PNEUMORAMA 38 / XI / 1-2005

Dicembre 2004 • volume 21, No. 4

Edizione Italiana

Migliorare la diagnosi precoce della fibrosi polmonare idiopatica

L ’approccio diagnostico al paziente con inter-stiziopatia polmonare (IP) richiede una ap-

profondita considerazione di molteplici entitàcliniche distinte. Più di 150 fattori sono associaticon l’insorgenza di IP. Uno dei modi più efficaciper ricordare queste cause è quello di separarle insette principali categorie (Raghu. Clin ChestMed 2004; 25: 409) (Fig. 1):• fattori o occupazionali ed ambientali;• collagenopatie vascolari;• malattie polmonari granulomatose a causa nota

e ignota (ad esempio, polmoniti da ipersensibi-lità o alveoliti allergiche estrinseche, sarcoidosi);

• malattie ereditarie;• malattie indotte da farmaci;• entità distinte, come la granulomatosi a cellule

di Langerhans e la linfangioleiomiomatosi;• polmonite interstiziale idiopatica (IIP = Idio-

pathic Interstitial Pneumonitis).

Le IIP, a loro volta, possono essere suddivise infibrosi polmonare idiopatica (IPF = IdiopathicPulmonary Fibrosis, meglio conosciuta inEuropa con il termine di alveolite fibrosa cripto-genetica) detta anche polmonite interstizialecomune (UIP = Usual Interstitial Pneumonia) ele polmoniti interstiziali idiopatiche non IPF(non-IPF IIP).

Epidemiologia

L'esatta prevalenza della IPF è sconosciuta,anche se sembra in aumento. I dati ricavati daicertificati di morte e dalle schede di dimissioneospedaliera non sono in grado di indicare inmodo accurato la conferma istologica di UIP, eprobabilmente includono un insieme eteroge-neo di IP. Questa distinzione è importante, dalmomento che la diagnosi di UIP corrisponde ad

una prognosi peggiore rispetto a tutte le altreforme di IP. Dai dati disponibili, la IPF/UIPsembra essere più comune negli uomini e in pa-zienti con età superiore ai 50 anni, sebbene unnumero crescente di casi viene riportato in grup-pi familiari, e possa presentarsi in pazienti piùgiovani. Tra i fattori di rischio correlati alla IPFvi è certamente il fumo di tabacco, l’esposizionea polveri o metalli, solventi organici e inquinantiambientali. Sempre dai dati finora in nostro pos-sesso, risulta evidente che una storia di fumo ditabacco incrementa il rischio di sviluppare IPFdi circa il 60-70%. Per quanto riguarda i fattorifamiliari, si sta studiando attivamente il possibilecoinvolgimento di diversi geni.

Tobacco and HIV InfectionAymarah M. Robles, MD, FCCP

Migliorare la diagnosi precoce della fibrosi polmonare idiopatica

Marilyn K. Glassberg, MD, FCCP

Sex, Gender, and Respiratory Health and Disease

Susan Murin, MD, MSc, FCCP

BOARD EDITORIALEDeborah Shure, MD, Master FCCP, EditorAymarah M. Robles, MD, FCCP, Deputy EditorAlice Beal, MD, FCCPAntonino Catanzaro, MD, FCCPPaul Selecky, MD, FCCPJeanine Wiener-Kronish, MD, FCCPAnthony Yim, MD, FCCP

STAFF EDITORIALEPamela Goorsky, Assistant VP, Editorial ServicesChristine Mentink, Copy EditorKathy Jewett, ProductionPubblicazione dell’American College of Chest Physicians • 3300 DundeeRoad • Northbrook, IL 60062 • phone 847-498-1400 • fax 847-498-5460Web sites: www.chestnet.org and www.chestjournal.org Copyright ©2004 American College of Chest PhysiciansCopyright ©2004 per l’Edizione Italiana Midia srl

IN QUESTO NUMERO

Diagnosi

Generale

La diagnosi di IP a causa sconosciuta rappre-senta una delle situazioni cliniche più com-plesse che il medico pneumologo possa trovarsiad affrontare. Dal momento che la maggio-ranza dei pazienti riferisce tosse e dispnea daesercizio fisico, non sorprende il fatto che ilriconoscimento di una fase precoce di malattiapossa risultare ritardato. Infatti, la genericitàdei sintomi spesso induce ad una diagnosidiversa, il più delle volte compatibile con car-diopatia o malattie polmonari diverse, comeasma o BPCO. Inoltre, le difficoltà respiratorievengono spesso (ed erroneamente) attribuiteall’età avanzata.L’anamnesi risulta essere estremamente impor-tante, e deve andare ad indagare l’uso di far-maci, l’esposizione a fattori o occupazionali olegati a viaggi, ed una revisione attenta di tuttele condizioni sociali e familiari. Andranno,quindi, escluse tutte le infezioni, e dovrà esserechiaramente identificata la comparsa è ladurata dei sintomi. Dopo un attento esameobbiettivo, il medico o deve richiedere i testsierologici essenziali, così come una TC ad altarisoluzione (HRCT = High ResolutionComputed Tomography) del polmone ed i testidi funzionalità respiratoria. La Figura 2 rias-sume l’algoritmo diagnostico.

Test di funzionalità respiratoria

La IPF/UIP è la più comune delle IIP, ed ècaratterizzata da una prognosi severa, con unasopravvivenza 5 anni inferiore al 50%. I sin-tomi fisici ed i segni radiografici sono relativa-mente aspecifici. I test di funzionalità respira-toria, viceversa, sono utili nella valutazione ini-ziale e, in modo assai caratteristico, dimostranoriduzione dei volumi polmonari (capacità vitalee capacità polmonare totale), aumento dell’in-dice VEMS/CVF, riduzione della capacità didiffusione al monossido di carbonio, desatura-zione ossiemoglobinica a riposo o dopo eserci-zio fisico. Dal momento che fino al 50% deipazienti affetti da IPF/UIP può presentarevolumi polmonari normali, l’ossimetria in con-dizioni di esercizio fisico dovrebbe essereinclusa nella valutazione iniziale. Ulterioriinformazioni potranno essere ottenute effet-tuando il test del cammino sui 6 minuti, cheandrebbe praticato secondo le linee guida stan-dard. Lo scopo di questo test è calcolare ladistanza percorsa, ed i pazienti possono inter-rompersi in qualsiasi momento durante l’effet-tuazione del test. La HRCT e la biopsia pol-monare andranno eseguiti in presenza di altera-zione degli esami già effettuati.

Radiologia

La HRCT ha acquisito un ruolo preminentenella diagnosi di IPF/UIP e, in alcuni casi, può

52

PULMONARY PERSPECTIVES

Interstiziopatia

Condizioniereditarie

Collagenopatievascolari

Condizioni iatrogene

Polmonite Interstizialeidiopatica

Fibrosi polmonareidiopatica

RBILD(DIP)

COP(BOOP)

Non-IPFIIP

NSIP

AIP LIP

Malattiegranulomatose

EsposizioneAmbientale/

Occupazionale

Entità distinte,inclusa la LAM

Figura 1. Diagnosi differenzialeper ILD.AIP = polmonite interstizialeacuta;BOOP = bronchiolite obliterantecon polmonite organizzativa; COP = polmonite organizzativacriptogenetica; DIP = polmonite interstizialedesquamativa;LAM = linfoangioleiomatosi; LIP = polmonite interstizialelinfocitaria;NSIP = polmonite interstizialenon specifica;RBILD = malattia polmonareinterstiziale respiratoria bronchiolitica.

essere utilizzata come surrogato della biopsiapolmonare chirurgica. Le caratteristiche radio-logiche includono infiltrati reticolo-nodulari ointerstiziali bilaterali diffusi, con una netta pre-valenza ai lobi inferiori ed alle regioni polmo-nari subpleuriche. Il coinvolgimento parenchi-male è spesso grossolano, con aree di tessutopolmonare risparmiato. Le opacità definite “a vetro smerigliato” possono essere presenti esono correlate al grado di infiammazione o diattività del processo alveolitico. Altre caratteri-stiche possono includere un pattern reticolare ola presenza di cisti con aspetto “ad alveare”.Le informazioni ottenute con la HRCT pos-sono essere utilizzate nel processo decisionaleche porta il paziente alla biopsia polmonare.Ad esempio, pazienti che alla HRCT presen-tino un interessamento in senso fibrotico dioltre il 25% del parenchima, caratterizzatiquindi dalla peggiore prognosi e da un pro-cesso molto verosimilmente progressivo non-ostante ogni possibile trattamento attualmentedisponibile, non sono candidati alla biopsia

“a cielo aperto”, che non potrà aggiungereinformazioni utili alla terapia. Viceversa, ipazienti caratterizzati da un aspetto HRCTpredominante di tipo “a vetro smerigliato”,necessitano di un approfondimento bioptico aifini della diagnosi, in quanto potrebberoappartenere ad ognuna delle IIP. In definitiva,la HRCT gioca un ruolo fondamentale nelladiagnosi nella differenziazione delle IPF, ed èindispensabile nello stabilire la necessità dellabiopsia polmonare.

Biopsia polmonare

Il gold standard è rappresentato dalla biopsia “a cielo aperto” o la biopsia toracoscopica videoassistita (VATS = Video Assisted ThoracoScopy).Le caratteristiche istologiche della UIP com-prendono il coinvolgimento polmonare grosso-lano bilaterale, con predilezione per le regionibasali e subpleuriche, cisti “ad alveare”, foci difibroblasti (aggregati di fibroblasti e miofibro-blasti proliferanti, che determinano la forma-

53

PNEUMORAMA 38 / XI / 1-2005

Figura 2. Algoritmo differenziale per ILD.PFT = test di funzionalità respiratoria.

Prove di funzionalità respiratoria (PFR):

- Spirometria, - DLCO, - ossimetria durante esercizio

Volumi polmonarinormali

Interstiziopatiapolmonare precoce

o altre cause

Spirometria alterata;Ridotta DLCO;

Desaturazione duranteesercizio

Aspetti atipici:predominanza di opacità “a vetro smerigliato”;

ispessimento interstiziale lieve

BIOPSIA

Nessun aspettoistologico di UIP

Altre IIP

HRCT

Caratteristiche essenziali di IPF

IPF

Caratteristicheistologiche di UIP:

Foci fibroblastici;Eterogeneitàtemporale/ispessimentodella parete alveolare;aspetto cistico “ad alveare”

54

PULMONARY PERSPECTIVES

zione di tessuto cicatriziale fibrotico). Le lesionipossono essere caratterizzate da una eterogeneitàtemporale, e pertanto richiedono la lettura daparte di un patologo esperto. Secondo i dati pre-senti in letteratura, la diagnosi di IPF può essereerrata in un terzo dei pazienti in assenza di biop-sia polmonare chirurgica, anche dopo attentavalutazione; quindi, la conferma istologica ènecessaria, qualora possibile, per stabilire unadiagnosi certa ed ottenere informazioni attendi-bili per la prognosi.Le attuali raccomandazioni per la biopsia pol-monare prevedono il suo utilizzo nei pazientiche presentano una IP di recente insorgenzae/o a rapida progressione, laddove si sospetti lapresenza di IPF/UIP, e non sussistano con-troindicazioni all’intervento chirurgico.Inoltre, la biopsia è raccomandata per tutti pre-senti di età inferiore ai 50 anni. La biopsia chi-rurgica è preferita alla biopsia transbronchialeper la sua maggiore accuratezza. La biopsia “a cielo aperto” o in VATS forniscono quantitàdi tessuto polmonare equivalenti, e sono con-traddistinte dalla medesima accuratezza dia-gnostica. Sia la mortalità che la morbilità sonobasse (10% per la biopsia “a cielo aperto” e< 5% per la VATS). Pur tuttavia, alcuni specia-listi non consigliano il ricorso alla biopsia pol-monare chirurgica alla luce delle possibili com-plicanze e del fatto che la conferma istologicanon modifica il processo terapeutico né l’esitodella malattia. In definitiva, con lo sviluppo dinuove strategie terapeutiche, una diagnosi piùprecoce diventerà essenziale nel managementdei pazienti affetti da IPF/UIP.

Trattamento

La prognosi di IPF è infausta, dal momentoche la maggioranza dei pazienti progredisceverso grave insufficienza respiratoria nel giro di3–8 anni. Poiché non sono disponibili terapiedi provata efficacia, la gestione dei pazienti conIPF è spesso complessa. Le attuali raccomanda-zioni suggeriscono di avviare tutti i pazientiverso i trial clinici disponibili.Può essere sviluppato un sistema di punteggioper le IPF, in grado di correlare con le manife-stazioni cliniche del paziente, la radiografia deltorace, e la fisiologia polmonare. Ciò aiuta ilmedico nel prevedere la sopravvivenza e la

risposta al trattamento (King et al. Am J RespirCrit Care Med 2001; 164: 1171). In uno stu-dio condotto su 238 pazienti affetti da UIPconfermata dalla biopsia, ad ogni paziente fuassegnato uno score clinico-radiologico-fisiolo-gico basato su età, storia di fumo di tabacco,presenza o assenza di ippocratismo digitale,estensione delle opacità interstiziali, presenza oassenza di ipertensione polmonare alla radio-grafia del torace, capacità polmonare totaleespressa come percentuale del valore teorico,il valore di PaO2 al termine di esercizio massi-male. Questo punteggio mostrò una significa-tiva correlazione con l'estensione e la severitàdel quadro istopatologico che, a sua volta, erafortemente predittivo della sopravvivenza.I documenti scientifici disponibili in lettera-tura nazionale, mentre da una parte ridimen-sionano la necessità di nuove terapie in favoredell'inserimento dei pazienti nei trial clinicirandomizzati in doppio cieco, suggerisconol’uso di prednisone a dosi basse-moderate(0,5mg/kg di massa magra al giorno, solo perquattro settimane) associata ad azatioprina(2-3 mg/kg/die, dose massima 150 mg) oppureciclofosfamide (1-2 mg/kg/die, dose massima150mg) (American Toracic Society/EuropeanThoracic Society. Am J Respir Crit Care Med2000; 161: 646). Sono state anche raccoman-date dosi elevate di corticosteroidi con o senzal’aggiunta di agenti citotossici.L’ipotesi che l’IPF fosse causata da un processodi rimodellamento e fibrosi del polmone con-seguente ad uno stimolo infiammatorio cro-nico, aveva incoraggiato l’uso di farmaci antin-fiammatori. Recenti evidenze scientifiche sem-brano definitivamente escludere l’utilità deltrattamento con corticosteroidi a lungo ter-mine. Ad oggi non esistono studi clinici rando-mizzati e controllati su pazienti con diagnosiconfermata dalla biopsia polmonare. Infatti, glistudi più recenti sulle modificazioni indotte daltrattamento con corticosteroidi non include-vano pazienti con diagnosi confermata istologi-camente, avvalorando il sospetto che i pazientirispondenti alla terapia avrebbero potuto sof-frire di quadri clinici diversi dalla IPF. Unarevisione più recente (Richeldi et al. CochraneDatabase Syst Rev 2003; CD002880) di datiprovenienti da pazienti con una diagnosi diUIP confermata istologicamente non hamostrato alcun beneficio a seguito di tratta-mento con corticosteroidi. Viceversa, in modo

PNEUMORAMA 38 / XI / 1-2005

provocatorio, la N-Acetilcisteina è stata utiliz-zata in uno studio come parte della terapia perla UIP, mostrando un possibile effetto sullasopravvivenza, seppure in assenza di un ade-guato gruppo di controllo (Behr et al. Am JRespir Crit Care Med 1997; 156: 1897).Inoltre, sono stati anche provati diversi agentiad azione immunomodulante.

Trapianto polmonare

Il trapianto polmonare rappresenta un’opzioneterapeutica per i pazienti con fibrosi polmo-nare in stadio terminale, che non abbianorisposto al trattamento medico. L’iscrizionenelle liste d’attesa per trapianto polmonareandrebbe effettuata allorquando la funzionalitàrespiratoria si riduca, con valori di CVF al disotto del 45%. Sebbene il decorso post-opera-torio sia spesso più difficile nei pazienti affettida IPF rispetto a quanto avviene per altre pato-logie respiratorie, il trapianto polmonare è ingrado di migliorare la sopravvivenza. È statariportata la progressione della IPF nei polmoninativi dopo trapianto del polmone singolo;tuttavia, non è mai stato dimostrato il benefi-cio del trapianto polmonare bilaterale rispettoa quello singolo in pazienti con IPF.

Il futuro

Le ipotesi più recenti sulla patogenesi della IPFsuggeriscono come l’inefficacia dei farmaciantinfiammatori possa essere spiegata dal fattoche l’infiammazione non sia una componentesignificativa del processo morboso. Dati recentisuggeriscono che il processo fibrotico in corsodi IPF è caratterizzato da una risposta anomalae vigorosa di fibroblasti, con danno delle cel-lule dell’epitelio alveolare, ed in futuro glischemi terapeutici si indirizzeranno verso que-sto processo. Ad oggi, farmaci antifibrotici cheinibiscono la proliferazione dei fibroblasti (adesempio, colchicina, interferone gamma edinterferone beta-1a restano sotto osservazione.La IPF/UIP è una malattia polmonare caratte-rizzata da una cattiva prognosi. La IPFandrebbe affrontata come una sindrome cli-nico-radiologica associata ad un pattern istolo-gico di UIP non giustificata da altre condi-zioni, e dovrebbe essere diagnosticata il più

precocemente possibile. Gli attuali trial tera-peutici confermano l’interesse verso nuoveforme di management dei pazienti affetti daIPF/UIP, ed incoraggiano l’inclusione delnumero maggiore possibile di essi nei trial.

Marilyn K. Glassberg, MD, FCCPAssociate Professor of Medicine

Division of Pulmonary and Critical Care MedicineUniversity of Miami

Miami, FL

La diagnosi ed il trattamento della IPF resta tra ipunti più problematici della medicina respirato-ria. Il ricorso alla biopsia polmonare non è scevroda rischi. Le perdite aeree prolungate possono rap-presentare un problema importante e, talvolta,sono associate ad un accelerato declino e ad unpeggioramento della prognosi. I problemi fonda-mentali sono rappresentati dal fatto che non sonodisponibili terapie di provata efficacia, né cono-sciamo nei dettagli i meccanismi patogenesi dellamalattia. Allo stato attuale, quindi, un approccioaggressivo per una diagnosi quanto più precocepossibile rappresenta probabilmente in modo piùefficace per definire nel modo più netto possibile ilprocesso morboso. Analogamente ciò consente l'op-portunità di intervenire con terapie sperimentaliin stadi precoci, laddove è più probabile ottenereun effetto benefico. La situazione si presenta inmodo analogo a quanto accade per le neoplasie delpolmone. Può sembrare che non ci siano molte spe-ranze ma, in mancanza di un approccio speri-mentale aggressivo, di sicuro non avremo alcunprogresso.

—Editor

PNEUMORAMA offre ai suoi lettori unarticolo tratto dal numero di dicembre 2004 di Pulmonary Perspectives, una pubblicazione trimestrale dell’American College of ChestPhysicians.

Traduzione a cura di Francesco de Blasio.

55