FISIOPATOLOGIA GENERALE

FISIOPATOLOGIA GENERALE

Sommario1.ALTERAZIONE EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO

Riferimenti anatomofisiologici ............................................................................................................. 2 Alterazione del sistema ......................................................................................................................... 5 Gli edemi ............................................................................................................................................... 6 Cause e tipologie di edema .................................................................................................................... 7

2.LO SHOCK Introduzione e patogenesi .................................................................................................................. 10 Tipologie di shock ................................................................................................................................ 11

3.EQUILIBRIO ACIDO BASEI tamponi ............................................................................................................................................. 12 Compenso polmonare e renale ........................................................................................................... 13 Alterazione dell'equilibrio acido-base ................................................................................................ 14

1.Acidosi respiratoria ................................................................................................................. 15 2.Alcalosi respiratoria ............................................................................................................... 15 3.Acidosi metabolica ................................................................................................................. 15

1.Aumento della produzione di acidi endogeni ................................................................... 15 2.Acidosi lattica .................................................................................................................... 16 3.Da ridotta eliminazione ..................................................................................................... 17

Concetto di scarto (gap) anionico ....................................................................................................... 18 4.Alcalosi metabolica ................................................................................................................ 18 5.Situazioni miste ...................................................................................................................... 19

Esempi-Esercizi .................................................................................................................................. 20 Diagramma di Davenport ................................................................................................................... 20

4.IPOSSIA1.L'O2 ................................................................................................................................................... 21 2.Passaggio di aria agli alveoli ............................................................................................................ 22 3-4.Passaggio di O2 nel sangue .......................................................................................................... 24 5.Trasporto di O2 nel sangue .............................................................................................................. 25 5b.Diffusibilità tissutale ..................................................................................................................... 26 6.Passaggio di O2 nei mitocondri ....................................................................................................... 26 Classificazione delle ipossie ................................................................................................................ 26 La cianosi ............................................................................................................................................. 27

5.ANEMIEGli indici corpuscolari ........................................................................................................................ 28 Classificazione delle anemie ............................................................................................................... 28

1.Anemie da ridotta produzione di GR ..................................................................................... 29 2.Anemie emolitiche ................................................................................................................. 33

A.Anemia da sickle cells o drepanocitosi o anemia falciforme .......................................... 37 B.Talassemie ........................................................................................................................ 37

3.Anemie postemorragiche ....................................................................................................... 39

Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa.Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi è bene non fidarsi troppo di

questi appunti. :)Un grande grazie, al solito, a:

Bottosso StefanoNappi Federico Perin Giordano

che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.

Buono studio,

Federico Pippo

Fisiopatologia generale-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 1

1.ALTERAZIONE EQUILIBRIO IDROELETTROLITICO

Riferimenti anatomofisiologici60% del corpo (in individuo maschio adulto del peso di 70 Kg) è composto da acqua. Tale percentuale varia con l'età, nel neonato ha valori più alti (80% del peso), poi cala progressivamente, nell'anziano si porta al 40%. Varia in base anche alla struttura:se l'individuo è obeso poi, avrà un inferiore quantitativo di acqua, Nonchè al sesso: grazie a estrogeni e progesterone, la donna ha una maggior massa grassa e minor massa muscolare-->porterà a una minor percentuale di acqua.

L'acqua è distribuita in 2 compartimenti, principalmente:1.Compartimento intracellulare (tutte le cellule): 36% del 60% di riferimento 2.Compartimento extracellulare, diviso a sua volta in altri compartimenti: intravascolareplasmainterstiziale, (e linfa) separato dal plasma solo dall'endotelio, tra i 2 ci sarà un rapido scambio, nonchè un equilibrio. acqua transcellulare, ossia in cavità preformate, come per es le pleure, il peritoneo, il pericardio...è a lento scambio con il plasma, perchè oltre all'endotelio c'è anche l'epitelio che si inframezza (1,5%).acqua sequestrata:in tessuto connettivo, osseo...sempre a lento scambio con il plasma.

Misurazione di tali compartimenti:tramite la tecnica della diluizione: consiste nell'impiego di una sostanza (detta indicatore) che viene scelta in base a precise caratteristiche, in una quantità nota chiamata q, che verrà distribuita in un volume, che sarà noto. Poi, quando la sostanza si è distruibuita uniformemente, si fa un prelievo: V= q/c (concentrazione)Bisogna sapere se tale sostanza può andare persa: si sottrarrà tale valore, tale aliquota persa.

Tale indicatore deve possedere alcune caratteristiche:1.Distribuirsi rapidamente nell'ambiente2.Deve essere contenuto nel volume in esame, deve restare li. 3.Non deve essere metabolizzato o escreto, per es dal rene4.Non tossico5.Facile da misurare (di solito studiando il plasma)Non tutti i compartimenti possono essere misurati, altri devono essere calcolati, ricavati:acqua totale: ossia contenuta in compartimento intracellulare ed extracellulare: si usa deuterio, trizio o antipirina: dopo un paio di ore dalla loro somministrazione si può fare il prelievo di plasma-->si potrà poi ottenere il volume totale.Acqua extracellulare:si usa un indicatore che non passi la membrana plasmatica, come cloruro, bromuro.Volume intracellulare:volume totale-volume extracellulare Volume plasmatico:albumina con iodio marcato oppure blu Evans (o anche detto T18-24), che si lega alle cellule circolanti, ma non a quelle tissutali. Il blu Evans lascia il circolo per il 5% ogni ora.Volume spazio interstiziale:non misurabile direttamente, ma si può usare un indicatore che passi l'endotelio e si uniformi, ossia si calcola la somma di spazio interstiziale e plasmatica, tramite mannitolo, inulina,saccarosio. Togliendo così il volume plasmatico si ricava il volume interstiziale.

Oltre all'acqua sono presenti dei soluti, in prevalenza elettroliti, importanti per la pressione osmotica in prevalenza: la distribuzione degli elettroliti è differente, perchè le membrane biologiche sono membrane semipermeabili, ossia permeabili a certi ioni. In più ci sono anche pompe ioniche a consumo energetico a livello delle pareti, quindi possono pompare ioni anche contro gradiente. 1.Per es, confronto tra plasma e fluido di spazio interstiziale sono simili:Na in prevalenza (principale responsabile della pressione osmotica)Cl- + HCO3-La differenza è la aliquota di proteine nel plasma, responsabili della pressione colloidosmotica, importante per gli scambi a livello del microcircolo. 2.Cell VS plasma:Cell: potassio e fosfati in abbondanza, nonchè molte proteine.


Ogni giorno si perde molta acqua, circa 2 l, 2.50 l, è obbligatoria tale dispersione: per es tramite urine (1, 1.5 l), feci, perspiratio insensibilis (traspirazione), sudorazione, ventilazione. Si riacquista tramite l'assunzione di liquidi, cibo, metabolismo.Anche i soluti verranno eliminati e riacquistati con medesime modalità.

E' necessario che a livello del microcircolo avvengano gli scambi tra le sostanze di scarto e nuove, grazie a diverse forze:

32 mmHg p.idrostatica sangue 10 mmHg p.idrostatica a livello venoso

Aa------------------------------------------------------------VvAa------------------------------------------------------------Vv

La tendenza della pressione idrostatica sarà far uscire liquido al di fuori dai vasi. Nello spazio interstiziale sono presenti vasi linfatici che creano una pressione negativa-->l'uscita del liquido sarà favorita. Inoltre nel sange ci sono proteine, che esercitano una pressione di 25mm Hg (o 28): tale pressione colloidosmotica richiamerà acqua da esterno: quindi fintanto che la pressione idrostatica è > a quella colloidosmotica il liquido esce, e poi ad un certo piunto p idrostatica e colloidosmotica si equivalgono. Superato tale punto la p colloidosmotica è maggiore dell'idrostatica: il liquido verrà riassorbito.

L'85% del liquido filtrato viene riassorbito, il resto viene recuperato dal sistema linfatico:il sistema linfatico è caratterizzato dai vasi linfatici, a fondo cieco, e delimitati dalle cellule endoteliali, prive di giunzioni, sono giustapposte. Su tali cell sono presenti microfilamenti ancorati tra le cell dello spazio interstiziale. Dentro tali vasi sono presenti delle valvole, che impediscono il reflusso del liquido che entra in tali vasi. In oltre essi si muovono ritmicamente, favoriti dall'attività muscolare. I filamenti presenti sulle cell endoteliali del linfatico si stirano quando c'è del liquido interstiziale, che entra dentro tali vasi, e si dirige centripetamente verso il dotto toracico e quindi succlavia di sinistra e di nuovo nel circolo. Non refluirà grazie alle valvole e procede in avanti grazie alla contrazione.

Altri casi:• A livello glomerulare la pressione idrostatica sarà invece sempre superiore a quella

colloidosmotica;• Nell'intestino invece la pressione colloidosmotica è > a quella idrostatica• Polmone: p. Idrostatica è bassa (8 mm Hg, in media con 3 e 13 rispettivamente di apice e base),

questo per impedire un accumulo di liquido, che sarebbe dannoso.

Ci sono 2 parametri quindi che devono essere controllati:osmolarità e volemia: sarà necessaria una certa attenzione per essi, in quanto possono variare anche con facilità, il loro equilibrio viene perturbato facilmente-->l'organismo si attiverà in modo tale da annullare tali variazioni e riportare il tutto alla normalità. Il primo ambiente esposto sarà quello extracellulare.

1. Osmolarità : si valuta in particolare in Na; per mantenere l'osmolarità bisogna tenere sotto controllo dale ione: come? Nella regione anteroventrale del III ventricolo è presente la lamina terminale, in cui è presente l'organum vasculosum lamina terminalis, in cui si trovano gli osmocettori o osmorecettori: manca la barriera ematoencefalica in tale zona, quindi le variazioni saranno immediatamente percepite; inoltre tali cellule sono estremamente sensibili all'osmolarità (sensibili a variazioni anche dell1%):1.Se aumenta: tali cell si raggrinzano, perdono acqua, mandano così un segnale attraverso il nucleo preottico mediano sia all'area della sete, sia ai nuclei ipotalamici sovraottico e paraventricolare,e a loro volta, oltre a produrre ormone antidiuretico mandano segnali alla neuroipofisi, stimolandola a rilasciare ADH già immagazzinato. I 2 nuclei citati sintetizzano ADH (1/6 PVN, 5/6 SON): tale ormone scorre lungo l'assone dei neuroni di tali nuclei-->si porta in neuroipofisi-->viene qui accumulato. Mentre basta poco per far attivare gli osmocettori, le variazioni di volume necessarie a scatenare una risposta devono essere maggiori.

• In situazioni stressogene (nonchè analgesci, narcotici), tramite adrenalina, viene stimolata la produzione di ADH-->aumento pressorio. Alcol e freddo pare inibiscano la funzione dei nuclei.


Recettori per ADH:V1: sui muscoli lisci dei vasi (ecco perchè viene chiamata vasopressina)V2:sul tubo distale/collettore del tubulo renale: la sua azione qui è legarsi al recettore-->attivazione adenilciclasi-->aumento cAMP-->fosforilazione proteine e loro attivazione-->esposizione di canali per l'acqua, ossia l'acquaporina 2:il tubulo distale, in condizioni fisiologiche, è impermeabile all'H20, che verrà permeabilizzato grazie alle acquaporine (si parla di acqua facoltativa, ossia riassorbita solo in alcune condizioni come questa). Si ricorda che l'ambiente peritubulare è ipertonico, ciò faciliterà il riassorbimento.

Ci sono condizioni patologiche in cui ADH o non viene prodotto o non funziona: si parla di diabete insipido, si manifesta con poliuria e polidipsia (molta urina e molta sete). Nel diabete classico, mellito, ci sarà invece anche un 'alta concentrazione di zucchero nelle urine. Il diabete insipido sarà poi diviso in neurogeno, quando ci sono problemi a carico dei nuclei ipotalamici (patologie che interessano il cervello); quello nefrogeno invece è dovuto a non funzionamento dell'ormone, per es perchè ci sono alterazioni recettoriali, o a livello delle acquaporine...possono essere situazioni congenite (mutazione del gene codificante il recettore, è una malattia legata al cromosoma X; oppure in una patologia autosomica dominate la mutazione riguarda il gene codificante acquaporina 2). Quelle acquisite invece potranno essere renali, oppure l'uso del litio che è nefrotossico. Esiste anche una iperproduzione di ADH, nella sindrome da inappropriata sintesi di ADH (SISADH): si è vista per in tumori (per es in tumori polmonari a chicchi d'avena).

2.Volemia:Volocettori o volorecettori cardiaci: risentono invece della volemia: tali recettori sono dei recettori da stiramento come i barorecettori:a.Riduzione della volemia: segnalata a livelllo del centro vaso motore: il rallentamento dei segnali che arrivano sono interpretati come un calod ella volemia: il centro vasomotore bulbare risponde attivando il simpatico, quindi si avrà vasocostrizione periferica, in particolare a livello renale. Le cellule juxtaglomerulari presenti a livello glomerulare risentono di tale abbassamento della pressione e rilasciano la renina, enzima proteolitico che agisce su una proteina plasmatica, prodotta dal fegato, che è l'angiotensinogeno: viene staccato un decapeptide e si forma l'angiotensina I-->su essa agisce l'ACE, che è prodotto da endotelio polmonare, ma è comunque ubiquitario: tale enzima di conversione stacca un octapeptide, ottenendo AT II, da cui si forma poi AT III. E' da ricordare che ci sono recettori per AT II a livello dei mm lisci dei vasi-->ci sarà vasocostrizione.Altri recettori per AT II si trovano nel centrovasomotore-->verrà coadiuvato il sistema simpatico, quindi ci sarà anche un influsso su attivtà cardiaca.Importante azione anche dell'rgano subfornicale: particolarmente sensibile a variazione di AT II: se aumenta, tale organo manda dei segnali sia all'area della sete sia ai nuclei SON e PVN-->si avrà sensazione di sete.L' AT II agisce pure sulla corticale del surrene, inducendo sintesi di aldosteone, che stimola il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale. AT II ha anche altri effetti:1.Il tubulo prossimale ha recettori per AT II-->riassorbimento di Na anche a questo livello. 2.Agisce anche a livello dell'arteriola efferente determinando vasocostrizione, ma è ininfluente sull'afferente, questo perchè l'afferente, all'azione di AT II, produce prostaciclina, che è un vasodilatatore (aff avrà lume normale): ciò favorisce filtrazione, ed è importante, perchè in tal modo viene mantenuta costante la glomerular filtration rate, GFR. I vasi postglomerulari, dopo l'effetto di AT II, avranno una maggior pressione colloidosmotica, e ciò favorirà il riassorbimento tubulare.

Aldosterone:la sua sintesi aumenta grazie:1.ad AT II2.in caso di iperpotassiemia.Agisce (in fase lenta, genomica, ossia che agisce sui geni) legandosi a un recettore presente nelle cell principali del distale e del collettore, va nel nucleo insieme al recettore, e induce sintesi di proteine, precisamente aumenta il numero di canali al Na e di aumentare l'attività e il numero della pompa Na K ATPasi presente in posizione basolaterale della cellula. In più stimola la pompa H+ ATPasi presente in cell intercalate α (regola eq A/B).


Aldosterone ha anche una fase rapida, legata a presenza di un recettore di membrana: tale fase rapida velocizza la pompa Na K, nonchè tiene aperti per più tempo i canali al Na.

b.Aumento della volemia: aumenteranno gli impulsi al centro vasomotore->si inibisce il simpatico, si attiva il vago, aumenta il flusso renale, inibizione del rilascio di renina (si inibisce il sistema RAAAS.). Le cellule atriali inoltre, rilasciano l'ormone natriuretico, che causa vasodilatazione dei vasi, in particolare di arteriola afferente, aumenta il flusso a livello glomerulare, e si ha perdita di acqua e di Na, perchè PAN inibisce sintesi e attività di aldosterone: si avrà diuresi e natriuresi. Esso inoltre agisce su prostaglandina E2 e dopamina renale, bioregolatori, entrambi favorenti natriuresi.

Alterazione del sistema1.Possono esserci degli stati di grande e grave perdita di liquidi e sali, sono alterazioni definite disidratazione, in caso di perdita, o iperidratazione in caso di assunzioni eccessive (alterazione del rapporto organismo-ambiente). 2.Alterazione dei sistemi che compartimentano i liquidi, l'acqua non sarà più correttamente compartimentata, come in caso di edema.

1a.Disidratazione: perdita patologica di acqua, che può essere o no accompagnata da perdita di sali. Possono essere interessati tutti i compartimenti ma in particolare quello extracellulare. Divise in ipotoniche, ipertoniche, isotoniche.

Ipotonica:si ha quando oltre a perdere acqua si perdono molti sali, in modo sproporzionato (detta anche natrium loss).La perdita di Na farà si che l'ambiente extracellulare è ipotonico rispetto a quello intracellulare: si avrà quindi una iperidratazione della cellula, che è più ricca di sali: tale status si verifica per es:

• in caso di alterazioni anatomofunzionali del rene (necrosi tubulare acuta). • Oppure nel morbo di Addison (ipoaldosteronismo), in cui si avrà una abbondante perdita di Na. • Pure in ustioni estese si può avere perdita di plasma e sali. • La sudorazione profusa, a seguito di assunzione di sola acqua, potrebbe dare problemi analoghi. • Diabete mellito di I tipo, quello giovanile in cui non è prodotta insulina, porta a produzione di

acido acetatetico, βidrossibutirrico e acetone (corpi chetonici). I primi due sono eliminati come sali di sodio, e portano a una disidratazione, che basandoci solo sulla perdita di Na, dovrebbe essere ipotonica.

Un soggetto affetto da tale ipotonia va incontro a shock ipovolemico. A livello ematico si avrà emoconcentrazione, un ematocrito alto, iponatriemia. Non ci sarà sensazione di sete perchè le cell sono rigonfie, idratate come detto prima, in più Na in circolo è poco. Sarà interessato l'ambiente extracellulare.

Ipertonica:la perdita interessa prevalentemente l'acqua (water loss): l'ambiente extracellulare è ipertonico rispetto a quello intracellulare: l'acqua esce dalle cellule, e se le perdite sono di piccola entità, la volemia è mantenuta a danno delle cellule però. Se sono consistenti no. La cell che perde acqua va in sofferenza, in particolare le cell nervose, si avranno manifestazioni come convulsioni, coma, stato stuporoso. Si avrà tale disidratazione:

• quando non viene ripristinata aliquota di liquidi perduti, in caso di persone anziane, bambini, non autonome.

• Quando aumenta il fabbisogno, ma non viene correttamente reintegrato: per es nel diabete mellito di II tipo, si ha perdita di glucosio e acqua, quindi disidratazione ipertonica: in più avviene produzione di corpi chetonici, eliminati sotto forma di sali di Na+. Oppure nel diabete insipido manca l'ormone antidiuretico-->si ha poliuria.

Nel sangue si avrà emoconcentrazione, l'ematocrito o più basso o nella norma, il Na sarà aumentato, ci sarà natriemia, e quindi sete, per l'ambiente ipertonico.


Isotoniche: si verifica nei neonati, in particolare, quando ci sono diarrea e vomito profusi. Si avrà caduta pressoria e shock ipovolemico.

1b.Iperidratazioni: eccesso di liquido, accompagnato o meno da assunzione di sodio. Si hanno anche in questo caso differenze:ipo,iper,isotoniche.

Ipotoniche:se il rene funziona correttamente, si ha produzione di urine meno concentrate. Se invece la funzionalità renale è compromessa, non ci sarà corretta eliminazione di liquidi. Si avrà un ambiente ipotonico rispetto alle cellule. L'acqua passerà nella cellula, si avrà edema intracellulare. Questo può portare ad aumento di peso, ma più gravemente con sintomi neurologici (nausea, vomito, convulsioni, coma, stato stuporoso).Nel sangue si avrà emodiluizione, abbassamento dell'ematocrito, iponatriemia, nonchè un danno globale alle cellule-->aggravamento dei tessuti/organi.

Ipertonica: quando si ha assunzione di liquidi con livello salino superiore alla norma (naufrago che beve acqua di mare o soluzioni saline in anestesie non corrette, oppure iperaldosteronismo).L'ambiente extracellulare è ipertonico-->la cell perde acqua e si disidrata. Si ha emodiluizione, c'è sete, perchè le cell sono disidratate.

Isotonica: liquidi con concentrazione salina normale, per es con la soluzione fisiologica. Se ci sono danni renali si ha una ritenzione di acqua e Na che interessa l'ambiente extracellulare. Tale ritenzione fa aumentare la pressione idrostatica, che porterà a formazione di edemi. Gli edemiAccumulo patologico in sede interstiziale. Definizione insufficiente, perchè esistono molti tipi di edemi, anche intracellulare per esempio.

1.Intracellulare: si verifica in caso di iperidratazione ipotonica, oppure in caso di ipossia: la cell infatti usa O2 come fonte energetica, l'energia è fondamentale per le pompe ioniche: carenza di O2 farà ridurre tale meccanismo, gli ioni restano nella cellula, si accumulano-->richiamo di acqua.

Se ci sono alterazioni a livello delle forze che agiscono sul microcircolo, (ma NON ci sono danni all'endotelio), si avranno edemi: si avrà trasudato, ossia liquido non causato da danni. Differisce dal plasma perchè non avrà proteine. Se invece si modifica l'alterazione della permeabilità, in cui è implicata una alterazione del vaso, avviene in caso di flogosi, si avrà un liquido ricco di proteine, l' essudato.

Cause1.Se la pressione idrostatica è superiore a quella colloidosmotica sempre, anche sul versante venoso, si potrà avere edema, oppure in caso di ostacoli a livello venoso-->aumenta pressione della vena. Aumento di press venosa può avvenire anche per insufficienza cardiaca. Inoltre, si sa che a livello arteriolare ci sono delle resistenze: farmaci vasodilatatori, o non corretto funzionamento del simpatico può portare a vasodilatazione delle arterie-->aumento pressorio del capillare. 2.La pressione colloidosmotica varia in base alle proteine: calo di pressione oncotica favorisce quella idrostatica: in caso di patologie epatiche viene compromessa la sintesi di albumine; oppure in caso di perdita di albumine da parte del rene (sindrome nefrosica), o in ustioni estese.3.Possono intervenire anche i vasi linfatici:ci sarà accumulo di liquido, se non viene drenato in caso di danni ai vasi linfatici: possono essere occlusi, mal funzionanti, o asportati. 4.Edema in caso di infiammazione Denominazione:Si parla di anasarca quando interessa tutto l'organismo. Se interessa le cavità preformate si parla di:ascite, in cavità peritoneale, idrato, se interessa articolazione, idropericardio, idrotorace (cavità pleurica), idrocele (vaginale del testicolo), idrocefalo (interesse dei ventricoli cerebrali).

Ovviamente sarà influenzato negativamente il trofismo cellulare. Il persistere di edemi poi può portare a stimolazione dei fibroblasti, si forma un tessuto connettivo che ostacola maggiormente il rifornimento


della cellula. L'acqua poi, nello spazio interstiziale è legata, imbrigliata tra i proteoglicani, non è libera (utile, sennò in ortostatismo per gravità andrebbe ai piedi!). In caso di edema è invece libera: lo si vede, dal PDV semeiologico, tramite la prova della fossetta: si preme con il dito una zona edematosa: quando si rilascia il dito si nota la fovea, la fossetta, questo perchè l'acqua di sposta prima, e poi ritorna. Non si verificherà in caso di essudato fibroso, o coagulo di fibrina o in edema intracellulare. L'edema si manifesterà dopo un po', c'è una sorta di sistema di difesa e di protezione: ossia la pressione negativa dei linfatici, che aumenta in caso di necessità (nell'edema tale pressione sarà aumentata, vicino o uguale a zero)

12.03.105.Edema generale: chiamato in causa il rene, organo fondamentale per mantenere l'equilibrio idro-elettrolitico. Si può verificare che ci siano problemi di funzionamento, oppure il rene funziona correttamente ma non riceve input adatti all'organismo: per es in caso di insufficienza cardiaca, il rene riceve il messaggio di trattenere acqua e Na, anche se all'organismo non serve.

Cause e tipologie di edema1.Edema locale:per es da compressione di una vena-->è impedito il deflusso del sangue tramite la vena, si verifica iperemia passiva:per iperemia si intende aumento della quantità di sangue in un'area, che o dipende da aumentato flusso, dovuto a vasodilatazione (iperemia attiva), oppure, se passiva, il sangue aumenta per impedito efflusso venoso. Aumenta la pressione idrostatica per tutto il microcircolo-->si avrà passaggio di liquido all'interstizio così. Si avrà una trasudazione, per lo meno nella prima fase, senza che vi sia cioè alterazione dell'endotelio. Se tale condizione perdura, il ristagno di sangue causerà anche un minor apporto di O2-->avviene una ripercussione su endotelio, con aumento della permeabilità-->al trasudato si sostituisce l'essudato, con fuoriuscita cioè di proteine.

2.Edema linfatico (che può essere sia locale sia distrettuale):a. ci sono diverse cause di non funzionamento di tali strutture, per es filarìasi o elefantiasi: causata da un'invasione da parte di un verme, un nematode (Wuchereria pancrofti(?)): esso si localizza in particolare a livello dei linfatici inguinali-->scatena flogosi-->linfangite-->occlusione dei linfatici a causa della risposta e dei vermi stessi-->edemi a livello di arti inferiori e genitali esterni, nonchè ipercheratosi, deposito di connettivo fibroso in epitelio e sottocutaneo, ispessimento della cute notevole, simile agli arti degli elefanti. b. da asportazione dei linfatici, per es in caso di carcinoma mammario-->si avrà edema a livello dell'arto in cui sono asportati tali vasi. c. ridotta attività muscolared. a lterazioni congenite, soprattutto a livello degli arti inferiori

3.Edema cerebrale: l'encefalo è chiuso nella scatola cranica, un "contenitore" chiuso, il tessuto non sarà libero di espandersi-->in caso di edema si possono verificare danni da compressione, talvolta fin peggiori della causa edemigena. Esistono diversi tipi di edema c. , diversi in base alla causa scatenante:a. Vasogenico, colpisce i vasi, di norma in caso di infiammazione (aumento permeabilità, formazione di essudato, compressione di sostanza bianca, che comprime quella grigia)b. Citotossico, interessa la sostanza grigia, si avrà edema cellulare c. Idrocefalo: aumenta il liquido cerebrale a livello ventricolare:

• Nei ventricoli ci sono i plessi corioidei, che formano il liquor, che lascia tali zone trame i forami di Magendie e Lutska, poi passa nella zona subaracnoidea, e quindi si porta nei seni venosi.

In caso di idrocefalo o sono occluse le vie di deflusso, oppure eccessiva produzione di liquido : si avrà aumento del liquido nelle cavità ventricolari-->aumento pressione-->trasudato.

4.Edema polmonare: • Si ricorda che il circolo polmonare ha una pressione minore rispetto a quella sistemica; inoltre i

vasi linfatici polmonari sono molto efficienti, si avranno valori anche di -25/30 mmHg, in caso di necessità.


Le cellule della membrana respiratoria si riforniscono di O2 da aria stessa.Il surfactante ha sia la funzione di ridurre la pressione superficiale, nonchè evitare passaggio di liquido da interstizio ad alveoli. A livello alvelolare quindi, in situazioni fisiologiche non ci sarà liquido grazie ai linfatici e al surfactante.

2 tipi di edema polmonare: uno meccanico (emodinamico), e uno di tipo tossico: a. Aumenta la pressione idrostatica nei capillari: liquido si accumula a livello interstiziale, per es nei diversi rami dei bronchi e/o dei vasi-->superato tale spazio, inevitabilmente si porta a livello alveolare. Si avranno problemi di ossigenazione delle cell della membrana respiratoria-->aumento permeabilità di endotelio-->passaggio di proteine e GR prima in spazio interstiziale e poi, sfondamento di epitelio ed essudato a livello alvelolare, peggiorando la situazione iniziale, creando un circolo pericoloso. In più la presenza di tale liquido alveolare si scatena uno stato di tensione, paura, che causa liberazione di adrenalina-->vasocostrizione e aumento di sangue al cuore, che peggiora il quadro. E' detto per tutto ciò edema acuto, e se non si interviene prontamente, il soggetto si soffoca, con emissione di liquido schiumoso e rosato (per presenza di GR) dalla bocca.

L'edema può anche rimanere confinato nello spazio interstiziale, se la situazione non è grave, e i linfatici intervengono prontamente: ci sarà però una riparazione del tessuto danneggiato da parte dei fibroblasti: si avrà fibrosi interstiziale, che incide negativamente sulla compliance polmonare.

Una causa di tutto ciò potrebbe essere dovuta per es ad insufficienza del ventricolo sinistro:per es in caso di: insufficienza aortica (si avrà un ritorno di sangue, in diastole, da aorta), stenòsi aortica (durante la sistole il sanuge non viene smaltito correttamente a causa del restringimento aortico), ischemia, o miocardite, presenza di sostanze tossiche, che compromettono il tessuto muscolare. aritmie, bradiaritmie, fibrillazioni...trombi occludenti (a monte aumenterà la pressione)Stenosi delle polmonari

b. Edema polmonare tossico: quando c'è una aggressione della membrana respiratoria: tale attacco può essere endogeno (mediatori dell'infiammazione, CID ossia coagulazione intrav. Disseminata, grave ipossia acuta) o esogeno (inalazione di anidride solforosa, rigurgito di succo gastrico), e in ogni caso danneggia la membrana.Si avrà danno della membrana, aumento della permeabilità e liberazione di essudato fin da subito. Si verifica per es in caso di sindrome da distress dell'adulto: il danno alla membrana causa riversamento di liquidi, cell infiammatorie, proteine, nonchè detriti provenienti da distruzione dei pneumociti di I tipo; comparirà anche fibrinogeno: si avrà cioè quello che si chiama membrana ialina, ossia fluido+fibrina+residui cellulari. Ci sarà poi un tentativo di risistemazione della struttura, ma tramite pneumociti di II tipo, nonchè fibroblasti, al solito-->ispessimento notevole della parete alveolare. Anche nel bambino nato prematuramente si potrà avere produzione di tali membrane ialine, per assenza di surfactante.

5.Edema generale: quando il rene è la causa principale:

a. mancata filtrazione glomerulare: si ha ritenzione di liquidi: per es in caso di glomerulonefrite poststreptococchica acuta, in cui si ha proliferazione di cell endoteliali e mesangiali, nonchè arrivo di cell infiammatorie-->tutto ciò porta a occlusione dei vasi-->mancata filtrazione. (in un prelievo istologico i glomeruli saranno "chiusi" a causa della proliferazione cellulare).

b. stenosi di vasi renali (di maggior calibro): dopo la stenosi si avrà un minor flusso-->il rene interpreta ciò come un calo della volemia, che in realtà non c'è-->attivazione del RAS-->eccessiva ritenzione di H2O e Na+ quando non serve-->accumulo di liquidi in tutto l'organismo.

c. sindrome nefrosica: alterazione ultrastrutturale della membrana basale del glomerulo: tale alterazione, se di piccole dimensioni, permette passaggio dell'albumina, che di norma non avviene. Tale sindrome si caratterizza da ipoalbuminemia, albuminuria, edema generalizzato, dislipidemia


(alterazione in eccesso dei lipidi del sangue, per ridotta produzione di lipoproteine da parte del fegato). La perdita di albumine incide sulla pressione osmotica, che cala-->liquido permane a livello interstiziale, il trasudato si accumula negli spazi interstiziali dell'organismo: si avrà riduzione della volemia: ciò viene percepito a livello di a.la afferente-->attivazione RAAAS-->peggioramento della condizione iniziale, che prosegue con perdita continua di albumine. Se il danno è di entità maggiore si perdono anche gammaglobuline-->il paziente può andare incontro a gravi infezioni.

6.Edema cardiogeno: si ha in caso di insufficienza di cuore destro e sinistro: se colpisce il cuore sinistro (per es in caso di insufficienza ventricolare sinistra), si avrà una ridotta gittata, quindi una ridotta pressione, percepita dai barocettori. Il segnale che attiva al centro vasomotore farà attivare il sistema simpatico-->vasocostrizione periferica e renale-->attivazione del RAAAS-->ritenzione di acqua e sali. Il simpatico determina anche vasocostrizione venosa, spingendo il sangue al cuore-->nelle cavità cardiache si presenterà più sangue della norma, in caso di insufficienza: non riceve più il sangue che proviene dalle vene cave-->si avrà aumento della pressione venosa-->a livello del microcircolo viene favorita così la trasudazione-->edema generalizzato. Inoltre, l'insufficienza del ventricolo sinistro, è responsabile anche dell'aumento pressorio a livello del piccolo circolo-->edema polmonare.

7.Edema epatico: il fegato è il responsabile della biosintesi dell'albumina, fondamentale per la regolazione della pressione. Tutto ciò che danneggia la funzionalità epatica, porta a riduzione delle sue capacità sintetiche e quindi a sbilanci pressori. Un esempio può essere la cirrosi, in cui si ha il totale sovvertimento della struttura epatica, i lobuli sono irregolari, compressi da tessuto connettivo fibroso (che si interpone tra i lobuli, schiacciandoli) le cellule epatiche sono in steatosi (accumulo di trigliceridi), alterazione del sistema vascolare. (in un prelievo di tessuto si avranno aree otticamente vuote, nonchè uno spesso strato di tessuto fibroso ). La cirrosi è irreversibili.

• In situazioni fisiologiche, il sangue proveniente da arteria epatica (ad alta pressione) si unisce al sangue proveniente dalla vena cava (a bassa pressione). In condizioni normali c'è una alternanza del versamento dei due vasi, e sono presenti delle valvole per garantire ciò: il sangue dell'arteria epatica favorisce il passaggio del sangue della vena porta, come una sorta di pompa.

Nella cirrosi tali sfinteri non sono attivi, la vena porta è compressa dal tessuto fibroso--> dai rami dell'arteria epatica il sangue fluisce e si accumula nella zona sinusoidale, la vena porta non scarica, sia perchè c'è l'accumulo di sangue, sia perchè è compressa e non scarica-->aumenta la pressione nella vena porta (ipertensione portale)-->tale pressione è responsabile solo in parte della produzione del liquido ascitico-->il liquido si accumula nella cavità peritoneale. Scarica così per vie collaterali come gastrica, esofagee (-->varici esofagee), azygos, vena cava superiore. Un altra via di scarico sono le emorroidarie medie e inferiori (-->emorroidi), la periombelicale (-->formazione del caput medusae).Avverrà un aumento della pressione idrostatica e quindi trasudato. I linfatici sono anch'essi compressi dal tessuto connettivo fibroso, e il trasudato si porta al peritone, superando la capsula epatica. Il liquido che si accumula si chiama liquido ascitico, (di norma 5-10 litri) che è un particolare trasudato, perchè contiene albumina: passa attraverso i sinusoidi, e non attraverso i linfatici che non funzionano.Il tessuto epatico sofferente non produrrà correttamente le proteine, tra cui le albumine-->grave e pesante calo delle albumine, il liquido trasuda nell'interstizio-->edema generalizzato, che causa diminuzione della volemia-->calo pressorio-->percepito dal rene-->RAAAS-->ritenzione di H2O e Na. In più di solito aldosterone e ADH vengono catabolizzati dal fegato-->che non funziona, e quindi perdurano nel sangue.

8.Edema da denutrizione: mancanza di elementi necessari alla sintesi delle proteine-->è sempre compromessa la pressione osmotica. In + l'accumulo di liquido è facilitato perchè c'è consumo di grassi, sostituito da tessuto connettivo lasso, che assorbe ancora meglio i liquidi.


9.E. Idiopatico: colpisce le donne, di solito in periodo premestruale-->aumento di peso. Non si sa la causa precisa, forse per alterazione della ritenzione di Na da parte del rene, oppure leggera perdita di albumina, aumentato catabolismo dell'albumina.

10.Edema gravidico: ossia durante la gravidanza: fisiologico aumento della ritenzione idrica, leggera perdita di albumina, compressione su vasi iliaci-->tutto ciò giustifica modesto edema a livello degli arti inferiori. Nella preclampsia (tossiemia gravidica) invece si ha associazione con aumento di P.A. , accompagnato anche con albuminuria. E' pericolosa, perchè può divenire eclampsia, e portare al coma.

11.Edema da alta montagna: si verifica quando si fanno scalate ad alta quota, in cui la P.parziale di O2 cala, senza preparazione. Si possono avere prima sonnolenza, lieve confusione...e successivamente edema cerebrale e polmonare:polmonare: in caso di ipossia si verifica vasocostrizone, contrariamente agli altri distretti-->aumento della pressione-->fuoriuscita di liquido;cerebrale: ipossia-->aumento di permeabilità vascolare e formazione di essudato. Sarà necessario riportare il paziente a quote più basse, con una maggior pressione di O2.

2.LO SHOCK

Introduzione e patogenesiCondizione patologica in cui si verifica ipoperfusione tissutale, che se, protratta nel tempo porta ad alterazione di funzioni cellulari-->morte cellulare-->insufficienza d'organo e morte di individuo.Tale ipoperfusione è dovuta a calo di P.A: dovuta a :a. alterazione dell'attività pompante del cuore (infarto, aritmia, tamponamento caridaco)b. ipovolemia (disidratazione, emorragia, liberazione di abbondante liquido ascitico...o tutte le cause studiate in fisiologia)c. in caso di vasodilatazione

Lo shock si accompagna a eventi acuti e si sviluppa rapidamente: un infarto del ventricolo sn (40% della zona)-->porta a morte in 10 min se non curato, idem in caso di emorragia.Una volta che è scattato lo shock, se non si risolve, ha un rapido esito infausto e drammatico. Esiste una fase in cui si può intervenire, oltrepassata una soglia no.

I fase: risolvibile-->II fase: non si interrompe se non risolta-->III fase:irreversibile.

E' una divisione prettamente didattica, è possibile che ci sia una sovrapposizione delle fasi.

Un esempio può essere lo shock ipovolemico:

I fase:Ipotensione compensata:

In tale fase, l'organismo tenta di riportare la situazione alla normalità-->cercherà di recuperare liquidi:a. attiva il simpatico: vasocostrizione periferica che interessa cute, muscoli, distretto splancnico, perchè è necessario irrorare per primi gli organi vitali. Inoltre si riporta il liquido intersitiziale verso i vasib. attiva il RAS

Il paziente avrà cute pallida, fredda, sudata (per stimolazione adrenergica delle ghiandole sudoripare), tachicardico.

E' possibile che la situazione sia ancora risolvibile, in questa prima fase.

Se no, si passa in II stato:


II fase:ipoperfusione tissutalele cell iniziano a soffrire delle mancanza di O2-->cell modifica il suo metabolismo, ricorendo alla glicolisi, per produrre ATP (poca, solo 2 molecole ogni molecola di glucosio)-->produzione di acido lattico, che si accumula prima nella cellula poi in circolo, determinando acidosi lattica (è una acidosi metabolica, che influirà in equilibrio acido-base).Avviene contrazione delle vene per azione dei vasocostrittori (la contrazione è sfasata dal PDV temporale, per diversa sensibilità recettoriale)-->rallentamento del circolo e accumulo di cataboliti ad azione vasodilatatrice, che operano su estremità arteriolare, e si ha vasodilatazione, fino a provocare vasoparalisi (insensibilità del vaso)-->si avrà iperemia passiva (corretto, non attiva)-->fuoriuscita del liquido dai vasi-->ristagno e aggravamento della situazione, che sfocia in insufficienza d'organo. Si avrà sregolazione totale dell'energia cellulare, dei sistemi di pompe, alterazione di organelli e loro membrane, liberazione di enzimi lisosomiali nella cellula...Il passaggio successivo e' la morte cellulare. L'accumulo di calcio a livello lisosomiale è determinante per stabilire più o meno il punto di non ritorno. Sarà scatenata la risposta infiammatoria, che si manifesta quando c'è un danno cellulare-->rilascio da parte di alcune cellule di sostanze che possono dare danno a distanza, cioè:il pancreas danneggiato rilascia un fattore con azione depressiva su attività miocardica-->aggravamento del quadro.

• Tutti i tipi di shock possono entrare in tali fasi, uguali per tutti i casi. L'unica differenza è la causa scatenante.

• A quello ipovolemico si può aggiungere quello traumatico: l'organismo tenta di compensare l'ipovolemia, ma il centro vasomotore è inibito dagli stimoli dolorifici, e funziona meno bene.

Tipologie di shock

Shock da ostruzioni vasali:cause:a. per es embolia polmonare massiva: si ha un minor afflusso di sangue al cuore sn-->si ha necessariamente una compromissione della gittata cardiaca. b. pneumotorace ipertensivo (aria in cavità pleurica, ipertensivo perchè poi l'aria non fuoriesce più, andando a comprimere le cave).

c. aneurisma dissecante dell'aorta: danno di endotelio aortico, c'è passaggio di sangue nella parete dell'aorta, si forma una sorta di canale collaterale-->nella divisione dei vari rami dell'aorta può esserci una compressione dei vasi a causa del sangue che si infiltra.

Shock cardiogeno:in caso di infarto, aritmia, tamponamento cardiaco-->minore gittata cardiaca-->ipotensione.Il cuore può essere causa prima dello shock, oppure subire le conseguenze di uno shock causato da altre strutture.

Shock neurogeno:quando ci sono lesioni a carico di cervello, o midollo spinale, o in caso di anestesia profonda, o con l'utilizzo di farmaci antiadrenergici, quindi in ogni caso quando è compromessa l'attività del simpatico-->vasodilatazione-->reclutamento di sangue a livello periferico-->cute rosata e calda, non c'è la risposta del simpatico ovviamente, perchè esso è la causa stessa!

Iperattività del simpatico: causata da un tumore della midollare del surrene-->feocromocitoma: grande produzione di adrenalina e marcata vasocostrizione vasale, insopportabile per le cellule-->si crea danno tissutale.

Shock anafilattico:in individui sensibilizzati a un antigene, ossia c'è iperproduzione di IgE che si legano ai recettori delle mastcellule: se si viene a contatto con l'Ag con cui si è sensibilizzati-->legame alle IgE-->degranulazione delle mastcellule: i granuli contengono molte sostanze, tra cui istamina, che determina aumento della permeabilità vascolare/vasodilatazione/formazione essudato.


IpossiaL''ipossia (di cui si parlerà avanti) è un evento inevitabile dello schock, oltre ad essere anche causa di shock. Può essere causata da blocco della catena respiratoria cellulare, per avvelenamento-->cell non usa l'O2, perchè non ci riesce.Oppure causata da calo dell'O2 ematico (ipossia ipossica).

Shock setticoSi verifica quando c'è infezione da batteri, causata dai detriti batterici, in particolare il lipopolisaccaride (LPS), una delle cause più importanti di shock settico. Tali sostanze stimolano i monociti-macrofagi a produrre il TNF (tumor necrosis factor) che stimola cell in maniera diretta a produrre interleuchina, causando la cascata dei mediatori della flogosi. Si forma una tempesta dei mediatori dell'infiammazione con azione su:a. Vasi: aumento permeabilità vascolare-vasodilatazioneb. Attivano complemento e coagulazione (si può avere CID)c. Rilascio di fattori deprimenti l'attività cardiacad. Ipotalamo:Febbree. Fegato: rialscio di proteine della fase acuta (tra cui IL-6)f. Rilascio ossido nitrico, vasodilatatore.

19.03.10

3.EQUILIBRIO ACIDO BASE

Ph del sangue: 7.4Sono accettabili variazioni di + o -0.4.Fisiologicamentepuò variare: per es in caso di secrezione gastrica il sangue diventa un po' più basico, e viceversa nella secrezione pancreatica. Più ci si allontana dal pH normale, e peggio sarà per l'organismo. In una dieta qualitativamente variata, si può avere una produzione di acidi superiore alle basi: resta cioè una aliquota di acidi che si potrebbero accumulare nell'organismo: gli acidi prodotti sono fissi o volatili: per es: catabolismo di lipidi e carboidrati:CO2, si comporta come un acido, ed è volatile.Se però l'ossidazione non è completa, avviene produzione dei corpi chetonici e degli acidi chetonici. Se non c'è ox completa di glucosio si ha acido lattico. Non è ovviamente accettabile che ci sia accumulo di acidi: l'organismo mette in atto sistemi di difesa come i tamponi, che si attivano IMMEDIATAMENTE, per poter eliminare la presenza di brusche variazioni di pH. Sarà però necessario anche eliminare gli acidi, dato che i tamponi non sono infiniti-->interverrano i tamponi fisiologici, ossia il compenso renale e respiratorio.

I tamponiLe caratteristiche per essere considerato ottimale sono:a. La disponibilitàb. PK + o – 1 del pH che si vuole conservare, cioè pK compreso tra 6.4 e 7.4

Sono: plasma, fosfato, bicarbonato, proteine, globuli rossi (emoglobina), tampone osseo.

1.FosfatoHa un pK di 6.8, sarebbe ideale perchè poco disponibile in ambiente extracellulare; è molto importante in ambiente intracellulare, in cui è molto abbondante.

2.Proteine plasmaticheHanno un buon pH, intorno a 7, sono un buon tampone, in particolare l'albumina, che è la più abbondante.In ambito dei GR si considera l'emoglobina, che si comporta differentemente in base allo stato:se ossigenata, ha un pH di 7.9, e si comporta da acido debole, ossia tende a legare ioni H+;se non ossigenata, ha un pH più basso del sangue, si comporta da acido forte, tende cioè a cedere H+


-->ciò è molto importante dal PDV fisiologico.

3.BicarbonatoE' il più importante dell'organismo. Il suo pK è di 6.1, va fuori dal range ideale stabilito precedentemente, ma per le sue altre caratteristiche è definibile come il migliore. E' infatti il più disponibile, in quanto H2O e CO2 sono molto disponibili. In oltre si dice che tale tampone è un sistema aperto, in cui uno dei componenti può essere allontanato dall'equilibrio, e ciò modifica la concentrazione degli altri: per es con la respirazione si allontana la CO2, e si modificano gli altri componenti; idem per il rene, che elimina H+.

In caso di necessità tutt i tamponi, in base alle proprie concentrazioni, interverranno per sanare una situazione critica: ciò va sotto il nome di principio isoidrico.

L'equazione di Henderson-Hasselbach è la legge che regola il pH nel sangue:"il pH è uguale al pK + il logaritmo della forma dissociata fratto la forma non dissociata".La concentrazione di CO2 può essere sostituita dalla pressione parziale: infatti l'acido carbonico si trova in equilibrio con la CO2 disciolta nel plasma: la CO2 disciolta è dir. proporzionale alla pressione parzile di CO2, corretta per il coefficiente di solubilità .Il pH dipende direttamente tra il rapporto tra la forma dissociata e quella non dissociata-->quindi se si modificano proporzionalmente il numeratore e denominatore, il risultato non cambia. A livello del microcircolo il sangue è ricco di O2, che viene ceduto ai tessuti-->Hb, priva di O2, è in forma deossigenata, ovviamente. Il tessuto, viceversa, libera CO2 a causa del metabolismo stesso-->CO2 passa nel plasma, viene in parte trasportata disciolta, in parte reagisce lentamente e spontaneamente con H2O per formare acido carbonico, che sarà in equilibrio con la sua forma dissociata-->H+ viene tamponato dalle proteine, e dagli altri tamponi. La maggior parte di CO2 passa nel GR, in cui è presente l'anidrasi carbonica, un enzima catalizzante la reazione tra acqua e CO2 con formazione di acido carbonico, che sarà in equilibrio anch'esso con la forma dissociata. La reazione è spostata alla formazione di acido carbonico e quindi bicarbonato-->questo ultimo viene liberato fuori dal GR, e al contrario viene prelevato Cl- . Una parte della CO2 si lega alla componente globinica di Hb, formando i composti carbammidici.

Il sangue porta poi la CO2 agli alveoli:si verifica la situazione opposta: CO2 ha una pressione parziale di 44 mmHg, contro quelli normali di 40 mmHg: si crea una gradiente pressorio da alveoli e sangue per l'O2 (che si lega a Hb per l'alta affinità di legame), (e viceversa per la CO2).L'Hb libera anche ioni H+, che si uniscono a HCO3-, formando acido carbonico. L'anidrasi carbonica reinterviene, trasformando l'acido in CO2 e H2O (anche nei composti carbamidici). Come anticipato, la CO2 aumenta, va a stimolare i chemocettori centrali, che stimolano la ventilazione-->CO2 viene allontanata, in modo tale da riportare il suo valore di 40 mmHg.

• All'aumento di H+, albumina lo lega ma libera allo stesso tempo del calcio; MA in condizioni patologiche, se c'è un abbassamento dell'H+, l'albumina libererà H+.

Compenso polmonare e renaleAvviene dopo 10 minuti rispetto all'intervento immediato e mediato dai tamponi. Dopo 2-3 gg, se il polmone non è intervenuto correttamente, interviene il rene:sono 3 i meccanismi che impiega per eliminare l'eccesso di acidi:

1.avviene a livello del tubulo prossimale, ed è definito riassorbimento del bicarbonato (filtrato tramite la membrana glomerulare). Nelle cell del tubulo è presente l'anidrasi carbonica, che catalizza reazione tra H2O e CO2, presente nella cellula+quella che passa le membrane,dal capillare alla cellula tubulare-->si forma acido carbonico, che è in equilibrio con la sua forma dissociata,al solito. L'H+ che ci forma si scambia in antiporto con il Na, che viene quindi riassorbito. HCO3- viene riassorbito. L'H+ riversato nel lume tubulare incontra il bicarbonato filtrato tramite il glomerulo-->si forma acido carbonico.Sull'orletto a spazzola del tubulo prossimale, è presente l'anidrasi carbonica che esegue la reazione inversa:si ottiene H2O e CO2: quest'ultima alimenta il ciclo appena visto. Il compito di tutto ciò è recuperare HCO3-, mentre il bilancio, nonchè l regola fondante è che per ogni


H+ secreto viene riassorbito un bicarbonato.Con questo sistema non avviene acidificazione delle urine.

2.Se il 1 meccanismo non basta scatta il secondo: infatti, se gli acidi fossero presenti nell'ultrafiltrato-urine, si avrebbe un'eccessiva acidità delle urine, che non possono avere un pH più basso di 4.5:arrivati a tale valore, cessa l secrezione di H+: se l'organismo non provvedesse a eliminarli, ci sarebbero gravi rischi: esistono dei sistemi tampone per limitare o evitare la brusca caduta del pH delle urine, ed evitare di oltrepassare il limite. Viene utilizzato per tutto ciò il tampone fosfato, a livello del tubulo distale-collettore: in tale punto ci sono le cellule principali (scambio Na-K) e intercalate (α e β, con compiti diversi):in cell intercalate α è presente H+ ATPasi, stimolata come ricordato da aldosterone. Anche qui è presente anidrasi carbonica: si avrà: formazione di H2CO3 e quindi sarà in equilibrio con la forma dissociata, e H+ viene pompato all'esterno. Nel lume è presente il fosfato bibasico, e l'H+ si lega al fosfato, eliminato come fosfato monobasico.

La differenza con il meccanismo precedente è che qui il bicarbonato è di neosintesi, prima è solo recuperato: ciò sarà fondamentale nel tamponamento delle acidosi. Inoltre, mentre nel tubulo prossimale non c'è acidificazione delle urine, qui avviene (si parla di acidità titolabile, perchè il pK del tampone fosfato (6.8) è vicino a quello del sangue se si aggiunge, si titola con NaOH.)Il limite di tale meccanismo è la non abbondante disponibilità del tampone fosfato.

3.Sempre nel tubulo distale: le cellule del tubulo prossimale producono ammoniaca a partire dalla glutamina, tramite l'enzima glutaminasi, che è sensibile a pH acidi, stimolanti tale enzima. L'ammoniaca prodotta o passa nel lume, legando H+ e formando ione ammonio: l'ansa di Henle è permeabile ad esso; il collettore invece non lo è, e si deposita nello spazio interstiziale: si trova in equilibrio con ammoniaca. A livello di tubulo distale, in particolare a livello di cell α , si ha la produzione di acido carbonico a partire da CO2, in equilibrio con forma dissociata-->bicarbonato è riassorbito, H+ è pompato nel lume grazie a pompa H+ ATPasi: nel lume trova l'ammoniaca che passa liberamente e secondo gradiente, da interstizio a lume-->si forma ione ammonio, che non ripassa la membrana: viene così eliminato.

L'ammoniaca non dovrebbe in teoria essere un buon tampone: in realtà lo è perchè viene sottratta all'equilibrio, perchè viene eliminata sotto forma di ione ammonio. E' un ottimo tampone quindi.Anche in questo caso viene prodotto HCO3- ex novo. Infine, l'ammoniaca viene prodotta in funzione delle necessità dell'organismo: se aumentano gli acidi e la cellula ha un pH basso-->ciò è un fattore stimolante la glutaminasi a produrre ammoniaca. In base alle necessità quindi aumenta la produzione. L'acidità finale delle urine è data dalla somma dell'acidità titolabile+l'ammoniaca (che non è titolabile come nel caso precedente).

Alterazione dell'equilibrio acido-baseDall'equazione di Henderson-Hasselbach, si è visto in base a cosa varia il pH. L'alterazione dell'equilibrio acido-base è definita alcalosi e acidosi: se è compensata, si può rientrare nei limiti, se non compensata invece si parlerà di acidemia e alcalinemia, se i valori del pH sanguigno sono realmente acidi o basici.

• Per es un valore di 7.35 è accettabile per rientrare in una situazione compensata, valori di 7.32 invece non sono compensabili.

• Ad ogni modo è una distinzione "fine", in clinica comune si utilizzano i termini "classici" alcalosi e acidosi.

Si considerano principalmente 4 alterazioni:1.Acidosi respiratoria: aumento della pressione parziale di CO2

2.Alcalosi respiratoria: diminuzione della pressione parziale di CO2.3.Acidosi metabolica (o non respiratoria): dovuto ad aumento di acidi fissi endogeni, soluzione di acidi esogeni, mancato smaltimento di acidi, perdita di basi.4.Alcalosi metabolica (o non respiratoria): si ha con perdita di acidi, o assunzione di basi.


1.Acidosi respiratoriaL'aumento di CO2- pCO2 si avrà in diversi casi (cfr poi con l'argomento ipossia):ipoventilazione: quando ci saranno alterazioni dei meccanismi respiratori (dovuto ad alterazioni osteomuscolari, o in caso di notevoli asciti o in soggetti obesi) o a carico dei centri regolanti, oppure a carico dei nervi, del midollo spinale, della placca neuromuscolare, presenza di acqua o aria in cavità pleurica (idrotorace o pneumotorace), malattie polmonari restrittive,se è compromessa l'espansione del polmone, o ostruttive, quando è aumentata la resistenza dell'aria attraverso le vie aeree. L'organismo farà il possibile per evitare danni causati dalle variazioni del pH: interverranno immediatamente i tamponi, e quindi l'unico utile sarà quello bicarbonato, per minimizzare le variazioni di pH: si aggiunge la pCO2 al sistema, che si comporta come un acido: sarà necessario aumentare i bicarbonati, tramite l'emoglobina.

Aumento pCO2-->necessiterà di aumento di HCO3-

(utilizzando come riferimento il rapporto HCO3-/pCO2)

Se l'evento è acuto, di breve durata, può essere sufficiente il tamponamento-->non appena cessa la causa dell'ipoventilazione, si avrà iperventilazione e ripristino della situazione. Se così non è, il polmone non può ovviamente intervenire, perchè la causa stessa del disequlibrio è il polmone stesso!Dopo 2-3 gg interviene il compenso renale quindi:1.Recupero dei bicarbonati: il meccanismo sarà aumentato per la grande disponibilità di pCO2 e quindi H+. Aumenta anche il bicarbonato filtrato perchè è prodotto con il tamponamento operato da emoglobina su pCO2.

• L'abbondante pCO2 può portare a una vaso dilatazione: rischio per la circolazione endocranica, perchè aumenta il flusso ematico.

• L'acidosi inoltre può danneggiare il cuore

2.Alcalosi respiratoriaDovuto a forte perdita di CO2 a causa per es di:encefaliti, ormoni (adrenalina, progesterone...), farmaci (salicilati stimolano la ventilazione), fattori psicogeni (attacco isterico), per stimolo dei chemocettori periferici di arco aortico e glomo carotideo (a causa di ipertiroidismo, febbre...), in risposta all'acidosi metabolica, nelle anestesie non corrette, come nel caso di pazienti con problemi respiratori.L'organismo deve intervenire eliminando l'eccesso di bicarbonati, tramite tamponi non bicarbonato.

Calo di pCO2-->necessità di calare HCO3-

Anche in questo caso, se l'evento è acuto, cessata la causa si ha un ripristino della normalità. Se l'evento è cronico si avrà il compenso renale, sempre perchè il compenso respiratorio non è possibile. 1.Recupero dei bicarbonati: il meccanismo è più lento, perchè ci sarà meno idrogeno disponibile. A rafforzare l'eliminazione intervengono le cellule β (opposte alle α), che eliminano i bicarbonati.

Essendo in uno stato di alcalosi, ci sarà una bassa concentrazione di H+: l'albumina, che come anticipato può rilasciare H+, prenderà in cambio, dal circolo il Ca2+-->in tal modo ci sarà ipocalcemia-->le membrane dei nervi del muscolo scheletrico saranno instabili in tal modo-->Na+ potrà passare facilmente all'interno della cellula, riducendo il livello soglia del potenziale della cellula-->eccitazione della cellula-->contrazione muscolare, involontaria (tetania).

3.Acidosi metabolica

1.Aumento della produzione di acidi endogeniNel diabete mellito di I tipo (anche detto giovanile) si verificano danni alle cell β del pancreas che sono incapaci di produrre insulina (ormone che controlla le cell α, condizionando la produzione di glucagone). Se manca l'insulina-->viene meno tale azione, e le cell α prdocono elevati livelli di glucagone.

Glucagone:a. Stimola la lipolisi, ossia favorisce il distacco degli acidi grassi dai trigliceridi di deposito: gli a. Grassi aumentano nel circolo quindi (e andranno nel fegato) .


b. Stimolazione della gluconeogenesi (sottraendo ossalacetato al ciclo di Krebs). c. Favorire la β ossidazione degli acidi grassi: la carnitina acil-transferasi fa passare l'acil coA dal citoplasma al mitocondrio. Di norma tale enzima è modulato dal malonil-coA: il glucagone inibisce il malonil-coA, lasciando l'enzima trasportare con controllo molto limitato l'acil coA. (quindi agisce inibendo il controllo dell'azione di trasferimento, agisce indirettamente). La β ox sarà incompleta, perchè l'acetil-coA dovrebbe entrare ora nel ciclo di Krebs: ma se non c'è l'ossalacetato, implicato nella gluconeogenesi-->si avrà molto acetil-coA da smaltire: verrà utilizzato per produrre l'acido acetacetico-->acetone-->tramite riduzione si ha produzione di acido β idrossibutirrico, ossia si producono i corpi chetonici (acido acetacetico e a. β idrossibutirrico): vengono, come anticipato, persi sotto forma di sali di Na+. L'acetone è volatile e non è implicato nell'acidosi. I corpi chetonici sono aumentati nel sangue-->verranno smaltiti anche tramite l'urina: in entrambi i liquidi l'aumento sarà enorme.

• Nel digiuno prolungato viene meno la produzione di insulina da parte del pancreas-->il glucagone agirà nei meccanismi appena visto-->formazione dei corpi chetonici. In questo caso però si ha ipoglicemia: la gluconeogenesi sarà utile per alimentare (che utilizza quasi unicamente il glucosio). Ma poi anche tale organo dovrà adattarsi come gli altri ad utilizzare i corpi chetonici.

2.Acidosi latticaACIDI ENDOGENI:a. Si parla di acidosi lattica di tipo A, dovuta a scarsa disponibilità di O2 nei tessuti:Già incontrata parlando degli stadi dello shock (in stato avanzato, con ipoperfusione tissutale).Attraverso la glicolisi, in condizione normale, si produce acido piruvico-->passa nei mitocondri, in cui c'è piruvato deidrogenasi NAD dipendente-->formazione di acetil-coA-->ciclo di Krebs-->catena respiratoria. Se invece ci sono delle carenze di O2: il rapporto NADH/NAD aumenta, perchè NADH non viene riportato a NAD: in tal modo il ciclo viene bloccato. La lattico deidrogenasi, che usa NADH come cofattore, sarà quindi più attiva: acido lattico diventa lattato.

b. Può essere dovuta anche da mancato trasporto di O2 da parte di Hb, a causa, per es da avvelenamento da CO (che ha una affinità per Hb 200 volte>che O2) (sempre acidosi tipo A). c. Lavoro strenuod. A prescindere da presenza di O2:di tipo B: avvelenamento da cianuro (blocco della catena respiratoria) o da metanolo. e. Sempre del tipo B: esistono malattie ereditarie in cui non c'è smaltimento corretto di piruvato (per es nelle glicogenosi): nella glicogenosi di I tipo per es, manca la glucosio 6 fosfatasi per formare glucosio libero nel sangue-->si avrà un aumento della formazione del piruvato.f. Altri casi: Le leucemie sono quasi sempre accompagnate da anemie-->mancanza di O2 a livello tissutale (tipo A quindi). In + cellule leucemiche producono molto acido piruvico e quindi lattico (tipo B): si avrà una situazione mista

ACIDI ESOGENIa. Introdotti dall'esterno, come per es acido salicilico, implicato anche nell'iperventilazione; produce per ò pure acidosi metabolica. b. Intossicazione da metanolo: trasformato in acido formico, che ha 2 azioni: 1. inibizione di respirazione mitocondriale-->portando a produzione di acido lattico. 2. ha come bersaglio il nervo ottico, causando ciecità. c. Intossicazione da glicoletilenico (emergenza medica), usato come anticongelante: il metabolismo di tale sostanza porta a formazione di acido glicolico e salico: il primo è responsabile di acidosi metabolica, il secondo è molto pericoloso, perchè causa danni a SNC, tali da portare prima ad euforia, poi a stato stuporoso e perdita coscienza; al cuore; al rene, fino a causare insufficienza renale, con deposito di ossalato di calcio.

• L'alcol deidrogenasi è il primo enzima a smaltire alcol etilico, metilico, etilenico, con priorità per quello etilico: in caso di intossicazione da glicoletilenico si somministra a etilico per sottrarre l'alcol deidrogenasi, bloccando le altre perniciose vie metaboliche.


26.03.103.Da ridotta eliminazioneA causa di danni renali, si distingue in acidosi uremica e tubulare:

Uremica : si ha nell'insufficienza renale cronica, condizione in cui si ha una distruzione di un alto numero di nefroni, e quelli rimanenti devono lavorare di più per sopperire la mancanza degli altri e mantenere l'omeostasi per l'organismo-->ci sarà iperplasia TUBULARE.Aumenta anche la produzione di ammoniaca, ma non è sufficiente a tamponare l'H secreti, che saranno liberi nelle urine e il pH sarà più basso, fino a far cessare la secrezione di H+. E' possibile anche una riduzione dell'attività delle anidrasi carboniche in tale situazione-->minor produzione di bicarbonati-->aggravamento dell'acidità.

TubulareCi ricorda che fisiologicamente avviene il recupero del bicarbonato, citrato e il riassorbimento dell'ultrafiltrato, nel tubulo prossimale. In quello di stale avviene l'eliminazione di H in eccesso (-->acidificazione delle urine) e riassorbimento del Na+. Se ne distinguono 4 tipi:1.Riguarda il tubulo distale 2.Il tubulo prossimale3.Situazione intermedia tra i 2 4.Relativo al tubulo distale (a causa di aldosterone).

1.Tubulo distaleViene compromessa la pompa H ATPasi, non funziona e viene meno la secrezione di ioni H+, e di conseguenza l'acidificazione urinaria:il pH sarà più elevato della norma. Nell'acidosi metabolica tubulare si avrà l'interessamento e la mobilitazione del tampone osseo:

• Tampone osseo: interviene qui in 2 modi, o per scambio ionico semplice, o per dissoluzione dell'osso: nella matrice dell'osso ci sono gli osteoblasti e osteoclasti + granuli di idrossiapatite, avvolti da acqua e ioni calcio, bicarbonato, fosfato. In caso di scambio ionico, vengono utilizzati tali ioni dei granuli, mentre nella dissoluzione viene degradato anche l'osso-->si avrà il suo assottigliamento, per azione degli osteoclasti: si sarà in una situazione di osteoporosi.

In caso di acidosi, l'albumina lega H e libera calcio, come studiato-->si avrà per questa e per la precedente condizione ipercalcemia e iperfosafatemia. Saranno presenti anche nelle urine:si avranno precipitati salini sia a livello del parenchima renale (nefrocalcinosi) sia si avrà formazione di calcoli veri e propri (nefrolitiasi).

2.Tubulo prossimaleCi sarà un interessamento di molte molecole, ma in particolare i bicarbonati: se il rene funziona correttamente il livello soglia dei bicarbonati è 26 milliequivalenti/L (valore max normale nel sangue). Se aumentano i bicarbonati nel circolo, il surplus viene eliminato. In caso di danni al tubulo prossimale, il livello soglia scende a 17 mEq/L.In caso di acidosi tubulare il livello è di 15-17 mEq/L (quindi anche più basso del livello soglia). Il calcio che passa a livello del glomerulo trova delle molecole a cui legarsi, come aminoacidi e citrato--> viene disperso e la sua concentrazione è tale da non favorire precipitati di calcio, non ci sono cioè precipitati. Questa è la differenza fondamentale. Anche in questo caso si avrà osteoporosi, aggravata dal fatto che il rene produce un enzima (α-1 idrossilasi) che inserisce il gruppo OH nella vitamina D affinchè essa sia biologicamente attiva-->se il rene è danneggiato, non avverrà tale azione e quindi la vitamina D non funziona-->sarà compromesso il riassorbimento di Ca e fosfati-->ci saranno problemi per la corretta ossificazione: osteomalacia nell'adulto e rachitismo nel bambino. In ogni caso sono forme gravi, e croniche.Le urine restano acide nonostante l'abbassamento del livello soglia, perchè il pH ematico sarà notevolmente più acido in questa situazione patologica.

3.Tipo: NO4.Tubulo distaleIl problema è legato alla NON produzione di aldosterone: per es nel morbo di Addison


(ipoaldosteronismo)-->no riassorbimento di Na, quindi viene meno lo scambio di Na-H /Na-K. Viene anche aggravata l'acidosi extracellulare e l'alcalosi intracellulare:si avrà aumento del potassio e dell'H, perchè non sono scambiati con il Na: infatti, un aumento del K nel sangue non è accettabile-->l'organismo per primo deve ripristinare la potassiemia corretta-->entra nella cellula e si cambia con H+ ovviamente-->si aggrava così l'acidosi nel sangue, e la cellula avrà un pH più alto (per uscita di H+). A livello tubulare l'aumento del pH nella cellula inibisce l'attività della glutaminasi (stimolata dal pH basso)-->no produzione di ammoniaca o comunque insufficiente a tamponare correttamente gli ioni H+-->abbassamento del pH urinario.

Meccanismo dell'acidosi Cosa avviene nel'acidosi metabolica?Si ha aumento di H+. L'organismo deve cercare di minimizzare le variazioni di pH-->si attivano tutti i tamponi, in particolare bicarbonato, a cui segue produzione di CO2, che però è volatile-->serve il compenso respiratorio (attivato dopo 10 min circa). Il bicarbonato qui è stato però usato, consumato-->il recupero non è sufficiente per eliminare ioni H+ -->deve aumentare la produzione di ammoniaca, che è il punto di base in queste situazioni. Da ricordare però che in caso di liberazione di ammoniaca avviene la produzione di nuovo bicarbonato, che va a ripristinare la riserva alcalina (anche con i fosfati si verifica ciò).

Concetto di scarto (gap) anionicoIndica la differenza tra i cationi e gli anioni misurati (Cl- e bicarbonati): oscilla fisiologicamente tra 8-10 milliequivalenti/L (con differenze in base ai cationi considerati).

• Si accenna al fatto che le acidosi metaboliche si dividono in: a scarto anionico normale o aumentato (tale distinzione è importante dal PDV della terapia):per es:Acidosi lattica: l'acido lattico viene tamponato dai bicarbonati, in modo proporzionale-->si produce così lattato, che non è misurato-->lo scarto anionico è aumentato: quindi ogni volta che si sottrae bicarbonato e lo si sostituisce con un anione non misurato, si parla di aumento dello scarto anionico. Invece se l'anione che resta dopo il tamponamento, appartiene agli ioni misurati, non si ha modifiche al gap anionico: questo per es avviene nella diarrea, in cui si ha perdita di bicarbonati con una corrispondente liberazione di cloruri nel sangue-->viene mantenuto il gap, che resta normale.

• Interessante notare che in caso di diarrea si può verificare abbondante perdita di basi; in caso di diarrea con poche perdite di liquidi si ha acidosi. MA in caso di diarrea protratta con abbondante perdita di liquida però quasi paradossalmente si ha alcalosi.

4.Alcalosi metabolicaLegata a:1.assunzione di basi 2.eccessiva perdita di acidi (per via renale per es, come nel caso dell''iperaldosteronismo-->perdita abbondante di potassio e idrogeno), oppure per una ipokaliemia che a sua volta genera alcalosi metabolica in quanto non vengono prodotti più bicarbonati. Nell'iperaldosteronismo si ha un'espulsione di K+ dalla cell e aumento di acidità cellulare, infatti la cell in cambio acquista protoni. A livello delle cellule tubulari, in caso di pH basso, avviene il favorimento di espulsione di basi (per aumento dell'attività della glutaminasi-->si eliminano più protoni), aggravando l'alcalosi: quindi l'ipopotassiemia peggiora la situazione, se si somma a iperaldosteronismo.

Esempi di cause:• Vomito: perdita di acidi di sodio, di potassio-->già di per se la perdita di acidi porta ad alcalosi.

Questo è peggiorato poi se il vomito è protratto nel tempo-->abbondanti perdite di liquido-->ipovolemia-->organismo deve intervenire recuperando la volemia, è assolutamente prioritario: scattano tutti i meccanismi per il recupero del VCE (tramite RAAAS): ma questo scatena ulteriore perdita di acidi e di potassio: viene aggravata quindi la situazione, si entra in un circolo vizioso!

• Uso scriteriato di diuretici: calo eccessivo della volemia-->scatenamento dei sistemi RAAAS-->alcalosi.

• Assunzione di bicarbonati di calcio: per es per la cura delle gastriti.


Compensazione1.Polmonare: ipoventilazione-->ma si avrà calo di O2, che porterà a iperventilare poi. Il compenso ventilatorio non sarà costante.2.Compenso renale:se non si modifica la volemia, avverrà solo compensazione dei bicarbonati. Ma se c'è diminuzione della volemia, questa deve essere recuperata: per ogni H secreto, viene liberato un bicarbonato, come detto in precedenza-->si peggiora così l'alcalosi metabolica. Uno stato di normalità può essere ripristinato dall'esterno, con un atto medico, ripristinando cioè la volemia con soluzione fisiologica. Come accennato, se la diarrea è profusa con abbondante perdita di liquidi si avrà una condizione di ipovolemia-->da acidosi iniziale si passa ad alcalosi metabolica.

5.Situazioni misteAlterazione di tipo respiratorio+una di tipo metabolico. Sono distinte in:Concomitanti: quando entrambe le situazione spingono il pH in una direzione. Opposte: quando il pH sarà alterato differentemente, in 2 direzioni opposte.

Casi possibili:A.acidosi respiratoria+metabolica:acidosi respiratoria: pH sarà più basso; la pCO2 sarà in aumento; i bicarbonati saranno aumentati, perchè interviene il tampone emoglobina. Acidosi metabolica: pH basso;bicarbonati saranno bassi perchè sono consumati, usati per il tamponamento. Risultante:pH basso; pCO2 alta; HCO3- dipende da chi predomina.

B.alcalosi respiratoria+alcalosi metabolicaalcalosi respiratoria:pH: basso; pCO2: bassa; bicarbonati sono diminuitialcalosi metabolica:pH:basso; bicarbonati: in aumentoRisultante: pH: alto; pCO2 bassa; HCO3- dipende da chi predomina.

C.acidosi respiratoria+alcalosi metabolicaacidosi: pH basso; pCO2 alta; bicarbonati: altialcalosi:pH alto, bicarbonati alti. Risultante:pH dipende da chi predomina;pCO2 alta; HCO3- decisamente alto.

D.Alcalosi respiratoria+acidosi metabolicaalcalosi: pH alto, pCO2 basso, bicarbonati bassoacidosi:pH basso, bicarbonati: bassi Risultante:pH dipende da chi predomina; HCO3- decisamente abbassata.

Numericamente:pH: se nella norma, è 7.4 (o tra 7.35-7.45).pCO2: 40 mmHg, se nella norma (36-44).bicarbonati: 25 mEq/L (24-26 o simili).

Già il pH da solo permette di capire se ci si trova in una situazione di acidosi o alcalosi. Poi si può passare ad analizzare la pCO2, che indica se si è in acidosi respiratoria o no. Se il pH e pCO2 sono congruenti, allora l'alterazione è di tipo respiratorio: cioè se la pCO2 giustifica il pH, probabilmente il problema è respiratorio: questo vuol dire che se la pCO2 è alta, sicuramente il problema è di tipo respiratorio (non solo, ma sicuramente è una causa scatenante). Poi si analizzaerà il bicarbonato: se il problema è solo respiratorio, ci saranno alti livelli di bicarbonati. Se invece è un problema solo metabolico, i bicarbonati saranno bassi. Attenzione che i problemi possono coesistere come visto.


Esempi-Esercizi

il ragionamento si farà in base alla formula: pH=HCO3-/pCO2 pH:7.2: acidemiapCO2: 65 acidosi respiratoriaHCO3-: 23 acidosi metabolica

pH:7.2: acidemiapCO2: 36 : Non è di natura respiratoria;HCO3-: 14 :ridotto in acidosi metabolica.

PH:7.50 :alcalinemia pCO2: 50 : non è di natura respiratoria; tentativo di compensoHCO3-: 38 : è di natura metabolica.

PH:7.34 :acidemiapCO2: 56: la pCO2 è aumentata, quindi il pH è giustificato dall'aumento della pCO2. HCO3-: 29: alcalosi metabolica: tentativo di compenso.

pH:7.09 : acidemia pCO2: 50 : aumentata, c'è una componente respiratoriaHCO3-: 15 : se fosse solo respiratoria, il tamponamento porterebbe a un aumento di bicarbonati; qui sono diminuiti, quindi ci sarà anche un'acidosi metabolica. PH:7.5 : alcalinemiapCO2: 29 : è diminuita, alcalosi respiratoriaHCO3-: 24

pH:7.34 compensato, non completamentepCO2: 60 HCO3-: 31 Situazione respiratoria

pH:7.26pCO2: 60 aumentataHCO3-: 26 al limite : situazione respiratoria

• Per comprendere tali esami si deve considerare gli elementi rapportati tra loro, non considerati singolarmente.

• In una forma cronica ci sarà anche l'intervento renale, in cui ci sarà un maggior compensazione, indicato da un pH più vicino possibile a quello fisiologico.

Diagramma di Davenportin ascissa i valori di pH, in ordinata i bicarbonati. La linea in corrispondenza di 40 indica una situazione di normalità per la pCO2, a diverse concentrazioni di HCO3-.Viceversa l'altra linea indica le concentrazioni di HCO3- . L'incrocio delle linee darà la situazione fisiologica normale. In base alla posizione si potrà comprendere con facilità la condizione di acidità o basicità sia respiratoria sia metabolica. Il discostamento dai valori normali è direttamente proporzionale alla gravità della situazione.


Da Wikipediahttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/7/77/Davenport_Fig_2.jpg

4.IPOSSIADiminuita pressione parziale di O2 ai tessuti; si intende anche, come altra causa, l' incapacità della cellula di utilizzare l'ossigeno. O2 dall'aria passa alle cellule, a livello mitocondriale, come accettore degli elettroni della catena respiratoria: per fare ciò deve passare una serie di barriere, di fasi:

1.deve essere presente.2.deve passare alle vie respiratorie e agli alveoli. 3.deve passare al sangue, essere trasportato, con diverse modalità.4.deve esserci una buona perfusione. 5.deve essere ceduto, passare dal sangue ai tessuti, per diffusione, secondo gradiente. 6.deve essere usato dalla cellula, dai mitocondri, e viene usato appunto come accettore di elettroni a livello della catena respiratoria.

1.L'O2A livello del mare la pressione atmosferica è di 760 mmHg; nell'aria l'O2 è presente per il 21% (per il 79% si trova azoto). La pressione parziale di un gas in una miscela che occupa un certo volume è uguale alla pressione parziale che il gas avrebbe se occupasse da solo quel volume. Per conoscere la pO2 basta fare un calcolo, che darà come risultato 159 mmHg (pO2 a livello atmosferico). A quote maggiori, la pO2 sarà più bassa.

Soggetto ad alta quota: chemocettori periferici vengono stimolati perchè percepiscono lo stato di bassa pressione-->stimolano i centri respiratori-->aumento della ventilazione. Questo porta a perdita di pCO2: dalla formula pH=HCO3-/pCO2 : il pH è spostato verso l'alcalosi. Si ricorda che i chemocettori sono sensibili direttamente alle variazioni di H+ (e indirettamente da CO2):perchè? Si fa questo distinguo perchè la CO2 passa la barriera ematoencefalica, H+ no: CO2 con


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/7/77/Davenport_Fig_2.jpg

H2O forma acido carbonico per reazione con acqua-->liberazione poi di H+. Ecco perchè.L'iperventilazione mediata da tali recettori fa calare i livelli di CO2. A livello centrale si avrà poi blocco dei segnali che arrivano da tali recettori periferici, e calo dello stimolo a iperventilareSi ha così un continuo ciclo di iperventilazione, grazie ai recettori periferici, e ipoventilazione, grazie a quelli centrali.

L'alternarsi di tale status-->respiro irregolare si ha fino a quando interviene il rene che elimina bicarbonato e riporta il pH alla normalità. Poi dopo, i valori assoluti della pCO2 saranno più bassi della norma, ma il loro rapporto sarà perfetto. L'organismo quindi si adatta a tale situazione di abbassamento di pCO2-->il pH del liquor sarà normale, cessa l'azione inibiente dei chemocettori centrali su quelli periferici, perchè si sono adattati all'abbassamento della CO2: la ventilazione aumenta. Questo fenomeno è detto acclimatazione: deve essere seguito con attenzione da parte dei soggetti che fanno alpinismo ad alta quota.

Esistono poi i compensi a lungo termine,consistenti nell'aumento dela produzione dei globuli rossi: la ridotta disponibilità di O2 nel sangue stimola il rene a produrre eritropoietina-->stimolata produzione dei GR. L'altro meccanismo di compenso dipende dal 2,3 bifosfoglicerato: prodotto dalla glicolisi, in ipossia il 2,3 bifosfoglicerato, si lega a catena β di Hb parzialmente deossigenata, in modo reversibile-->Hb cambia conformazione, si riduce affinità per O2, e viene favorito il rilascio delle altre molecole di O2.

2.Passaggio di aria agli alveoliLe vie di conduzione riscaldano e umidificano l'aria; grazie al sistema mucociliare si ha una prima difesa dell'organismo all'arrivo di aprticelle estranee potenzialmente dannose-->intrappolate nel muco-->ascensore mucociliare e liberazione. Il parenchima polmonare è avvolto dal sacco pleurico; dentro la cavità pleurica la pressione è inferiore a quella atmosferica (-3 mmHg). Tale pressione negativa deriva da 2 fenomeni: i muscoli respiratori mantengono sempre un certo tono, la gabbia toracica avrà quindi una dimensione sempre maggiore; in più in proporzione muscoli e ossa crescono di più del polmone. Il resto della negatività è dovuto all'azione dei vasi linfatici.

Il valore negativo della pressione esercita la cosidetta pressione transpolmonare che permette ai polmoni di non collassare. Ogni atto respiratorio consta di una fase inspiratoria e una espiratoria: quella inspiratoria inizia con la contrazione dei mm inspiratori (diaframma e intercostali esterni, e scaleno e sternocleidomastoideo se forzata )-->avviene un ampliamento del volume della gabbia toracica-->aumenta la negatività nello spazio pleurico-->aumento la pressione transpolmonare-->il polmone si distende e aumenta il volume intralveolare; diminuisce la pressione negli alveoli-->il flusso d'aria va così dall'esterno verso l'interno. (DA SAPERE BENE PER FISIOPATOLOGIA MEDICA!).Espirazione: poi i muscoli si rilasciano, il volume toracico diminuisce, diminuisce pressione intrapleurica, c'è un ritorno elastico del polmone, diminuisce volume intralveolare e aumenta la pressione al loro interno-->aria fuoriesce. L'espirazione è un evento passivo, garantito dal ritorno elastico del polmone, dovuto alle sue abbondanti fibre elastiche: è dovuto cioè alla compliance polmonare (un polmone rigido causerà problemi di compliance).

• Ad ogni atto respiratorio c'è uno spostamento di aria di 500 ml: solo 150 partecipano allo scambio gassoso, gli altri occupano le vie respiratorie. Ogni minuto si eseguono circa 15 atti respiratori.

• La respirazione è un evento ritmico grazie ai neuroni respiratori che si attivano e inibiscono spontaneamente: ricevono anche afferenze che influiscono sul respiro: non solo i chemocettori periferici e centrali, ma anche da coreccia cerebrale, oppure da meccanocettori polmonari che rallentano la respirazione quando il polmone è disteso, nonchè dai chemocettori periferici.

16.04.10

Come studiato, la ventilazione dipende dal controllo nervoso, di conseguenza, in caso di turbe di diverso tipo in zone centrali, si avrà ipoventilazione:1.Lesione dei centri respiratori:ischemie, traumi, emorragie


2.Depressione per uso di: barbiturici, narcotici, anestetici 3.Eventuali apnee notturne4.Trasmissione neuromuscolare:

A. Danni al midollo:• per es in caso di poliomielite, che causa danni alle corna anteriori del midollo spinale-->si ha

atrofia muscolare che può sfociare nel blocco totale e paralisi flaccida. • Oppure per lesione ai nervi di trasmissione dell'impulso nervoso: intossicazione con metalli

pesanti come piombo (danneggia mielina), problemi metabolici (carenza di B12 porta a deficit di produzione della mielina-->si ricorda che è coinvolta anche nella produzione dei GR).

• Esistono poi Ab contro la mielina: sindrome di Guillain Barrè (autoimmune, innescata o da infezione o da adiuvanti di vaccini).

• Miastenia gravis, che implica danni alla placca neuromuscolare. • Intossicazione da tossina botulinica: che degrada proteine coinvolte nella fusione delle vescicole

di Ach; intossicazione da tossina tetanica, che impedisce rilascio di neurotrasmettitori inibitori per i motoneuroni.

B. Danni muscolari:• Miopatie di natura ischemica, traumatica, metabolica, infettiva, o dovuto ad accumulo di

glicogeno per assenza di una miofosfatasi: il glicogeno si accumula e sostituisce il tessuto muscolare.

• Diastrofia: patologia caratterizzata dalla degradazione della fibra del muscolo, e sostituzione della stessa con tessuto fibroso. La più nota è la d.di Duchenne, in cui è assente la distrofina, che funge da ponte tra line aZ e sarcolemma. In tali soggetti si ha disorganizzazione delle fibre actomiosiniche, degenerazione delle fibre muscolari e loro necrosi, nonchè sostituzione con tessuto connettivo fibroso.

C. Problematiche connesse con la gabbia toracica: sarà impedita o difficoltosa l'espansione. • Cifoscoliosi: modifiche della geometria della colonna vertebrale. • Fratture alle coste• Blocco di espansione diaframmatica a causa di obesità o ascite. • Problemi di espansione polmonare: pneumotorace, idrotorace. • Patologie polmonari: restrittive, condizionanti cioè l'estendibilità polmonare, come:

1.edema2.fibrosi (idiopatica, successiva a edemi persistenti, associata a patologie granulomatose), 3.atelectasia (in cui si verifica occlusione completa di una via aerea, il polmone a valle dell'occlusione non viene più ventilato-->si ha riduzione della superficie di scambio e riduzione delle possibilità di espansione polmonare. Ostruttive: si ha aumento di resistenza dele vie respiratorie nei confronti dell'aria-->sarà più difficoltoso l'espirio, passivo. 1.Bronchite cronica: presenza di tosse produttiva per 3 mesi all'anno almeno, per 2 anni. Uno stimolo dannoso a carico di mucosa respiratoria porta a iperplasia di cell mucipare caliciformi nonchè di ghiandole mucipare della sottomucosa; il muco prodotto è maggiormente viscoso rispetto alla norma, rischiando di gravare sul sistema mucociliare, e l'epitelio ciliare può essere così danneggiato e sostituito con epitelio cubico: fenomeno della metaplasia squamosa. Tutto ciò porta ad accumulo del muco e riduzione del calibro delle vie aeree, in particolare come detto durante l'espirazione, prima di vie di medio diametro e poi di piccolo diametro.2.Asma bronchiale: risposta non normale, esagerata, a stimoli allergenici o come freddo, affaticamento...caratterizzata da broncocostrizione, edema della mucosa, aumento dell'espettorato. Tutto ciò si correla a riduzione del calibro delle vie aeree e maggior difficoltà respiratoria. 3.Enfisema: dilatazione o distruzione dei setti intralveolari per squilibrio tra attività proteasica (elastasi, macrofagi e PMN in flogosi) e antiproteasica (α antitripsina).Si ricorda inoltre che il fumo, la nicotina, i materiali perossidanti hanno azione su: α 1 antitripsina, che vede ridotta la sua attività, mentre la nicotina stimola i PMN al rilascio di elastasi.


In conclusione, si ricava che:le malattie ostruttive è compromessa l'azione espiratoria, perchè è passiva, quindi si avrà una notevole riduzione del VEMS, e un aumento dei volumi polmonari, soprattutto per quanto riguarda il residuo.In quelle restrittive invece si avrà riduzione della capacità polmonare totale, di quella vitale e del VEMS (volume di massima espirazione nel primo secondo): questo ultimo non diminuisce eccessivamente, perchè è comunque espresso in percentuale rispetto alla capacità vitale (VEMS=volume espulso nel I secondo/capacità vitale-->spesso CV diminuisce maggiormente e quindi VEMS può aumentare).

OSTRUTTIVE RESTRITTIVE

+ CPT - CPT

+ RV - RV

- CV - CV

- - VEMS (-) VEMS

La diagnosi si baserà quindi prevalentemente sulla misura di VEMS.

3-4.Passaggio di O2 nel sangueL'O2, dai polmoni deve passare nel sangue:pO2 aria: 160 mmHgpO2 vie aeree: 150 mmHg, perchè è presente del vapore saturo. pO2 negli alveoli: 104 mmHg: avviene umidificazione dell'aria, nonchè mescolanza con il volume residuo, con ridotta pO2. Il sangue venoso in arrivo al polmone presenta una pO2 di 40 mmHg, è desaturato quindi.L'O2 passa nel sangue grazie alla legge di Fick, per diffusione; la quantità di O2 che diffonde è:

direttamente proporzionale ad: area di scambio, coefficiente di diffusione, gradiente. Inversamente proporzionale a: spessore della membrana.

I GR si ossigenano, durante un passaggio normale, in 1/3 del percorso rappresentato dai capillari; il tempo in cui il passaggio avviene è 1 secondo. In base a ciò, la pressione tra alveolo e sangue è la stessa. Affinchè il sangue sia ossigenato, concorrono 2 fattori: a. ventilazione: data da vie respiratorieb. perfusione: data dal passaggio di sangue.

In un ideale mondo perfetto, il rapporto tra a e b dovrebbe e potrebbe essere 1. Nella realtà di tutti i giorni ciò non si verifica, è impossibile, infatti, sia perfusione sia ventilazione risentono della gravità a livello polmonare (in particolare ovviamente la perfusione), così che:agli apici, il rapporto è maggiore di 1.alla base: rapporto <1: il sangue si accumula qui per motivi gravitazionari, è troppo per essere ossigenato a 104 mmHg, si parla di shunt fisiologico. Altri shunt, sono quelli della circolazione bronchiale, e delle vene di Tebesio: a causa di tali shunt la pressione parziale di O2 è di 97 mmHg, e l'Hb è saturata al 97%.Ovviamente, in caso di necessità, come per es durante l'attività fisica, avverrà perfusione anche della parte apicale del polmone.

La diffusibilità può essere compromessa da:1.Ipossia: quando pressione alveolare non è sufficientemente alta2.Diminuzione della superficie di scambio: atelectasia, enfisema (compromette sia perfusione che ventilazione), processi flogistici che danneggiano la membrana.3.Aumento dello spessore, aumento della distanza tra capillari ed aria: fibrosi ed edema polmonare.


5.Trasporto di O2 nel sangue

Modalità di trasporto dell'O21.Disciolto fisicamente: il quantitativo è determinato dalla legge di Henry: Ci=Kpi ; ossia la concentrazione disciolta è direttamente proporzionale al coeff di solubilità e la pressione parziale dell'ossigeno stesso. Il coefficiente sarà quindi 0.003 ml di O2/100ml per mmHg.Dato che la pO2 = 100 circa, la quantità di O2 per 100 ml di sangue è 0.3 ml.

Tale piccolo quantitativo è responsabile della pressione parziale arteriosa di ossigeno percepita dai chemocettori centrali. Inoltre tale pressione è responsabile del livello di saturazione dell'Hb.

2.Legato a Hb: il legame tra O2 e Hb non porta alla formazione di una pressione parziale; ciò porta al perdurare di un gradiente che permette sia il passaggio verso l'Hb, sia dall'alveolo verso il sangue. La relazione che intercorre tra la saturazione dell'Hb e pO2 è rappresentata dalla curva di saturazione, con il tipico andamento sigmoide:

pO2 Saturazione Hb

Sangue arterioso 97 mmHg 100% o quasi

Sangue venoso 40 mmHg 75,00%

La saturazione di Hb può dipendere da diverse variabili:

1.Abbassamento del pH: è il cosidetto effetto Bohr, correlato al fisiologico scambio di gas tra Hb-tessuto periferico e alveolo-Hb: Periferia: serve O2: qui il pH è più basso: O2 viene ceduto. In caso di alcalosi il tessuto si ossigena di meno. Polmone:pH più basico, più alto. Hb riceve l'O2. In caso di acidosi il sangue si ossigena meno.

2.Temperatura: se aumenta, viene favorita la cessione di O2.3.Aumento di 2,3 difosfoglicerato: tale sostanza si lega a catena β di Hb riducendo affinità per O2, favorendone quindi il rilascio a livello del tessuto. Hb fetale possiede catene gamma e non β: in tal modo l'affinità per l'O2 sarà notevolmente maggiore, così che l'O2 passi più facilmente dalla placenta alla circolazione fetale. Qualore nel periodo postnatale permanesse troppo Hb fetale, è possibile che l'O2 non venga ceduto ai tessuti. 4.Aumento di pCO2: tramite la formazione di composti carbammici si ha riduzione di affinità di Hb per O2; inoltre, CO2 forma prima acido carbonico, da cui si forma successivamente H+ -->abbassamento pH e aumento dell'effetto Bohr: globalmente quindi l'Hb avrà così una minor affinità per O2.

Teoricamente, ogni grammo di Hb totalmente saturata, a 100 mmHg, trasporta 1.34-1.46 ml di O2. 100 ml di sangue contengono 15 gr di Hb.QUINDI:per 100 ml di sangue sono trasportati 20 ml di O2, ma, dato che la saturazione è al 97%, i ml di O2 effettivi sono 19.5. O2 disciolto è invece 0.3 ml ogni 100 ml di sangue.

In caso di ipossia non è possibile aumentare la saturazione, ma al massimo il quantitativo di GR, tramite il rene e l'EPO.

In caso di danni o carenza di Hb, viene meno il corretto trasporto di O2:1.Calo di concentrazioni di Hb. 2.Alterazioni di Hb:a. Formazione di metaemoglobina, in cui il Fe non è più bivalente ma trivalente, è cioè ossidato, e non permette il trasporto di O2. Fisiologicamente si trova a livelli inferiori dell 1%, questo perchè interviene una reduttasi, che, se manca o in caso di suoi difetti, porta inevitabilmente a cianosi e morte. b. Intossicazione acuta da CO, che ha affinità 200 volte maggiore a O2 per Hb: si ha la formazione di carbossiemoglobina, che darà al sangue una colorazione rosso ciliegia.


5b.Diffusibilità tissutale Per la diffusione tissutale di O2 saranno importanti diversi fattori:1.Flusso: può aumentare la superficie di scambio per l'apertura di capillari che in condizioni normali non sono totalmente pervi. 2.Concentrazione di Hb3.Affinità per l'O2 da parte di Hb

Alterazioni possibili:• In caso di ipossia, ossia calo di pO2 dell'aria, si ha aumento del numero dei GR.• Sempre in caso di ipossia, c'è aumento del 2,3 DPG, che ridurrà affinità di Hb per l'O2. • In caso di lavoro muscolare, tissutale, si ha liberazione di H+ e CO2-->aumenta il rilascio di O2

da parte di Hb. • A causa di un ristagno venoso (trombo, tumore...) il flusso è si rallentato, ma l'accumulo di

cataboliti favorisce la desaturazione di O2.• Aumento di affinità di Hb per O2: Hb C oppure quella fetale hanno affinità per O2 maggiore

della norma.

6.Passaggio di O2 nei mitocondriNei mitocondri c'è una pO2 molto bassa: in essi il ruolo sarà quello di fungere da accettore finale di e- nella catena respiratoria. La pO2 nel sangue venoso è come detto, 40 mmHg, e la percentuale di saturazione 70%-->l'O2 entra nei mitocondri sempre per gradiente. Praticamente tutte le cell usano tale sistema per produrre energia. Se l'attività mitocondriale venisse meno, le cell si vedono obbligate a utilizzare la glicolisi.Esempi di alterazione sono:1.Ipossia è data dall'incapacità della cellula di utilizzare O2: si parla di veleni metabolici, come:CO, cianuro: bloccano citocromo ossidasi barbiturici:bloccano il passaggio tra NADH e citocromo B.Cloranfenicolo: blocca la produzione di enzimi mitocondriali +Pellagra: la malattia delle 3 D, infatti causa: dermatite, demenza e diarrea, a causa della carenza di vitamina PP, ossia mancanza di nicotinamide per NADH. +Ormoni tiroidei: stimolano consumo di O2, per produrre calore, e non energia. +Malattie mitocondriali

Classificazione delle ipossie1.Ipossiemica:dovuta a un calo di pO2 nel sangue, causato da difetti ventilatori, o di diffusione, perfusione alveolare o ipossia nell'aria. Si avrà calo dell'O2 arterioso, mentre concentrazione di Hb è uguale, e la saturazione dell'Hb è calata. Si avrà un problema a livello del gradiente pressorio nel distretto tissutale (il sangue presenta una pO2 inferiore della norma).

2.Anemica:da diminuita concentrazione di O2 nl sangue. pO2 è normale Concentrazione di Hb diminuisceSaturazione di Hb è normale. In periferia si avrà una maggior desaturazione di Hb rispetto alla norma.

3.Stagnante:rallentamento del flusso a livello tissutale pO2 sarà normaleconcentrazione e saturazione di Hb lo stesso Non c'è arrivo di nuovo O2, quindi si avrà maggior desaturazione di Hb causata da accumulo di cataboliti e maggior tempo di "sosta".

4.Isotossica:E' presente O2, ma non può essere utilizzato, a causa, per es di avvelenamento della catena mitocondriale.


Ipossia O2 arteriosa Concentrazione Hb Saturazione Hb

1.Ipossiemica Calo Normale Calo

2.Anemica Normale Calo Normale

3.Stagnante Normale Normale Normale

4.Isotossica Normale Normale Normale

La cianosiSi parla di cianosi quando almeno 5 gr di Hb su 100 ml sono deossigenati nel sangue capillare. Il sangue assume un colorito bluastro.

Si definisce cianosi centrale, nei casi in cui è un calo della pO2 che provoca cianosi, mentre cianosi periferica quando si ha un rallentamento del circolo, per es in insuff.cardiaca o in occlusione di vasi arteriosi o venosi.

La concentrazione di Hb deossigenata si calcola così:

[Hb]*(%Hb A deossigenata +%Hb V deossigenata)/2

Hb desaturata in diverse condizioniCondizione Sangue arterioso Sangue venoso Sangue capillare

1.Condizione fisiologica 4% desaturata 30,00% 17%*

2.Ipossia ipossica 30,00% 60,00% 45% di 15 gr/100 ml-->

3.Ipossia stagnante 4,00% 70,00% Darà facilmente cianosi, aumenta infatti la desaturazione.

*La percentuale capillare desaturata è la media aritmetica tra Hb desaturata a livello arterioso e venoso: va calcolata poi sul totale dell'Hb presente: si avrà quindi che il 17% dei 15 gr su 100 ml di sangue fisiologicamente presenti è 2,55 gr/100 ml (totale).4.Ipossia anemica: non si arriva a cianosi, perchè aumenta la desaturazione, ma l'Hb presente è poca, (10 gr/100 ml) ed è impossibile che si arrivi a una desaturazione quasi totale, ecco perchè non si avrà cianosi.

5.Poliglobulia: la cianosi in questo caso no è data da ipossia, ma da eccessiva Hb presente nel sangue: si parla di poliglobulia, ossia aumento dei GR, e dell'Hb, che si verifica in:a. Condizioni idiopatiche, per es nel morbo di Waches o Vaches ????b. Eccessiva produzione di EPOc. Solfoemoglobina: è sufficiente una concentrazione di 0.5gr/100 ml di tale Hb affinchè si abbia cianosi. d. Metaemoglobina: sono sufficienti 1.5gr/100 ml per avere cianosi.


5.ANEMIE

Calo della quantità di Hb nel sangue; dal PDV sintomatologico si individua il pallore, l'astenia e l'impossibilità a eseguire sforzi. Di solito ci sono anche delle variazioni della concentrazione, ma in alcuni casi la valutazione della concentrazione e della quantità non è la stessa cosa-->CFR ematologia.

I valori medi, normali sono, per:uomo: 13-18 gr/100 ml donna: 12.5-16gr/100 ml

Gli indici corpuscolari Una volta noti: il numero dei GRl'ematocritoHb totale ne sangue Si possono descrivere 3 parametri definiti anche indici corpuscolari, che permettono di valutare significativamente i GR. Tali indici sono:

1.MCV, ossia il volume corpuscolare medio, dato da ematocrito/numero dei GR. E' espresso in femtolitri (fL), e i valori di riferimento sono 82-92 fL.Esso permette di individuare il volume del GR, e si parlerà di:normocitosi: in condizione fisiologica microcitosi: se MCV è < del valore minimo macrocitosi: se MCV è > del valore massimo anisocitosi: nel caso in cui ci siano più popolazioni di GR, in base alla grandezza.

2.MCHC, ossia emoglobina corpuscolare media, data dal rapporto tra [Hb]/numero GR. Il suo range fisiologico è 26-32 picogrammi, ed esprime la quantità di Hb presente nel GR, senza tener conto però della grandezza del GR.

3.MCHbC concentrazione di Hb corpuscolare media, data da Hb/ ematocrito, espressa in percentuale, e il range fisiologico è 32%-36%, determinando così i gr di Hb in 100 ml di GR "compattati". E' un valore che non varia di molto perchè se la concentrazione si alza, Hb precipita, mentre se resta bassa, il GR non matura.In condizioni fisiologiche si parla normocromia;Se il valore è diminuito, si parla di ipocromia.Se si parlasse di ipercromia, vorrebbe dire che la concentrazione di Hb è al limite della saturazione dei GR; se aumentasse, si avrebbe precipitazione

Altri termini:Anisocitosi: variazione della dimensione dei GRPoichilocitosi: modifiche della forma dei GR. Si accompagna spesso ad anisocitosi. Reticolocitosi: si ha per es dopo un'emorragia o dopo una donazione, e si avrà un MCV maggiore. Di norma i reticolociti in circolo sono l'1%; hanno dimensioni maggiori, nonchè maggior basofilia. In caso di emorragia, o donazione, MCV sarà maggiore, e si normalizza dopo qualche giorno.

Classificazione delle anemieDivise in 3 gruppi principali:1.Da ridotta produzione di GR2.Emolitiche, per aumentata distruzione dei GR3.Emorragiche

1.Anemie da ridotta produzione di GRSi ricorda che i GR derivano da cell staminali midollari. Si verificano anemie se:a. Si ha riduzione della capacità di proliferazione da parte della cellula totipotente: mancano tutte le cell


del sangue: anemia aplastica.b. Compromissione di proliferazione e differenziazione del blasto già orientato in senso eritroide: si hanno forme immature: aplasia eritroide pura.c. Blocco di proliferazione e maturazione dei precursori eritroidi: i blocchi possono avvenire a carico della sintesi del DNA, per carenza di acido folico, carenza di vitamina B12: anemia megaloblastica. Oppure a carico della sintesi dell'EME: per carenza di Fe-->anemia sideropenica; carenza di enzimi implicati nella produzione dell'EME: anemi a sideroblastica.

2.Anemie emolitichea.Per cause globulari:a. Per danni alla membrana eritrocitaria, quindi per alterazione diretta di membrana, o per cause esterne.b. Per carenze o alterazioni enzimatiche (eritroenzimopatie)c. Alterazioni qualitative di emoglobina (emoglobinopatie); oppure per alterazioni quantitative (talassemie).

b.Per cause non globulari:a. Cause immunitarie: a causa di autoanticorpi; post-trasfusionali; ittero emolitico del neonato (anemia emolitica causata dalla incompatibilità dei GR tra madre e figlio). b. Cause non immunitarie: cause meccaniche; cause fisiche; cause chimiche; cause infettive (malaria)

3.Anemie post-emorragicheDivise in acute e croniche.

1.Anemie da ridotta produzione di GR

A.BLOCCO A CARICO DI SINTESI DI DNA

Anemia aplasticaCompromessa la produzione di tutte lecellule, quindi il midollo sarà quasi privato di ogni cellula (e pieno o di tessuto lipidico o di altre cellule), il sangue periferico è molto impoverito. Si è di fronte a pancitopenia, l'esito dipende molto dalla gravità del quadro.Di norma il rapporto cellule-elementi connettivali di sostegno è 1:1 : tale rapporto sarà alterato in caso di: ipocellularità: prevalenza di componenti non cellulari; ipercellularità: in presenza di molte cellule, per es nella poliglobulia. La situazione è incompatibile con la vita in caso di questi valori:<2o0oo piastrine <20% di ematocrito <500 GB

Le cause possibili sono: radiazioni, uso di antimitotici, impiego di cloranfenicolo, intossicazione da vernici, sindrome di Fanconi: in questo ultimo caso si ha una grave compromissione dei sistemi di riparazione dei cromosomi, che si romperanno (instabilità cromosomica). Comporta scarso sviluppo di organi, in particolare rene e milza, nonchè microcefalia e ritardo mentale, alterazioni di ossa (radio e pollice soprattutto).

Anemia eritroide puraCausata da alterazione della linea eritroide, osservabile in particolare associata a:a. Timoma (associazione non così evidente)b. Precursori eritroidi insensibili all'azione di EPOc. Farmaci (reversibile)d. Malattie virali (reversibile)e. Nefropatie: perchè si perde la possibilità di produrre EPO; inoltre, le sostanze non smaltite dal rene restano in circolo e danneggiano i GR.

Anemie da blocco della produzione e proliferazione dei precursori eritroidi Blocco della sintesi di DNA: dovuta a:


a. Deficienza di acido folico: rare, perchè è un elemento rilevabile in diversi cibi; anemia si manifesta abbastanza rapidamente in questo caso. b. Deficit di vitamina B12: il fabbisogno è rilevato in 2-3 µg al giorno.: il fegato accumula grandi quantitativi di tale sostanza, quindi è possibile che un deficit si manifesti ad anni di distanza dal momento di inizio.

Tali elementi agiscono nella sintesi di DNA: aicdo folico infatti in tale processo è attivo in forma di tetraidrofolato: trasporta unità monocarboniose (un gruppo metilico cioè) e trasforma così l'acido desossiuridinico in acido deossitimidinico. Il metil-tetraidrofolato è invece la forma biologicamente inattiva: viene attivato sia dalla cessione del gruppo metilico all'omocisteina, che si trasforma in metionina, sia dalla presenza della vitamina B12 (o metil cobalamina), cofattore della reazione: in sua assenza, il M-THF resta tale e non si attiva a THF: si parlerà di anemia megaloblastica, esplicata con una asincronia tra la maturazione del nucleo e del citosol-->ampio sviluppo del secondo, ma non del primo, proprio perchè non ci sono gli elementi necessari a sintetizzare le basi azotate. La cell non si divide, ma si forma un grande GR: si creano precursori eritroidi, che però muoiono in gran numero nel midollo: se la percentuale di precursori morti sale e supera il 15%, si parla di eritropoiesi inefficace. (fisiologicamente il tasso di morte è del 10%).

A questo si aggiunge un effetto negativo anche nei confronti di altre cell in rapida proliferazione, come epiteli. Si possono osservare anche PMN con nucleo iperlobato (8-9 lobi VS 5 normali).

E' una anemia macrocitica e normocromica: i GR sono più grandi del normale e l'Hb è maggiore, ma la sua concentrazione è normale. Date le grandi dimensioni, perdono di elasticità-->a livello splenico non passano agilmente a livello delle fenestrature e sono distrutti precocemente dai macrofagi locali-->si può avere incremento dei valori di bilirubina.

La vitamina B12E' presente in molti alimenti, come carne, pesce e uova: una sua carenza è rara, di norma; in oltre nell'organismo sono presenti riserve di tale sostanza. Il suo metabolismo è articolato: viene isolata a livello salivare e legata da una proteina carrier, che la veicola all'intestino, e la protegge dall'acidità gastrica.Le cell dello stomaco producono il cosidetto fattore intrinseco della Vit.B12. Nell'intestino la vitamina è separata dal carrier tramite proteasi pancreatiche e legata al fattore intrinseco, raggiunge l'ileo in cui si trovano i recettori per il fattore intrinseco, che viene assorbito. La vitamina passa poi nel sangue, lega il suo carrier (transcobalamina 2 ) che la trasporta nei depositi (fegato, tessuto adiposo).

Il deficit per la vitamina B12 si verifica in caso di:1.Anemia perniciosa: si ha la cosidetta gastrite atrofica, che colpisce in particolare le cellule del fondo dello stomaco: le cause sono:genetiche: vedi per es il fatto che i popoli scandinavi siano maggiormente soggetti; ciò è correlato anche ad altri fattori, per es il gruppo sanguigno A. Immunitarie: nel 90% dei casi di malattia si individuano anticorpi contro le cellule parietali, mentre nel 50% dei malati si individuano Ab VS i siti di legame del fattore intrinseco. 2.Alterazione della mucosa ileale per motivi chirurgici, flogosi cronica...3.Presenza di batteri che competono per il legame della vitamina4.Deficit di transcobalamina5.Tale vitamina collabora anche nella sintesi di lipidi (reazione metil-malonil-CoA in succinil-CoA) per il Sistema Nerovoso: in caso di suo deficit quindi sia non si ha corretta sintesi, nonchè accumulo di lipidi a monte-->si verifica la cosidetta pazzia megaloblastica,per deficit di mielinizzazione.

Tramite test di Shilling è possibile determinare la causa che porta al deficit di vitamina B12 (malassorbimento e cause relative, malnutrizione...):si somministra inizialmente, epr via parenterale, una dose di vitamina B12-->si saturano così le riserve dell'organismo. Successivamente si somministra vitamina B12 marcata con cobalto radiattivo-->in caso di corretto


assorbimento, in 24-72 ore nelle urine sarà rilevabile una aliquota, una certa quantità di vitamina radioattiva (35% circa della radioattività iniziale): questo perchè le riserve sono state appunto saturate. Qualora tale radioattività non sia rilevata vuol dire che la vitamina non viene assorbita. In questo secondo caso, per capire se la patologia è correlata al fattore intrinseco, si somministra B12+fattore intrinseco-->se il problema viene risolto, vuol dire che era connesso al fattore intrinseco, altrimenti si prosegue l'indagine con altre metodiche.

Acido folico Si ritrova in vegetali sotto forma di pteroil poliglutammato-->assorbito a livelllo del digiuno e si formano THF, attivo e Metil-THF, inattivo.

Deficit di acido folico si possono avere in caso di:a. Dieta povera di frutta e verdurab. Aumentata richiesta di tale sostanza in caso di gravidanza, aumento di attività midollare c. Alterazione di mucosa del digiuno in caso di infiammazione, oppure operazioni chirurgiche d. Motivi iatrogeni: impiego di metotrexate, antitumorale che interagisce con la diidrofolato reduttasi-->si provoca arresto della sintesi di THF; impiego di contraccettivi orali: interferiscono con assorbimento di acido folico; alcolismo: viene reso difficoltoso il deposito epatico di acido folico-->a questo si somma una dieta sregolata tipica di tali soggetti-->consegue avitaminosi. Quindi i danni causati dalle deficienze di B12 e THF sono simili (anemia megaloblastica, distruzione dei GR); a questi si sommano, solo in caso di deficit di B12-->danni neurologici.

B.BLOCCO A CARICO DI SINTESI DI EME

Il Ferro

MetabolismoSi ricorda prima di tutto il metabolismo del Ferro: esso si trova prevalentemente di Hb; il 95% viene riciclato; una piccola quota è persa con la desquamazione dei tessuti e nella donna anche nel ciclo mestruale: per ciò, il fabbisogno per l'uomo è di 1mg/die e 2mg/die per la donna.

Un suo eccesso sarebbe dannoso-->l'assorbimento è molto controllato, e avviene a livello duodenale:Fe associato all'eme è riassorbito tramite un appostio canale, mentre il ferro associato a composti biologici è dissociato dall'acidità dello stomaco: avviene produzione di Fe trivalente, ridotto poi a bivalente, diventando così assorbibile tramite citocromo B duodenale-->il ferro passa nella cellula intestinale tramite apposito canale per ioni bivalenti come per es Mg-->qui o passa nel sangue o viene immagazzinato: in questo secondo caso deve essere ossidato a trivalente, legato ad apoferritina formando ferritina: in tal modo il ferro stoccato può essere utilizzato immediatamente.

In caso di necessita, esce dalla cellula, associandosi a ferroportina-->la efestina, lo ossida a Fe 3+, e viene legato alla transferrina, che lega 2 ioni Fe3+, veicolandoli ai siti di impiego (precursori eritroidi, GR): giunto in sede, il recettore per la transferrina la cattura-->il complesso è endocitato in un endosoma, che viene successivamente acidificato: il Fe così si stacca.

In tal modo o:a. Viene immediatamente utilizzato dal mitocondrio (legato a ferroporfiria IX per formare EME)b. Legarsi di nuovo ad apoferritina c. Associarsi ad emosiderina, una riserva meno "comoda", più a lento utilizzo, impiegata quando c'è abbondante ferro.

Infine l'endosoma si fonde nuovamente con la membrana e rilascia la transferrina.

Valori di riferimento• Transferrinemia:200-400 Mg/100 Ml si siero • TIBC: Total Iron Binding Capacity: 254µg-460µg/100 Ml, tenendo conto che un milligrammo

di transferrina trasporta circa 1.3 mg di ferro trivalente. Fisiologicamente, comunque, solo 1/3 di transferrina è saturata, e ciò varia in base a quanto ferro è presente: è da considerare quindi il rapporto: sideriemia/TIBC (di solito è il 33.3%)


• Sideremia: 50-150µg/100 Ml siero (più alti in maschi e più bassi in donne e anziani)• Ferritinemia: esiste una piccola quota circolante: 20ng-200ng/Ml -->tale quantità è in

equilibrio con i depositi: se il valore cala, significa che i depositi si stanno impoverendo-->sotto 10-12ng/Ml, i depositi sono vuoti.

L'epcidina L'assorbimento è regolato dal cosidetto ormone del ferro o epcidina: scoperta relativamente di recente, è una piccola molecola di produzione epatica che agisce così:1.Si lega alla ferroportina e la inattiva-->il Fe non passa nel sangue, e con lo sfaldamento, la cellula intestinale si stacca, portando via con se il Fe. Epcidina quindi in pratica impedisce il riassorbimento di Fe: essa agisce in oltre a livello di intestino e fegato, nonchè a livello macrofagico: in essi infatti è rilevabile, e quando degradano i GR non permettono l'uscita del Fe. Epcidina a sua volta è controllata da HFE, da recettore 2 per la transferrina e da emoiuvelina.

Regolazione della produzione di epcidina:Recettore 2 della transferrina, tipico del fegato, rileva il livello di transferrina satura di Fe: qualora fosse troppa, fa scattare una pathway affinchè venga prodotta epcidina.Inoltre, in caso di flogosi cronica, la produzione di epcidina aumenta, grazie alle citochine liberate (IL-6 in particolare)-->in tal modo il ferro macrofagico non viene riciclato dai macrofagi stessi, cala il ferro assorbito-->in flogosi cronica quindi si avrà una correlata anemia sideropenica.

Di contro, in caso di attiva emopoiesi e ipossia-->si ha produzione di EPO che a sua volta inibisce la produzione di epcidina.

A questo si aggiunge un altro sistema regolatorio, che implica le proteine correlate al metabolismo del ferro: sono stati infatti rilevati mRNA a livello del citosol cellulare che codificano per tali proteine: la traduzione dipenderà però da diversi fattori: a. Calo di sideremia: aconitasi si lega all'estremità 5' dell'RNA della ferritina, bloccandolo; si lega poi al 3' di RNA messaggero del recettore per la transferrina, stimolandolo-->produzione di recettore. b. Aumento della sideremia: Fe si lega ad aconitasi, che viene distaccata dalla sua sede di legame-->viene meno la produzione del recettore per la transferrina, mentre aumenta la produzione di ferritina.

Carenze di FeSi verificano:a. Dieta provera di Fe (carenza assoluta)b. Carenza relativa: aumento del fabbisogno non soddisfatto: crescita, gravidanza, perdite ematiche croniche (impoverimento piccolo ma continuativo)c. Ridotta produzione di HCl a livello dello stomaco-->Fe non separato dagli alimenti. d. Problemi correlati alla mucosa duodenale. In questo caso l'anemia sarà ipocromica microcitica, ma solo se i depositi di Fe sono totalmente vuoi, non nelle prime fasi.

30.04.10Anemie sideroblasticheFerro disponibile, ma non utilizzabile. Nel midollo sono presenti i sideroblasti ad anello, precursori eritroidi con mitocondri ripieni di ferro, attorno al nucleo (visibili solo a partire dall'invenzione del microscopio elettronico ).

Sintesi dell'EMEIl ferro si deposita qui perchè c'è una implicazione con la sintesi dell'eme: infatti tale processo inizia nel mitocondrio per le prime 2 fasi, poi avviene passaggio nel citoplasma, e dalla reazione di 2 molecole si forma il porfobilinogeno, che, unito a 4 molecole, diventano uroporfirinogeno-->e poi coproporfirinogeno--> torna nel mitocondrio: in esso, nella molecola protoporfirina 9 viene unito il Fe.

Esistono forme ereditarie di tale anemia, a carico di enzimi della sintesi; esistono anche forme acquisite, primarie o secondarie, queste ultime in seguito a contatto con sostanze tossiche, per es il piombo, nonchè alcol, farmaci (cloranfenicolo)...


Anche in questo caso si è di fronte ad eritropoiesi inefficace.

E' possibile che avvenga mutazione a precursori, e da questo derivino dei cloni: questo è suffragato dal fatto che nel sangue periferico di pazienti con anemia sideroblastica si trovano 2 popolazioni, normociti normocromici e microcitici ipocromici: potrebbe esserci quindi un clone che ha acquisito tale caratteristica. Sono dovute ad ogni modo a variazioni, modifiche, di enzimi implicati nella biosintesi.

2.Anemie emoliticheGR vivono 120 giorni, circa. Ma possono essere distrutti anche prematuramente: se così fosse in modo eccessivo, si ha calo del loro numero, e ipossia, percepita dal rene che produce EPO, e si verifica stimolazione del midollo, il quale, se riesce a coprire le perdite, si parla di stato emolitico compensato, se invece il midollo, per quanto funzionante, non è capace di compensare le perdite, si parla di anemia emolitica .

Come fare per capire quanto durano i GR in un paziente?E' possibile usare un marker, capace di penetrare nel GR senza interferire con la sua vita, deve distribuirsi in modo uniforme e rilasciato dal GR, non deve entrare in altri (se no si falserebbe il risultato).Si è visto che il cromo 51 è capace di ciò: penetra nel GR come esavalente, e poi diventa trivalente una volta che è entrato. Non interferisce con la vita e si lega uniformamente, alla catena β. Si preleva una aliquota di GR, uniti al Cr 51, e poi lavati per eliminare cromo esterno, e si iniettano nel paziente. Si fa poi un prelievo dopo un po', e si analizza la radioattività; anche a distanza di altro tempo si analizzano i prelievi e si confronta quanto visto con i dati di riferimento.

Si ricorda che il Cr 51 ha una emività di 25-28 gg. Si è poi paragonato tale emivita con quella del GR (con un certo grado di libertà): da qui, se il dimezzamento della radioattività è < a 25 gg, vuol dire che il GR è distrutto prematuramente (si può arrivare anche a 8 giorni).

Per capire la ragione della distruzione prematura, ossia per capire se è un problema del GR o dell'ambiente in cui si trova, si prendono dei GR in un paziente, si marcano con il Cr, e si trasferiscono in un sogetto normale, se il GR ha un problema, viene comunque distrutto, altrimenti no.

EMOLISI INTRAVASCOLARE ED EXTRAVASCOLARE DOMANDA ESAME

Dove avviene la degradazione dei GR?In particolare nella milza, tramite i macrofagi splenici. Circa 1-2% dei GR totali viene degradato ogni giorno. Anche il fegato, tramite le cell di Kupffer agiscono in tale senso. Si parla di emolisi extravascolare quando i GR vengono degradati prematuramente a questo livello; se invece la distruzione dei GR avviene nei vasi, si parla di emolisi intravascolare.

La sede di distruzione del GR dipende dal danno che il GR subisce: in base a ciò sarà o degradato in sede intravascolare o extravascolare:a. Se i GR sono rivestiti da IgG, i macrofagi della milza saranno i responsabili della degradazione (presentano recettore per Fc delle Ig). b. Se invece sono rivestiti dalla porzione del complemento C3b, sono distrutti dal fegato, perchè le cell di Kuppfer hanno il recettore per il complemento. c. Se il GR è attaccato dal complemento: avviene la formazione di pori sulla membrana, e la lisi può avvenire anche nel vaso.d. GR macrocitico: degradato da milza, non è più elastico per passare attraverso le fenestrature.

Come avviene la degradazione?(anche fisiologicamente)


GR degradati dai macrofagi: aa della componente globinica sono recuperati, vanno a far parte del pool degli aminoacidi, l'EME (e il ferro quindi) esce dal macrofago, trasportata dalla ferroportina, poi il Fe trivalente, cioè ossidato dalla ceruloplasmina, viene trasportato dalla transferrina, e portata nel fegato. Biliverdina, che resta nel macrofago, diventa per riduzione bilirubina, viene legata al carrier (albumina, sarebbe tossica per i lipidi, in particolare del sistema nervoso) che arriva al fegato, in cui viene rilasciata, legata a una ligandina, che l'accompagna al reticolo endoplasmico, dove subisce una doppia glucurunazione, ossia si legano 2 molecole di acido glucuronico: in tal modo si rende idrosolubile la bilirubina, che altrimenti sarebbe solo liposolubile. Rilasciata poi con i sali biliari, nell'intestino viene trasformata in urobilinogeno, trasformato in stercobilinogeno, e poi stercobilina, e quindi feci. Parte dell'urobilinogeno diventa urobilina a livello renale, e poi viene eliminata nelle urine.

La bilirubina può essere legata o non legata all'acido glucuronico: la bilirubina totale è 1.12 mg/100 ml di siero, di cui la maggior parte non è legata all'acido glucuronico (bilirubina non coniugata). Quella legata all'acido è detta coniugata (da 0 a 0.3 mg/100 ml). Altri modi per definirla è, rispettivamente, indiretta o diretta, riferendosi alla reazione di Van Den Bergh, in cui si aggiunge nel siero un diazocomposto: se si è in presenza di bilirubina coniugata, quindi idrosolubile, si sviluppa una reazione con un colorito rosso, (reazione positiva, immediata: DIRETTA). Se nel siero è presente solo bilirubina non coniugata, non si sviluppa colorazione: si aggiunge metanolo, e poi si aggiunge il diazocomposto di nuovo: ora la reazione è positiva, tramite un passaggio intermedio, che rende idrosolubile la bilirubina non coniugata (reazione INDIRETTA, non coniugata).

• Di solito si misura la bilirubina totale e quella diretta, per sottrazione si ricava poi quella indiretta.

Casi di malfunzionamento-aumento di bilirubina:1.In caso di distruzione dei GR, anche se il fegato è funzionante, il quantitativo di bilirubina è enorme, si ha aumento della bilirubina totale, e in particolare quella non coniugata. Ci si troverà di fronte a ittero già con una concentrazione di 2.5 mg di bilirubina: si parla di ittero preepatico, perchè la causa non è il fegato in se (funziona!). 2.Può esserci poi un difetto di captazione, ossia il fegato non riesce a captare la bilirubina: si ha sempre aumento di bilirubina indiretta, e quindi totale, ma sta volta è il fegato stesso la causa: si avrà un ittero epatico:per es: mancata glucuronazione, oppure può esserci un'ostacolo per la fuoriuscita dei sali biliari (colestasi intraepatica): la bilirubina viene riassorbita. Anche in questo caso si ha ittero epatico. 3.Infine può esserci ostacolo di bilirubina a livello del coledoco: aumento della bilirubina totale, con aumento della b.coniugata. In questo caso però la causa sarà extraepatica (colestasi extraepatica): ittero postepatico.

Come anticipato la bilirubina è particolarmente tossica per il SN: un problema di tale tipo può insorgere nel neonato: spesso dopo 1-2 gg i bambini appena nati sono itterici, fisiologicamente: questo perchè alla nascita non è ancora maturo il meccanismo della glucuronazione dell'Hb (prima il sangue era purificato tramite la madre). I bambini vengono posti sotto luce blu o bianca, per degradare bilirubina, in modo tale che non superi la barriera ematoencefalica (non ben sviluppata nel bambino), e non si accumuli a livello dei gangli della base, sede elettiva della bilirubina (se trascurato porta al kernicterus). In caso contrario una lesione di tale struttura porta a mancata coordinazione del movimento.

• Ittero emolitico nel neonato: Ab anti Rh prodotti dalla madre. Può portare a enormi valori di bilirubina e sfuggire al legame con albumina-->si depostia nei tessuti nonchè a livello del SNC. In questo caso si rischierà più facilmente il kernicterus.

Cosa succede?Hb esce dal GR dopo lisi, e dimerizza autonomamente. I dimeri sono captati dall'aptoglobina, tramite legame altamente specifico, simle a quello Ag-Ab.Il tutto viene riconosciuto e captato dalle cell del Kupffer, e viene fagocitato. Le quantità di aptoglobina ematica non sono però sufficienti per una pulizia totale: avviene quindi una ossidazione del Fe, e si forma eme ferrico (o emina). Tale sostanza ha un carrier, detta emopessina. Il complesso eme ferrico-emopessina, viene eliminato da cell epatiche e cell Kupffer. Tutto ciò per evitare accumulo di Hb.


Nelle gravi emolisi i sistemi di purificazione non sono sufficienti, si ha reale aumento dell'Hb in circolo (emoglobinemia): in questo caso, Hb arriva anche al rene, le cui cell possono assorbirla. Se si supera un livello soglia, l'Hb termina nelle urine (emoglobinuria). Quando Hb viene assorbita dalle cell tunbulari la globina viene degradata, al solito; Fe si accumula in loco formando depositi di emosiderina, portando a danni per la cellula tubulare-->i depositi di emosiderina si possono trovare anche nelle urine.

Quindi un esame di laboratorio completo rileverà:a. Alti livelli di bilirubina b. Hb circolante c. Nel sangue si troveranno anche alti livelli di Lattico DeIdrogenasi (per la degradazione del GR)

Hb ed endotelio Hb reagisce velocemente con l'ossido nitrico, vasodilatatore prodotto dalle cell endoteliali, a partire dall'arginina, tramite arginasi (non serve sapere per l'esame...): si forma metemoglobina, con Fe trivalente, e si forma nitrato: il GR danneggiato rilascia arginasi, che sottrae arginina-->non si forma più NO-->distonie di cell muscolari lisce, perdita di tono muscolare. NO evita anche attivazione piastrinica, è antiaggregante, antinfiammatorio, antiadesivo: tutto ciò viene meno se non c'è NO. Eme e prodotti sono proinfiammatori-->endotelio diventa così più adesivo, per aumento delle sostanze di adesione, e si può avere anche fenomeni trombotici.

Danni al GR-Eziologia dell'anemia emolitica:1.Problemi a livello di membrana2.Problemi enzimatici (nutrimento/difesa da agenti ossidanti)3.Problemi all'eme

1.Alterazioni della membrana:

Come è fatta la membrana del GR?Bilayer fosfolipidico+proteine a random, periferiche o immerse totalmente: le più imp sono 2 integrali: glicoforine: proteina della banda 3: detta così per la particolare migrazione sulla banda elettroforetica. E una del citoscheletro:spectrina: composta da 2 subunità, α e β, associate per formare dimeri, e a loro volta, tetrameri.

Spectrina, glicoforina, proteina della banda 3 sono unite in modo tale da caratterizzare la membrana del GR, grazie anche a proteina ponte, detta della banda 4-1 (associa spectrina e glicoforina). La proteina della banda 3 si aggancia alla spectrina tramite anchirina e proteina della banda 4-2.

Il rapporto delle proteine e la qualità delle proteine deve essere ottimale: alterazioni di una o più di esse possono rendere instabile la membrana e causare prematuro danno al GR.

07.05.10Patologie correlate1.Ereditarie: la più nota è la sferocitosi ereditaria. Malattia autosomica dominante, correlata a difetti nella relazione tra spectrina e proteine della banda 3. Ciò porta ad instabilità di membrana che causa distacco di pezzi di membrana dal globulo rosso, che assume così una forma sferica, poco plastica e i GR così sono facilmente fagocitati dai macrofagi della milza. In tali soggetti può quindi esserci splenomegalia; la milza può essere rimossa per evitare tale distruzione prematura. Da un PDV di microscopia ottica il GR è uniformemente acromico. Altre: stomatocitosi, elissocitosi, date sempre da alterazioni proteiche.

2.Casi intermedi:Acantocitosi: delle protuberanze, degli spike, sui GR. E' associata a 2 condizioni diverse: sia ereditaria, in cui manca una proteina APO-B imp per assorbimento intestinale degli acidi grassi a catena lunga-->si ha steatorrea perchè sono persi acidi grassi con le feci, ma anche in patologie a carico del fegato, in cui manca una corretta formazione delle lipoproteine. In ogni caso ciò porta a modifiche dei lipidi dei GR-->il colesterolo rende più rigida la membrana.


3.Acquisite: emoglobinuria parossistica notturna: i GR sono particolarmente sensibili all'azione del complemento, perchè mancano in tale caso proteine che fermano l'attivazione del complemento. Tutto ciò perchè in tale patologia in una cell staminale orientata in senso eritroide avviene una mutazione, in cui viene meno un'enzima importante (un sistema di ancoraggio) per fermare il complemento: CD55 e CD59:CD 55: inibisce l'attivazione della C3 convertasi (attivata da via alternativa del complemento). CD 59: impedisce attacco di C5-C9, che causa il vero e proprio danno. Non tutti i GR sono ugualmente sensibili, ma solo una parte. Si chiama così tale malattia perchè è possibile e facile che durante la notte, a causa di un abbassamento del pH (per ridotta respirazione) si attivi il complemento-->si verifica crisi emolitica e il soggetto, alla mattina, produce delle urine scure.

2.EritroenzimopatieGR deve prodursi l'energia necessaria e difendersi da sostanze ossidanti che potrebbero degradarlo:

A. L'energia è ricavata dalla glicolisi, in cui ogni tappa è presente un enzima: tratteremo in particolare la carenza di piruvato chinasi, enzima catalizzante la reazione fosfoenolpiruvato-->piruvato, in cui avviene la produzione in attivo di una 1 molecola di ATP. Ciò porta a una riduzione energetica, e quindi a compromissione di attività delle pompe; gli eventi che si verificano sono 2:GR scoppia per ingresso di Na e acquaCa entra e irrigidisce la membrana (si formano gli ecchinociti).

B. GR si difende da ossidanti grazie al ciclo del glutatione: il glutatione lega e reagisce con sostanze ossidanti, e a sua volta, di conseguenza, si ossida. Una volta ossidato deve essere ridotto di nuovo, grazie a una glutatione reduttasi che ha come cofattore l'NADPH. Tale molecola di NADPH deriva da reazione catalizzata da enzima glucoio 6 fosfato deidrogeasi, che catalizza la reazione glucosio 6 fosfato-->6 fosfo gluconato (inizio del ciclo dei pentosi).Esiste una carenza della glucosio 6 fosfato deidrogenasi, (codificata da coppia di geni del cromosoma X): c'è una grande variabilità per tale enzima, ci sono oltre 400 varianti: Variante B in individui bianchi Variante A in persone di colore: sono varianti per un solo aa-->ciò si riflette sulla migrazione in campo elettroforetico. La variante A con l'invecchiamento del GR ha un calo di attività maggiore, leggermente, rispetto a B.

Le varianti non normali sono, per es:A meno: tale variante è caratterizzata dal fatto che i GR giovani sono normali, ma l'attività enzimatica cala bruscamente con il passare dei giorni: questo vuol dire che i GR giovani si difendono bene dagli ossidanti, quelli più vecchi vengono distrutti.

IMP PER ESAME:Variante mediterranea: qui tutti i GR, giovani e no, hanno bassissima attività enzimatica, e quindi tutti i GR vengono facilmente degradati. Gli agenti ossidanti possono essere farmaci come sulfonamidi, cell infiammatorie e e loro prodotti, oppure le famose fave-->favismo. Non possono essere mangiate perchè il catabolismo della fava produce sostanze ossidanti: in questi casi i soggetti vanno incontro a crisi emolitiche. E' abbastanza diffusa, soprattutto nelle zone mediterranee. Gli agenti ossidanti agiscono a livello dei lipidi e proteine di membrana (gruppi SH proteici): la degradazione dei GR avviene in sede intravascolare. La degradazione non avviene solo qui: l'altro bersaglio è l'emoglobina, colpita a livello del Ferro che da bivalente diventa trivalente (si ha metaemoglobina) e a livello dei gruppi SH delle catene globiniche-->si ha precipitazione dell'Hb, e formazione dei corpi di Heinz, che vengono strappati, a livello splenico, dai macrofagi. In circolo si riveleranno i GR "ad elmetto" o "morsicati". Ovviamente quando passano nuovamente a


livello della milza, vengono distrutti. I soggetti con carenza di glucosio-6-fosfato DH pare abbiano maggior resistenza nei confronti della malaria: infatti il plasmodio necessita di NADPH, soprattutto all'inizio dell'infezione.

3.Emoglobinopatie

A.Anemia da sickle cells o drepanocitosi o anemia falciforme si ha sostituzione di un aa in posizione 6 a livello della catena β (valina al posto di acido glutammico); si ricorda che tale catena ha i geni codificanti a livello del cromosoma 11.Hb così alterata è detta HbS, che resta in sospensione a normale livello di pO2; a bassa pO2 la solubilità si abbassa-->le molecole si aggregano, formano dei polimeri lunghi, disposti a fianco tra loro e con andamento elicoidale-->ciò modifca la forma del GR. L'evento polimerizzazione dell'Hb è reversibile: quando il GR torna in una normale tensione di O2, torna normale. L'evento falcemizzazione, ossia modifica della forma del GR, è reversibile fino ad un certo punto: nei vari passaggi si altera la membrana del GR con ingresso di Ca, irrigidimento della parete del GR che resta fisso con la forma a falce, poco plastica-->vengono eliminati dai macrofagi della milza. Responsabile della polimerizzazione, come detto, è il calo della pO2. Nei vari passaggi da forma normale a forma a falce il GR perde un po' di H2O-->le molecole di Hb sono più ravvicinate, più concentrate, e ciò favorisce la polimerizzazione.

Ci sono anche altri fattori che contribuiscono a ciò, come la quantità di emoglobina S presente nel GR: • Si consideri un omozigote, in cui entrambi gli alleli sono alterati: nell'omozigote è sufficiente

l'abbassamento della pO2 affinchè avvenga la falcemizzazione. • In eterozigosi invece la falcemizzazione dipende molto dall'influenza che l'altra Hb, normale, ha

sull'Hb S: servirà quindi che la pO2 sia molto bassa affinchè si abbia falcemizzazione: può avvenire per es in alta montagna.

• Diverso è il caso se c'è una doppia eterozigosi, e l'altra Hb (cioè non S) è HbC: ossia al posto dell'acido glutammico si ha la lisina: l'Hb C tende a precipitare, quindi in questo caso c'è una forte tendenza a falcemizzazione.

• HbF (fetale): da notare che l'Hb fetale progressivamente diminuisce nei primi 3-6 mesi. Tale Hb ostacola la falcemizzazione: quindi il neonato, nei primi mesi, anche se omozigote, è protetto.

L'eterozigote in più è favorito nel caso di infezione da plasmodio della malaria-->è una selezione positiva per quanto riguarda tale evento, perchè pare che, quando il GR viene infettato, falcemizza più rapidamente, e così viene fagocitato precocemente, non favorendo moltiplicazione e diffusione del patogeno.

I GR in un omozigote per Hb S, quando arrivano al microcircolo, possono polimerizzare più facilmente-->la deformazione può causare un rallentamento del circolo: il rallentamento porta a maggior uso di O2, e quindi i GR che arrivano possono a loro volta facilmente falcemizzare-->si forma una sorta di tappo a livello del microcircolo, determinando microinfarti, anche dolorosi. Con il passare del tempo, la milza diventa sclerotizzata, si verifica autosplenectomia.

IMP PER ESAME:B.Talassemiesi parla di β talassemia se manca produzione di catene β e viceversa per le α talassemie. (Hb normale è costituita da 2 catene α e 2 β). Come detto si chiama in causa il cromosoma 11 per quanto riguarda la catena β.

β TalassemiaSi possono verificare 2 tipologie di malattia:1.Omozigosi o β talassemia major o morbo di Cooley, o anemia mediterranea: ci può essere totale mancanza di catena β (dovuto a : creazione di codone di stop in anticipo, frameshift che porta a creazione di RNA nonsense, mutazioni nello splicing) oppure può esserci un tratto di mRNA che porta ad una, insufficiente, produzione di catena β (per mutazione ai geni promoter oppure per mutazioni a livello di splicing, di lieve entità).In ogni caso, saranno presenti unicamente catene α, poco solubili: non si formano i tetrameri, tendono a


precipitare per formazione dei dimeri. In questo modo il precursore eritroide sarà insufficiente dal PDV della sintesi proteica e della costituzione della membrana plasmatica. Molti GR muoiono a livello midollare; quelli che sopravvivono sono piccoli, poveri di Hb e con catene α precipitate-->saranno facilmente captati dai macrofagi splenici. Ad aggravare il quadro, si aggiunge il fatto che spesso in tali GR si rilevano molecole di HbF, ad alta affinità per O2, che non verrà rilasciato facilmente.

Tale grave anemia porta alla produzione di eritropoietina, che stimola il midollo a produrre GR: si avrà eritropoiesi inefficace, in cui la distruzione dei precursori va dal 70% all'80%; inoltre viene stimolato anche il cosidetto midollo silente, ossia il midollo di quelle ossa che nell'adulto non sono più attive (ossa lunghe); sono "risvegliati" anche fegato e milza, che producono GR nella vita fetale. La stimolazione è talmente forte che avviene deformazione ossea, in particolare a livello del cranio (si ha la cosidetta fronte turrita. Infine EPO favorisce anche l'assorbimento intestinale di ferro (per effetto inibitorio su epcidina).

Tali soggetti ad ogni modo necessitano di trasfusioni, e viene trasferita così anche EME e Fe: tale grande quantitativo di ferro porta all'accumulo-->si deposita nei tessuti, in cui non c'è però apoferritina (per formare i deposti protetti): si ha danno tissutale, ossia emocromatosi. Il danno interessa tutti i tessuti, in particolare: a livello cariaco ci sono problemi di trasmissione atrio-ventricolare, a livello epatico c'è cirrosi, perchè il Fe stimola una idrossilasi, produttrice di collagene, e inibisce collagenasi.

GR saranno microcitici e ipocromici, nonchè ci saranno cellule (GR) a bersaglio, ossia con accumulo centrale, dovuto alla catena α precipitata. Si troveranno precursori dei GR nucleati, perchè la milza e il fegato producono tali precursori nucleati. Si avrà la condizione denominata anisopoichilocitosi.

2.Oppure si parla dell'anemia microcitica familiare o minor : eterozigosi, condizioni intermedie, la catena β è prodotta in modo sufficiente: si ha anemia microcitica ipocromica e si ha inoltre emoglobina A2, con 2 catene α e 2 delta, fino all'8%, ed è un segno patognomonico dell'eterozigosi.

α Talassemia: catena α è codificata da 2 coppie di geni poste sul cromosoma 16; quindi l'anemia dipende dal numero di geni coinvolti:1: asintomatica2: stesso cromosoma, o 2 diversi: anemia modesta: il tratto talassemico compare già quando sono compromessi 2 geni.3: malattia da HbH: formata da 4 catene β: è instabile, + solubile di Hb costituita da solo unità alfa: il GR riesce a maturare, si formano precipitati che portano a facile fagocitosi da parte dei macrofagi della milza. 4: ciò non è compatibile con la vita, si forma l'Hb di Bart che è costituita da 4 catene gamma: la morte del feto è precoce, e avviene per insufficienza cardiaca, dato che non viene ceduto O2. Il feto ha edema generalizzato, si ha idròpe fetale. (in vita intrauterina il bambino produce anche catena zeta oltre alla gamma: si formano tetrameri che permettono per un po' la sopravvivenza).

Anemia da cause extraglobulari Il GR è sano, ma degradato da: a. Autoanticorpib. trasfusioni non correttec. ittero emolitico del neonatod. altre cause non immunitarie: presenza di fibrina nel microcircolo, marcia prolungata su terreni sconnessi (emoglobinuria del marciatore), valvole o protesi meccaniche, ustioni e fattori termici, radiazioni, cause chimiche (ossidanti, rame, molto potente), forme infettive (plasmodium malariae, clostridi e la loro fosfolipasi VS la membrana).


3.Anemie postemorragicheSi ricorda la differenza tra emorragia acuta, in cui è imp l'entità del sangue perso e il tempo in cui viene perso e cronica: perdite di piccola entità, che passano inosservate-->perdita di Fe e Hb-->anemia microcitica ipocromica. In quella acuta c'è in gioco un problema di volemia-->tentativo di recupero-->alla fine i GR si recuperano (come nelle donazioni, servono delle settimane per recuperare un numero corretto; si individuano molti reticolociti ovviamente), grazie all'EPO.


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