Modulo 2

Fisiopatologia della malattiaveno-occlusiva

Obiettivi di apprendimento

• Comprendere l'eziologia della VOD

• Comprendere la sequenza degli stadi nella fisiopatologia della VOD

• Riconoscere l'endpoint fisiopatologico della VOD

VOD, malattia veno-occlusiva

Complicanze precoci dell'HSCT:sindromi dell'endotelio vascolare

• Si ipotizza che, durante l'HSCT, i vasi ematici che rivestono le cellule endoteliali vengano attivati da:– Il regime di condizionamento– Le citochine prodotte dai tessuti lesi– I prodotti microbici traslocati attraverso le barriere mucosali– Il processo l’attecchimento

• Un'attivazione intensa e sostenuta delle cellule endoteliali sfocia nel danno cellulare

• È stato ipotizzato un ruolo dell'alloreattività in questo processo di danno e attivazione– Ciò spiega l'incidenza superiore di tali complicanze dopo il trapianto

allogenico

Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Complicanze precoci dell'HSCT:sindromi dell'endotelio vascolare

CNI, inibitori della calcineurina; CLS, sindrome da perdita capillare; DAH, emorragia alveolare diffusa; ES, sindrome l’attecchimento; GCSF, fattore stimolante le colonie granulocitiche; HSCT; trapianto di cellule staminali ematopoietiche; IPS, sindrome da polmonite idiopatica; LPS, lipopolisaccaride; TAM, microangiopatia associata al trapianto; VOD, malattia veno-occlusivaCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Sindrome da disfunzione multiorgano

Il fenotipo endoteliale rappresenta uno svantaggio netto per l'ospite (occlusione del flusso dei capillari, aggregati fibrina-

correlati, adesione piastrinica e leucocitaria, apoptosi endoteliale)

Disfunzioneorganica

Disfunzioneendoteliale(patologica)

Attivazioneendoteliale(fisiologica)

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Statoprocoagulante

Rispostainfiammatoria

Aumento dellapermeabilità Vasocostrizione

VOD

DAHESIPS TAM TAM

CLSES

TAM

Condiziona-mento G-CSF CNI LPS/infezioni Attecchimento Alloreattività

La malattia veno-occlusiva

• La VOD, chiamata anche sindrome da ostruzione sinusoidale, è una complicanza dell'HSCT potenzialmente letale

• I regimi di condizionamento somministrati prima dell'HSCT portano alla produzione di metaboliti tossici da parte degli epatociti in sede epatica

• Questi metaboliti scatenano l'attivazione, il danno e l'infiammazione delle cellule endoteliali che rivestono i sinusoidi– I sinusoidi sono piccoli vasi sanguigni, simili ai

capillari, situati nel fegato

• In ultima analisi, questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da – Aumento della trombosi e riduzione della fibrinolisi– Danno e restringimento dei sinusoidi– Infiammazione

Sezione istologica del fegato, osservata al microscopio. I vasi sanguigni sono mostrati in rosso, i nuclei delle cellule in blu e il citoplasma in rosa

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

La tossicità cellulare arrecata dalla chemioterapia lede le pareti dei sinusoidi epatici

I metaboliti tossici prodotti dal regime di condizionamento per l'HSCT danneggiano e attivano le cellule endoteliali sinusoidali

Eritrociti Metaboliti tossiciCellule endoteliali

sinusoidaliPiastrine

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

L'attivazione delle cellule endoteliali sinusoidali può attivare molteplici vie, portando all'infiammazione e al restringimento dei sinusoidi

L'accumulo di cellule e detriti nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa l'endotelio dall'epatocita, porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi

Eritrociti Citochine Cellule endoteliali sinusoidali

Citochine Eparanasi Molecole di adesione

Piastrine

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

La VOD è caratterizzata dall'aumento della formazione di coaguli e dalla riduzione della loro disgregazione

Il restringimento dei sinusoidi, l'embolia delle cellule endoteliali e l'aumento della formazione di coaguli portano all'endpoint della VOD: l'ostruzione dei sinusoidi

Eritrociti Citochine Fibrina Eparanasi Molecole di adesione

Fattore tissutale

PAI-1 Piastrine

PAI-1, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1; TF, fattore tissutaleRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Fisiopatologia della VOD

ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, proteina di adesione cellulare vascolareRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Attivazione di molteplici vie

Infiammazione Struttura citoscheletrica

Restringimento dei sinusoidi

Danno delle cellule endoteliali e degli epatociti

VOD

• Attivazione e danno per via delle lesioni mediate dal regime di condizionamento. Il danno è simultaneamente diretto e mediato da citochine come:

- TNF-α, IL-1b, IL-6

• Iperespressione delle molecole di adesione ICAM-1 e VCAM-1 della superficie delle cellule endoteliali

• Attivazione di leucociti, con conseguente rilascio di ulteriori citochine infiammatorie

• Digestione della matrice extracellulare

• Ipotensione della vena porta• Occlusione dell'efflusso venoso

epatico

Riepilogo della fisiopatologia della VOD

• Il regime di condizionamento somministrato prima dell'HSCT accresce l'attivazione delle cellule endoteliali, con conseguente danno delle cellule endoteliali sinusoidali (SEC) e degli epatociti

• L'accumulo delle cellule nello spazio di Disse (lo spazio perisinusoidale), l'aumento dell'infiammazione e la formazione di coaguli portano al restringimento dei sinusoidi

• Tutto questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da occlusione dei sinusoidi, ipotensione della vena porta e riduzione dell'efflusso venoso epatico

Domande di autovalutazione

1. La VOD colpisce quale importante organo?

Domande di autovalutazione

2. Quale sottoprodotto del condizionamento per l'HSCT danneggia le cellule endoteliali sinusoidali e gli epatociti?

Domande di autovalutazione

3. Quale delle seguenti non è una caratteristicadella fisiopatologia della VOD?

a) Aumento della formazione di coaguli

b) Riduzione della disgregazione dei coaguli

c) Espansione dei sinusoidi

d) Infiammazione

Domande di autovalutazione

4. Cosa causa l'ostruzione dei sinusoidi?