche esigenze dell’attività clinica edi ricerca. La formazione così acquisita ci hapermesso di sviluppare nuove attività diricerca e implementare l’attività clinica. Non è tutto. Attraverso i nostri incontriperiodici, il “Progetto Giovani Ricercatori“ha permesso di conoscere le attività svolte

nelle altre Unità Operative del Meyer,gettando così le basi per futurecollaborazioni. L’investimento fatto sugiovani che si occupano di studi clinici e dilaboratorio ha consentito di avviare erealizzare progetti di ricerca traslazionaleche necessitano di entrambe le componentiin stretta comunicazione tra loro. Questo ha permesso il rapido trasferimentodella ricerca svolta alla pratica clinica, conbeneficio immediato per i nostri piccolipazienti. Ma c’è di più. I risultati sono statievidenti: la produzione scientifica è salita,soprattutto in termini di impact factor, atestimonianza della crescente importanza

anche internazionale della ricerca “targata“Meyer. La collaborazione e lo scambio diidee sono divenuti giornalieri al letto delmalato, in laboratorio e durante la stesuradei lavori scientifici. I giovani ricercatorihanno potuto trasferire in ospedale quantoappreso nei più prestigiosi Centri esteri,oltre che intensificare la già folta rete dicollegamenti scientifici internazionali nelquale l’AOU Meyer è coinvolto. Un progetto vincente, di cui siamo onoratidi essere state “cavie“. •Testo collettivo degli 11 ricercatori della prima edizione del “Progetto Giovani Ricercatori” dell’AOU Meyer.

C’è la firma del Meyer nella ricercainternazionale sulla causa del diabete giovanile

Ci sono quattro firmedell’AOU Meyer nello studiopubblicato di recente daNature Nutrition &Diabetes (edito da Nature)che disegna nuoveprospettive nella cura deldiabete di tipo 1: sonoquelle di Giancarlo la Marca,

direttore del Laboratorio di screening neonataleallargato, della sua collaboratrice SabrinaMalvagia, di Sonia Toni, Direttore del Centroregionale di Riferimento di Diabetologiapediatrica e della sua collaboratrice BarbaraPiccini.Importantissimo il ruolo degli specialisti delMeyer, dovuto all’elevata casistica di bambinicon questo tipo di diabete, i cui profili sono inun registro di diabetologia che ha permesso diincrociare i dati con quelli dello screening

neonatale allargato, che solo al Meyer vienerealizzato per conto di Regione Toscana. La ricerca indica la possibilità di individuarenella popolazione i marcatori che potrebberoaprire la strada all’insorgenza del diabete ditipo 1 già in epoca neonatale. Intervenire suquesti marcatori precoci potrebbe quindiimpedire la reazione autoimmune che poiscatenerà il diabete.Lo studio, svolto al Meyer su 50 bambinisottoposti a screening neonatale, comespiegano i ricercatori dell’ospedale fiorentino,ha evidenziato come “i bambini chesvilupperanno questo tipo di diabete, rispettoalla popolazione di controllo, hanno valori più

bassi delle carnitine. Questi bassi livelli dicarnitina impediscono la distruzione dei linfocitiT auto reattivi a livello del timo. La permanenzadi questi linfociti T nel tempo innesca lareazione autoimmune che andrà a distruggerele beta-cellule del pancreas. È chiaro comequesto studio apra la strada alla progettazionedi trial clinici che, mediante lasupplementazione della sostanza carente,dovrebbe impedire l’insorgenza del diabete ditipo 1“.La possibilità di predire alla nascita chisvilupperà la patologia apre la strada ad unapossibile prevenzione primaria del diabete tipo1 che sarà oggetto di un prossimo trial clinico. •


Gli antibiotici aiutano a curarei bambini, ma non sempreL’Italia è oggi ai primi posti inEuropa per il consumo diantibiotici. L’uso inappropriatodi antibiotici in ambito pediatricoè, ad esempio, ben documentatoper alcune infezioni respiratorie diorigine virale come influenza esindromi simil-influenzali. Ciò comporta conseguentementeun incremento di costi, eventiavversi e rischio di sviluppo dipatogeni farmaco-resistenti.Recentemente è stata presentata aBari, al Congresso Nazionale dellaPediatria Preventiva e Sociale,una Consensus Conferencesull’uso razionaledegli antibiotici nel trattamentodelle infezioni delle vie aeree nelbambino. La Consensus, promossadal prof. Maurizio de Martino edalla dott.ssa Elena Chiappinidell’Ospedale PediatricoUniversitario Meyer, Firenze,

nell’ambitodella SocietàItaliana diPediatriaPreventiva eSociale (SIPPS) il cui presidente – dott. Pino Di Mauro – è stato propulsore ed animatoredell’iniziativa, ha lo scopo difornire ai pediatri e ai medici dimedicina generale che sioccupano di bambini indicazionievidence based ed aggiornate peril trattamento di queste patologie.Sono state anche confrontate ediscusse le discrepanze fra leraccomandazioni delle più recentilinee guida disponibili in ambitonazionale ed internazionale. Ne è derivato un documentovolutamente conciso, di rapida esemplice consultazione anchenell’ambulatorio del pediatra.Il documento è disponibile al sitoweb: www.sipps.it •

Firenze alla “guida“ del progettoeuropeo per nuove terapie delleepilessie gravi del bambinoÈ italiana la “guida“ del progetto europeoda 12 milioni di euro finalizzato a trovare le

cause dell’epilessia infantile. Parliamo di DESIRE, acronimo di“Development and Epilepsy – Strategies for Innovative Researchto improve diagnosis, prevention and treatment in children withdifficult to treat Epilepsy“, il più gigantesco progetto che – per vastità di aree di interesse, molteplicità dei centri coinvolti ecorposità dei finanziamenti – l’Unione Europea dedica all’epilessianel bambino con l’obiettivo di aprire nuovi scenari terapeutici ediagnostici. La guida di DESIRE premia il livello di assolutaeccellenza dei ricercatori di Neuroscienze dell’Ospedale PediatricoMeyer e dell’Università di Firenze: il coordinamento è stato infattiaffidato al prof. Renzo Guerrini, direttore del Dipartimento diNeuroscienze del Meyer. Per la sua attività nel progetto, finanziatoall’interno del 7° programma quadro UE per la ricerca e losviluppo tecnologico, il team del prof. Renzo Guerrini riceveràfondi pari a 950 mila euro. Ma c’è di più. Firenze con le sueavanzate realtà in ambito neuroscientifico concorrerà in mododeterminante a questo progetto: altri 500 mila euro verrannoinfatti stanziati per DI.V.A.L spin off dell’Ateneo fiorentino chedovrà mettere a punto nano-particelle capaci di superare lebarriere e rilasciare farmaci direttamente in prossimità delle cellulecerebrali da cui originano le attività epilettiche. •


Appena laureato, circa 15 anni fa,ho avuto la grande fortuna(molte altre ne ho avute nella mia

vita lavorativa) di risultare vincitore di ungrant dall’Istituto Superiore di Sanitànell’ambito della ricerca sul morbo diCreutzfeldt-Jakob. La mia attività diricerca doveva essere svolta presso ilCISM dell’Università di Firenze diretto dalprofessor Moneti, ancora oggi miomaestro e mentore. Dopo circa 18 mesidi risultati promettenti, il professorZammarchi allora direttore della I ClinicaPediatrica del Meyer, chiede al professorMoneti di aiutarlo a creare (propriopresso il Meyer) un centro dispettrometria di massa da dedicare alladiagnosi preventiva di alcuni erroricongeniti del metabolismo. Il professorMoneti a quell’epoca pensò che iopotessi essere la persona giusta e quindieccomi qui, da allora ancora oggi, araccontarvi una piccola parte della miastoria. È passato ormai molto tempo,abbiamo lavorato molto nell’ambito della

medicina preventiva ottenendo deirisultati decisamente buoni ericonosciuti ormai anche a livellointernazionale. Non possiamo, inoltre,non essere oltremodo orgogliosi diessere stati pioniori in Italia nel creareun centro di screening neonataleallargato facendo da traino e da tutor amolte altre regioni negli anni piùrecenti. Nel 2011 sono stato scelto nel“gruppo dei giovani ricercatori“ dalComitato Scientifico Internazionalefortemente voluto dalla direzioneaziendale. Il mio progetto, che havinto un grant regionale, si èessenzialmente basato sullosviluppo di un metodo analiticoefficiente, sensibile e poco costosoper identificare il deficit di ADA. La immunodeficienza severacombinata dovuta a deficitdell’enzima Adenosina Deaminasi(ADA SCID) è dovuta a mutazionigenetiche nel gene ADA. Nellaforma classica ad insorgenza neonataleè spesso fatale principalmente a causadi infezioni diffuse e ricorrenti. Quandoancora oggi è possibile raggiungere ladiagnosi clinica della malattia, spessosono già presenti danni permanentigenerati dall’accumulo di metabolititossici o dalle infezioni. Esistono deldifetto anche forme ad insorgenzaritardata (delayed e late onset) che simanifestano con immunodeficienzaprogressiva che porta a dannopermanente e morte. L’ADA SCID,come patologia, presenta tutte lecaratteristiche e rispetta tutti i criteri(Criteri di Wilson-Jungner, OMS) perpoter essere inserita in un programmadi screening neonatale. Tuttavia imetodi diagnostici disponibili fino adoggi erano costosi e generavano moltirisultati indeterminati.

Il metodo basato sullaquantificazione dei T-cell receptorexcision circles (TRECs) (sviluppatonegli USA) e un nuovo metodoche usa la spettrometria di massa(MS/MS) (sviluppato al Meyer)sono in grado di identificare ildeficit di ADA nella formaneonatale (early onset) partendodal dried blood spot usato per loscreening neonatale. Lo studiointernazionale pubblicato sulla rivistaJACI nel 2013 coordinato dal gruppodel Meyer ha dimostrato chesolamente la spettrometria di massa èin grado di identificare le forme tardivedi ADA SCID mentre il test dei TRECfallisce. Sono stati testati 7 pazientiaffetti da ADA SCID di cui tre conforma neonatale e 4 con formaritardata.

Visti questi risultatiestremamente soddisfacenti,abbiamo iniziato lo sviluppo diprogetti pilota internazionalicomuni con molti paesi fra cuiSpagna, Germania, Svezia e StatiUniti che sono oggi in corso difinalizzazione. Ho avuto la grandefortuna durante lo svolgimento del mioprogetto di visitare molti centriinternazionali (Mayo Clinic, MN, USA;ARUP Lab, UT, USA; HeidelbergUniversity, Germania) e di conoscere illoro modello di lavoro e al contempodi far conoscere il nostro a loro.Concludo dicendo cosa ho imparato esto imparando ogni giorno da questolavoro: noi non possiamo con la nostraattività salvare tutti, in realtà nessunolo può fare; ma se giorno dopo giornoil nostro lavoro può dare un piccolocontributo anche a salvare una solavita umana allora abbiamo fatto ilnostro dovere.•

Giancarlo la Marca

SODC Neurologia PediatricaLaboratorio di Diagnosticadelle Malattie del Sistema Nervosoe del Metabolismo – Screening, Biochimica e Farmacologia

Giancarlo la Marca

LA RICERCA SI FA DA GIOVANI

Al Meyer il deficit di ADA non ha vita lunga…


• Cinque anni ma non li dimostra:festa per l’Associazione Amici del MeyerCinque anni di attività dedicati soprattuttoai bambini dell’Ospedale Pediatrico Meyer.A festeggiarli è stata l’Associazione Amicidel Meyer, pilastro di tante iniziative dellaFondazione Meyer. Oltre 200 volontari:sono i numeri di questo sodalizio cheproprio per celebrare i primi cinque anni alservizio dell’Ospedale ha organizzato unagiornata di incontro e riflessione. Si è infatti tenuta di recente la “Giornatadi studio sul volontariato: un impegno, un’educazione al servizio“.La mattinata si è focalizzata suun’esperienza unica in Italia, ovvero laScuola in Ospedale, così come organizzataal Meyer, ed è stata messa in evidenzal’eccezionale esperienza degli insegnantivolontari e la rete scolastica, grazie alla

quale l’Ospedale fiorentino riesce agarantire il servizio scolastico dalleelementari alle superiori a tutti i bambiniricoverati i cui genitori fanno richiesta.Basti solo pensare che i docenti cheprestano volontariamente la propria operaa favore dei bambini dell’Ospedalenell’anno scolastico 2010-2011 hannosvolto 625 ore complessive di lezione,

parte in ospedale e parte a domicilio. Il pomeriggio è stato dedicato alla partepiù propriamente istituzionale. Erano presenti Luigi Marroni, Assessoreper il Diritto alla Salute di RegioneToscana; Stefania Saccaridi, Vice Sindacodel Comune di Firenze; AntonellaConiglio, Assessore alle Politiche Socialidella Provincia di Firenze. •

• Cura del esensibilizzazione sul diabete giovanile grazie al Centro di riferimento del MeyerPer il secondo anno la facciatadel Meyer e la hall serra si sonodipinti di blu, colore simbolodella Giornata internazionale deldiabete. Anche questaoccasione è stata importanteper informare le famiglie e lapopolazione che è possibilevivere (bene) con il diabete. Al Meyer ha sede il Centro diriferimento regionale diDiabetologia Pediatrica. Diretta dalla dott.ssa Sonia Toni,la struttura svolge la diagnosi,il trattamento e il follow-up deipazienti affetti da diabetemediante sessioni diambulatorio e di ricovero

diurno. Suo obiettivo è quello digarantire la diagnosi e la curadel diabete mellito dei minori edelle loro famiglie. Da oltre ventianni organizza campi scuola,trasferendo le competenzemultidisciplinari del team al difuori dell’ospedale epermettendo così ai soggetticon diabete di acquisire,verificare ed approfondire lecompetenze diabetologichenecessarie alla gestione dellaterapia nel quotidiano. La continua richiesta diresponsabilizzazione che vienefatta nel corso delle visite inOspedale può portare neigiovani più psicologicamentefragili ad un aumento deicomportamenti anarchici, al contrario l’esempio e lacontestualizzazione delle regolein un ambiente favorevole comequello di Nave Italia hannoricadute positive da trasferirenella vita di tutti i giorni. Info: [email protected] •

IL TAMBURINO

• La realtà virtuale come antidoto al dolore: ecco il progetto pilotaAntartide, con le mani, afferra palle di neve e davanti a lui cisono solo igloo e pinguini da colpire. Il bambino prende la mirae lancia preciso una palla a un abitante dei ghiacci. Siamo inuna gara eschimese? No, siamo al Centro Ustioni: benvenutinella realtà virtuale come “antidoto“ al dolore fisico delbambino. È il progetto, innovativo, del Servizio Terapia delDolore dell’Ospedale Pediatrico Meyer di Firenze, che diventarealtà grazie alla donazione di ATCRUP, l’Associazione Toscanaper la Cura e la Riabilitazione delle Ustioni Pediatriche. “La realtà virtuale – spiega Andrea Messeri ResponsabileTerapia del Dolore – è attualmente oggetto di uno studiocoordinato dal Servizio di Terapia del Dolore e condottoall’interno del Centro Ustioni Pediatrico che ne sta valutandol’efficacia nella riduzione del dolore durante il cambio delbendaggio, una delle procedure più dolorose a cui il pazienteustionato è sottoposto. Si prevede che durante il cambio delbendaggio il paziente, immerso nell’ambiente virtuale, avràuna disponibilità ridotta di attenzione da poter dedicareall’esperienza algica, con il risultato di una percezione di doloreinferiore rispetto all’utilizzo della sola analgesia farmacologicao all’assenza di trattamento. I primi risultati preliminari indicanoche la realtà virtuale non è di intralcio alla procedura medica enon procura alcun genere di effetto collaterale; il bambinoriferisce, inoltre, che il gioco è molto divertente, semplice dautilizzare e garantisce un buon isolamento dall’ambienteesterno“. •

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DIARIO DI UN NEUROCHIRURGO

Flavio Giordano

NeurochirurgoDipartimento NeuroscienzeAOU Meyer, Firenze

testa di questa bambina mi permetterà ditrovare le perfette traiettorie per fareminuscoli fori – solo 2 millimetri – nellateca cranica e attraverso quelliposizionare gli elettrodi in profondità ecollegarli con il sistema di registrazioneEEG.

Nei miei gesti e in quelli della colleganon ci sono solo Flavio e Giuliana ma unintero Ospedale Pediatrico. Siamo leavanguardie di un’organizzazione che dauna settimana lavora alacrementeaffinché questa bambina possa vivere eche coinvolge gli specialisti della

Neurochirurgia, della Neurologia, dellaNeuroradiologia, della Rianimazione eTerapia Intensiva, degli anestesisti di SalaOperatoria, della Farmacia, dellaDirezione Sanitaria e di quella Generale.L’intervento a cui mi appresto ha mossotutti, dai vertici fino agli addetti che cihanno portato i materiali in salaoperatoria. È uno sforzo davveromultidisciplinare che interessa tanteéquipe per un obiettivo storico: la primaStereo-EEG in un ospedale pediatricoitaliano.

L’intervento, che compirò in strettacollaborazione con la neurologa dr.ssaCarmen Barba, andrà bene. I tredicielettrodi per una settimana rimarrannonel cervello di questa bambina,trasmettendoci i dati di cui abbiamobisogno. Questi “sensori“ cipermetteranno di individuare l’area delcervello che scatena le crisi convulsive. Inuna successiva operazione rimuoveremol’area epilettogena. A distanza di quasiun mese potremo dire di aver controllatole crisi epilettiche, consentendo a questapiccola di uscire dalla terapia intensiva edi vivere. Molti giorni dopo leggerò gliarticoli dei giornali, sorriderò alle paroledal sapore iperbolico tipo i “maghi dellasala operatoria“. La mia realtà, comequella dei colleghi, è così distante daqueste descrizioni alla “Grey’s Anatomy“!Mi guardo allo specchio e vedo un uomotra il monaco e l’atleta. Un professionistache prima degli interventi non bevealcolici, riposa dormendo e si tiene inallenamento nuotando. Solo un grandeequilibrio psico-fisico ti permette diarrivare al meraviglioso obiettivo. Solocosì il 17 gennaio del 2011 siamo riuscitia portare a termine questo eccezionaleintervento che ha aperto la strada aoperazioni analoghe, a tutto vantaggiodei bambini affetti da queste gravissimepatologie. •

Sono le 7 del mattino di una fredda giornata

Era Natale quando la bimba è stataricoverata di corsa nella terapia intensivanella città del Palio, rapidamente le suecondizioni si sono aggravate, volgendoverso il pericolo. È tenuta in comafarmacologico. Gli accertamenti neuro-radiologici e neuro-fisiologici fannosupporre quale causa delle crisi unamalformazione dello sviluppo dellacorteccia cerebrale, ma non sappiamodefinirne l’estensione e il rapporto esattocon aree funzionali rilevanti. Senza questainformazione non è possibile intervenirechirurgicamente per rimuoverla insiemeall’intera area epilettogena.

Decidiamo così di eseguire per laprima volta, e addirittura in regime diurgenza, l’impianto stereotassico dielettrodi di profondità (Stereo-EEG). Ne sento tutta la responsabilità. È dacinque anni che uso il casco stereotassicoper altri interventi e sono arrivato adaverne dimestichezza. Ma oggi è diverso: lo impiego per una Stereo-EEG. Per prepararmi a questa metodica sonoandato in Francia, nei Centri di Parigi,Grenoble e Rennes dove ho acquisito lenote tecniche per un interventofondamentale per la chirurgiadell’epilessia. Il casco che avvito sulla

di gennaio e insieme alla collega, la dr.ssa Rizzo della Rianimazione,

monto il casco stereotassico sul capo di una bambina di cinque anni

arrivata da Siena in pericolo di vita. La piccola è in stato di male

epilettico refrattario alla terapia farmacologica. Il suo è un caso rarissimo

e gravissimo, rischia la vita se non si interrompe questo circuito che la

intrappola in crisi epilettiche continue, incessanti, potenzialmente fatali.

Flavio Giordano


OLTRE IL CAMICE di Gianpaolo Donze l l i*

L’UNESCO, Organizzazione delleNazioni Unite per l’Educazione, la Scienza e la Cultura, fin dalla

sua fondazione, ha ritenuto prioritarioindividuare elementi di sinergia tra etica escienza, ritenendo che trovare punti dicorrelazione tra le applicazioni dellascienza e le basi valoriali etiche costituisseun sostanziale fattore di garanzia per lapace, la sicurezza ed il benessere umano.

A tal fine nel 2005 fu emanata laDichiarazione Universale sulla Bioetica ed iDiritti Umani (UDBHR), elaboratadall’UNESCO e dal ComitatoInternazionale di Bioetica (CIB)1.

La diffusa assenza di indirizzi di bioeticanelle nazioni più povere e laconsiderazione che tra le oltre 190 nazionidell’ONU solo una cinquantina possedevaun comitato etico nazionale hannoindotto la stesura dell’UDBHR.

“Gli interessi e il benessere dell’individuodevono primeggiare sugli interessi dellapolitica, dell’economia e della stessascienza“, così recita la Dichiarazione.

La vita e la morte ci interroganoprofessionalmente e umanamenteogni giorno. Il pianto di un bimbo allanascita è allegro come una risata.Quando la malattia si insinua in queipiccoli corpi deve misurarsi con lamedicina e spesso soccombeall’incredibile vitalità che quellecreature sprigionano. Quando lamorte invece ha il sopravvento noipediatri sappiamo di doverlaaccettare, in una vicenda che non sichiude con una tragica sconfitta mache continua con le stesse certezze econ lo stesso impegno per altrebattaglie.

* Professore Ordinario di Pediatria, Dipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e Salute del Bambino,Università di Firenze

della speranza, che è il motore primo neldivenire umano, sembra venutodefinitivamente meno: in quel barconesono morte la speranza e l’innocenza.

Momenti significativi dell’esperienzaumana, quali la nascita e la morte,vengono spesso raffigurati come momentiastratti, lontani dalla realtà fattuale dellecose e attorno a questi si accendonodispute ideologiche, come è avvenuto inquesto caso.

Molti scienziati, principalmente del Suddel mondo, lodarono il contenutodell’UDBHR, in quanto incentiverebbe la qualità della ricerca, anche in Stati ovenon esiste alcun riferimento valoriale enormativo. Altri criticarono l’UNESCO peraver superato i propri ambiti e per essersiespresso in modo genericamenteideologico e, in alcuni casi,controproducente per la stessadimensione internazionale della ricerca.

Come comunità pediatrica,costituita da professionisti,ricercatori, docenti siamopienamente convintidell’indissolubile legame tra etica escienza, nel rispetto della dignità edella tutela dei diritti umani. Noisiamo in quel barcone e per quellemorti ci interroghiamo e siamoconvinti che il modo con cui questeproblematiche vengono affrontatenon produce effetti solo sugliindividui specificamente coinvolti,ma può avere conseguenze su tuttal’umanità e condizionare il futuro del“figlio dell’uomo“3. •

1. Bioethics for the world, UNESCO’s UniversalDeclaration on of Bioethics and Human Rights.EMBO reports 7, 4, 2006.

2. Donzelli G. Declaration of Newborn’s Rights. JMatern Fetal Neonatal Med 2010; 23: 241-3.

3. Donzelli GP. Bioetica in medicina riproduttivae perinatale. Torino: Centro Scientifico Editore,1999.

Pur abituati per mestiere alla morte,possiamo appena intuire lo strazio deisommozzatori di fronte al cadavere dellagiovane somala ancora avvinta al figlioneonato dal cordone ombelicale, nelmare di Lampedusa. Due creature, duestorie fra mille altre. Un’unica maniera dimorire, strette in uno scafo in fondo almare, insieme ad altri trecento sventurati.Eppure queste due morti sono diverse.Non perché e per come sono avvenute,dato che l’esodo da quei paesi èpurtroppo endemico. Sono diverse nonper loro che sono morti, ma per noi cherestiamo. La morte della giovane madresomala è la conclusione di una vitadisperata ma intrisa di speranza. Possiamosolo immaginare quanti stenti, privazioni,rinunce, forse violenze, hanno scandito lasua breve esistenza, al punto da spingerlaa lasciare il suo paese. Ma il suo viaggioera un viaggio di speranza, per lei e per lacreatura che portava in grembo, la qualeha avuto solamente una scintilla di vita,dalla placenta a questo nostro mondo,così irriducibilmente ostile, che i suoiocchi chiusi non hanno nemmeno intuito.

Quelle vite non dovevano avere quellaconclusione, è la coscienza a rifiutarequeste morti. Non è solo strazio, orrore,compassione, senso di rabbia verso iresponsabili. Quante morti abbiamodeprecato, quante altre ne dovremmodeprecare. Ma alla fine le abbiamometabolizzate, le abbiamo chiamatefatalità, errore umano, “male assoluto“,quasi per esorcizzarle e dimenticarle,catalogandole fra le pagine della storia. In questo caso no! Il rifiuto per questemorti nasce dal fatto che si è spezzato illegame che ne mantenga, oltre alraccapriccio, anche il senso. Nonriusciamo ad unire a questi due corpisenza vita una morte che nemmeno ildestino può avere pensato. Queste mortici sconvolgono proprio perché il senso

L’indissolubile legame tra etica e scienza


MUSICA E MEDICINA di Lorenzo Geni tor i*

Appena ventenne, nel 1855, inizia aconcepire la sua Prima grande operasinfonica.

Aveva composto il Concerto n. 1 perpianoforte ed orchestra, opera di sicuroeffetto, ma lontana dalle costruzioniimmense del mondo sinfonico classico.

È evidente che l’influsso degliSchumann, Clara e Robert, è costante erappresenta per lui la prima fonte diispirazione.

Egli frequenta spesso casa Schumanne si possono facilmente immaginare ipercorsi mentali del giovane musicistache si nutre dalla grande virtuosa delpianoforte, di 14 anni più grande (Clara era nata nel 1819) e dal grandestudioso e compositore.

Johannes Brahms, figlio di unamodestissima famiglia, trova nellamusica, già molto giovane, possibilità disostentamento.

Come il padre suona vari strumenti egià a 10 anni dà il suo primo concertopubblico.

Egli suona musica popolare nei localie nelle birrerie di Amburgo.

I genitori si separeranno presto ed ilgiovane Johannes resta molto legatoprima alla madre e, dopo la morte di

quest’ultima, alla seconda moglie delpadre, di cui si occuperà fino alla morte.

Malgrado una lunga vita, morirà dicancro, come il padre, a 64 anni, non sisposerà mai.

In questo contesto sentimentalevanno inquadrate le figure della madreprima, della matrigna poi, e di ClaraSchumann nella maturità.

Figure di donne mature, che possonoguidare e condurre per mano ilcompositore e l’uomo.

Gli storiografi concordano sugli anni1855-56 come il momento delconcepimento iniziale di questa sinfonia,

I l giovane Johannes Brahms (Amburgo1833-Vienna1897) vive accanto allafamiglia Schumann, a Düsseldorf,

i tragici fatti che porteranno alla morte, in asilo psichiatrico, del grandecompositore nel 1856.

Vive, soprattutto, accanto alla moglieClara Wieck e ai suoi figli.

Questo giovane e geniale musicista,definito “genio“ proprio da RobertSchumann nella sua rivista musicale, vieneallevato alla musica dalla grande pianistaClara che lo aiuta moltissimo divenendoanche la sua confidente ed amica.

I due rimarranno molto vicini per tuttala vita. Brahms morirà, a 64 anni, qualchemese dopo Clara nel 1897.

* Coordinatore attività scientifica e Direttore UOC di Neurochirurgia, AOU Meyer, Firenze

opera terribilmente travagliata, poiché,per 14 anni, Brahms la modella,aggiungendo e togliendo, ampliando eritagliando, fino ad arrivare alla primaesecuzione soltanto nel 1876.

Prima della Grande Prima del 17dicembre a Vienna, essa viene eseguita,in maniera un po’ dimessa per due volte,la prima a Karlsruhe (direttore Dessoff) e tre giorni dopo a Mannheim (direttoreBrahms stesso).

Si tratta di una composizionecomplessa che non rappresentaun’“opera giovanile“ bensì la summa ditutta una serie di analisi che purrappresentando la sua prima esperienzapubblicata sembrano fluire da unaprovata esperienza in questo generemusicale.

Essa, seppur di ispirazionebeethoveniana, trascende l’impianto delmaestro romantico, creando un nuovotesto sinfonico di difficile interpretazione.Almeno per l’epoca.

Pur non avendo nulla delle sinfonie diBeethoven ed essendo statacompletamente ispirata da ClaraSchumann ed indirettamente dalla musicadi Robert, Hans von Bülow, amico ecritico del Maestro, la definì appunto:“La decima sinfonia di Beethoven“.

È con questo celeberrimo commentoche noi oggi la ascoltiamo. •

La “Decima sinfonia di Beethoven”Invito all’ascolto della Prima sinfonia di Johannes Brahms

COME RAGGIUNGERCI A FIRENZE

Automobile• Dall’Autostrada A1 uscire a Firenze Nord-Peretola

e seguire le indicazioni per l’Ospedale Meyer.• Eventualmente impostare sul navigatore:

Via Pieraccini 24, Firenze. ParcheggioUtilizzare il parcheggio di Firenze Parcheggi Pieraccini-Monnatessa, con entrata su Viale Pieraccini 24, a destra rispetto all’ingresso principaledell’Ospedale Meyer (tariffa giornaliera di € 3).Treno / Bus• Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella

prendere il bus numero 14 C (tempo di percorrenza 20 minuti circa). • Dalla Stazione Ferroviaria di Rifredi prendere il bus della linea R

(tempo di percorrenza 10 minuti circa). • Da Piazza Dalmazia in Firenze c’è la linea R ed il bus numero 43. • Dalla Stazione Ferroviaria Santa Maria Novella ci sono numerose

corse di treni che raggiungono direttamente la stazione di Rifredi dove prendere la linea R.

Taxi• I taxi della rete urbana fiorentina sono prenotabili

al numero telefonico 055 4242 - 055 4390. • Il ritorno può essere prenotato presso i punti informazioni

nell’ospedale.

Aereo• L’aeroporto di Firenze Amerigo Vespucci, situato nella zona

di Peretola, dista circa 5 km dal centro ed è ben collegato con taxi, navette ed autobus.– Taxi dall’aeroporto verso il centro di Firenze: circa 15-20 €.– Shuttle Bus dall’aeroporto alla Stazione Ferroviaria

di Santa Maria Novella: 3,00-4,00 € a persona.• Per raggiungere l’AOU Meyer è consigliato il taxi

(circa 8 minuti).• Voli diretti da Cagliari, Catania, Roma Fiumicino.

• L’aeroporto di Pisa Galileo Galilei, con il terminal ferroviario vicino all’aerostazione (meno di 40 metri collegati da un passaggio pedonale coperto).

• Linee ferroviarie dirette collegano tutti i giorni l’aeroporto diPisa con la stazione di Pisa Centrale e con la città di Firenze.Per raggiungere l’AOU Meyer si consiglia di scendere allaStazione di Firenze Rifredi, e da qui, prendere il bus R.

• Voli diretti da Alghero, Bari, Brindisi, Cagliari, Catania, Lamezia Terme, Palermo, Roma Fiumicino, Trapani.

• Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer Viale Pieraccini 24 50139 Firenze

• Fondazione dell’Ospedale Pediatrico Meyer ONLUSViale Pieraccini 24 50139 Firenze(Prima palazzina davanti al parcheggio)

COME CONTATTARCITELEFONICAMENTEE VIA MAIL

CentralinoTel. 055 566 21 / Fax 055 566 2400

Direzione AziendaleTel. 055 566 [email protected]

Centro AmbulatorialeTel. 055 566 2303 / Fax 055 566 2916Tel. 055 566 2944 / Fax 055 566 2379

CUP (Centro Unico Prenotazione Meyer)Tel. 055 566 2900 (dal lunedì al venerdì dalle ore 8.00 alle ore 16.00)

Università di FirenzeDipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del BambinoTel. 055 43 47 10

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Molto Meyer vol 1, autunno 2013

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