La Pubertà PrecoceLa Pubertà Precoce

Simposio FIMP Simposio FIMP –– Congresso Regionale AOGOICongresso Regionale AOGOIRimini, 23 Rimini, 23 –– 25 Marzo 201125 Marzo 2011

A.CassioA.Cassio

Dip. Scienze Ginecologiche, Ostetriche e PediatricheDip. Scienze Ginecologiche, Ostetriche e Pediatriche

Università di BolognaUniversità di Bologna

La famiglia ed il pediatra di fronte La famiglia ed il pediatra di fronte alla Pubertà Precoce Centralealla Pubertà Precoce Centrale

Rischio bassa statura menarca precoce

Ansia familiare

Standard for height of GIRLS(Tanner et Al., Arch Dis Child, 1966)

130

140

150

160

170

180

190

3rd50th

97th

Ansia familiare

Pressione sul Pediatra

Scelta terapeuticanon giustificata

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 170

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

CB

E.O.

Age (years)

cm

Pediatrics 2009;123:e752-e762

I limiti normali di età I limiti normali di età Quando una pubertà è definita Quando una pubertà è definita

precoce?precoce?

“Tradizionalmente viene considerata precoce “Tradizionalmente viene considerata precoce una pubertà che inizia prima degli 8 anni una pubertà che inizia prima degli 8 anni

nella femmina e prima dei 9 anni nel nella femmina e prima dei 9 anni nel maschio”maschio”

Marshall & Tanner, 1970Marshall & Tanner, 1970

Alcune considerazioniAlcune considerazioni

Early puberty: a Early puberty: a cautionary talecautionary taleHermanHerman--Giddens et al, Giddens et al, Pediatrics 2001Pediatrics 2001

223 pts di razza bianca e 223 pts di razza bianca e

nera con comparsa CSS tra nera con comparsa CSS tra

66--8 anni8 anni

Avanzamento dell’età Avanzamento dell’età ossea superiore alle 3 DS ossea superiore alle 3 DS rispetto all’età cronologica rispetto all’età cronologica

Are pubertal changes Are pubertal changes in girls before age 8 in girls before age 8 benign?benign?Midyett et al, Midyett et al,

Pediatrics 2003Pediatrics 2003

rispetto all’età cronologica rispetto all’età cronologica nel 35% dei casinel 35% dei casi

Forme patologiche di Forme patologiche di precocità sessuale nel precocità sessuale nel

12% dei casi12% dei casi

La variabilità etiologica e clinica La variabilità etiologica e clinica della PPCdella PPCdella PPCdella PPC

La variabilità etiologica della PPCLa variabilità etiologica della PPC

IdiopaticaIdiopatica

Amartoma ipotalamicoAmartoma ipotalamico

Altri tumori SNCAltri tumori SNC-- astrocitomaastrocitoma-- ependimomaependimoma 70

80

Studi multicentrici Italiani

J Ped End Metab, 2000

-- ependimomaependimoma-- gliomaglioma-- craniofaringiomacraniofaringioma

Altre lesioni SNCAltre lesioni SNC-- Cisti ventricolariCisti ventricolari-- IdrocefaloIdrocefalo-- Esiti infezioni/traumiEsiti infezioni/traumi-- Sella vuotaSella vuota 20

30

40

50

60

70

PP idiopatica PP neurogena

femmine (n.428) maschi (n.45)

T.M.♀, 2 anni, B3, Ph3, menarca = amartoma ipotalamico

L’importanza del quadro clinicoL’importanza del quadro clinico

EC esordioEC esordio

< 4 anni< 4 anni

Cicli mestruali Cicli mestruali < 4 anni< 4 anni

Amartomi Amartomi 11/1111/11 6/116/11Amartomi Amartomi ipotalamiciipotalamici

11/1111/11 6/116/11

PP idiopatichePP idiopatiche 3/783/78 1/781/78

Cassio et al, J Ped Endocr Metab 2000

Variabilità clinica nella PPCVariabilità clinica nella PPC

Telarca/PubarcaTelarca/Pubarca

PP Lentamente PP Lentamente progressivaprogressiva

Differenti livelli di Differenti livelli di attivazione dei neuroni attivazione dei neuroni

GnRHGnRH

Thelarche variantThelarche variantStanhope, Acta Endocrinol 1990Stanhope, Acta Endocrinol 1990

PP Rapidamente PP Rapidamente progressivaprogressiva

Unsustained PPUnsustained PPPalmert, JCEM 1999Palmert, JCEM 1999

Transient PPTransient PPBrauner, Ann Pediatr 1987Brauner, Ann Pediatr 1987

Slowly progressive variantSlowly progressive variantFontoura, Arch Dis Child 1989Fontoura, Arch Dis Child 1989

Strumenti diagnostici per il Strumenti diagnostici per il pediatrapediatra

Età Ossea

Dosaggi ormonali di base

Ecografia pelvica

?

Valutazione iniziale

il valore diagnostico dei dosaggi il valore diagnostico dei dosaggi

ormonali di baseormonali di base

Esperienza del Centro di Bologna

I dosaggi ormonali dopo stimoloI dosaggi ormonali dopo stimolo

(esperienza del Centro di Bologna)(esperienza del Centro di Bologna)

I segni di estrogenizzazione sull’uteroI segni di estrogenizzazione sull’uteroOrsini et al, Radiology 1984 Salardi et al, Arch Dis Child 1985

-Aumento di volume (AP X Trasv X Long X 0,5233 > 3.5 ml)

-Cambiamento corpo/collo

-Presenza di echi endometriali

Il ruolo delle indagini ormonali e Il ruolo delle indagini ormonali e dell’ecografia pelvica: conclusionidell’ecografia pelvica: conclusioni

La maggior parte dei parametri ormonali ed La maggior parte dei parametri ormonali ed ecografici sono specifici ma non sufficientemente ecografici sono specifici ma non sufficientemente sensibili nella diagnosi differenziale fra PP e PT. sensibili nella diagnosi differenziale fra PP e PT. Talora è necessaria la loro ripetizione nel tempo.Talora è necessaria la loro ripetizione nel tempo.

Il monitoraggio clinico (ogni 3Il monitoraggio clinico (ogni 3--6 mesi, previa 6 mesi, previa sensibilizzazione della famiglia), con l’attenta sensibilizzazione della famiglia), con l’attenta valutazione della progressione o meno dei CSS e valutazione della progressione o meno dei CSS e della rapidità con cui la progressione si realizza della rapidità con cui la progressione si realizza mantiene un valore fondamentale nell’approccio mantiene un valore fondamentale nell’approccio diagnostico.diagnostico.

Pubertà precoce rapidamente progressiva:

l’evidenza della diagnosi !

L’ importanza del controllo evolutivoL’ importanza del controllo evolutivo

E.P.EC 6.5 aa EO 7.5 aaB2 Ph 1LHb 0.2 UI/L LHp 4 UI/LVol.uterino 3.2 mlVol.uterino 3.2 ml

EC 7 aa EO 8.5 aaB2-3 Ph 2LHb 0.8 UI/L LHp 12 UI/LVol.Uterino 4.3 ml

Opzioni terapeutiche nella Opzioni terapeutiche nella Pubertà PrecocePubertà Precoce

Analoghi del GnRHAnaloghi del GnRH

Chi e quando trattare?Chi e quando trattare?

Gli analoghi del GnRH: caratteristiche Gli analoghi del GnRH: caratteristiche e prescrizionee prescrizione

FarmacoFarmaco DoseDose Via Via somsommm

Triptorelina Triptorelina DepotDepot

3.75 mg/28 gg3.75 mg/28 gg imim

Dosi farmacologiche bloccano stabilmente i recettori ipofisari impedendo la

secrezione pulsatile

Leuprorelina Leuprorelina DepotDepot

3.75 mg/28 gg3.75 mg/28 gg

11.25 mg / 3 mesi11.25 mg / 3 mesi

im im

scsc

Triptorelina Triptorelina DepotDepot

Histrelin Histrelin

3.75 mg/28 gg 11.25 3.75 mg/28 gg 11.25 mg /3 mesi mg /3 mesi

50 mg imp.annuale*50 mg imp.annuale*

imim

* Non registrata in Italia

Certificazione di esenzione

dal pagamento delticket come m.rara

Prescrizione con piano terapeutico semestrale

da partedi centri abilitati

Effetti a breve termineEffetti a breve termine

POSITIVIPOSITIVIBuona tolleranza e Buona tolleranza e buona compliancebuona compliance

Rapido freno (3Rapido freno (3--6 6

NEGATIVINEGATIVIBreve sanguinamento Breve sanguinamento vaginale a 15 giorni dalla vaginale a 15 giorni dalla prima somministrazioneprima somministrazione

Sintomi menopausali minori Sintomi menopausali minori Rapido freno (3Rapido freno (3--6 6 mesi) progressione mesi) progressione dei CSSdei CSS

Completa reversibilità Completa reversibilità alla sospensione alla sospensione (comparsa media del (comparsa media del menarca dopo 1 anno)menarca dopo 1 anno)

Sintomi menopausali minori Sintomi menopausali minori (cefalea, nausea, vampate di (cefalea, nausea, vampate di calore)calore)

Reazioni allergiche localiReazioni allergiche locali

Formazione di ascessi nella Formazione di ascessi nella sede di iniezionesede di iniezione

Gli analoghi del GnRH: chi e quando Gli analoghi del GnRH: chi e quando trattaretrattare

CRITERI PER L’USOCRITERI PER L’USO

Etiologia della PPEtiologia della PP

INDICAZIONI ALLA TERAPIAINDICAZIONI ALLA TERAPIA

Pubertà precoce completa con Pubertà precoce completa con risposta puberale di LHrisposta puberale di LH

Rapida progressione dei segni Rapida progressione dei segni

Età e fattori prognostici Età e fattori prognostici all’esordioall’esordio

Valutazione psicoValutazione psico--sociologicasociologica

Rapida progressione dei segni Rapida progressione dei segni puberali e della velocità di puberali e della velocità di

crescita con compromissione crescita con compromissione potenziale di crescitapotenziale di crescita

Significativo avanzamento dell’età Significativo avanzamento dell’età ossea (1,5ossea (1,5--2 anni)2 anni)

Precoce età d’esordioPrecoce età d’esordio

Consensus Statement 2009Consensus Statement 2009

Stature finali nelle nostre pazienti con Stature finali nelle nostre pazienti con PPC da amartoma ipotalamicoPPC da amartoma ipotalamico

155

160

165

130

135

140

145

150

ciproterone LHRH analogo

S.TargetS.Finale

Cassio et al, J Ped Endocr Metab 2000

Early puberty: studi randomizzati

Ref.Ref. n,sexn,sex AgentAgent Age at Age at first first exam.exam.

Age at Age at menarchemenarche

Final Final heightheight

Target Target heightheight

Cassio Cassio et al.et al.

Arch Dis Arch Dis Child,1999Child,1999

20,F20,F TriptorelinTriptorelin 8.5 8.5 ±±

0.60.6

12.0 12.0 ±±

1.01.0

158.1 158.1 ±±

6.26.2

157.0 157.0 ±±

5.25.2

18,F18,F No treat.No treat. 8.4 8.4 ±± 10.8 10.8 ±±** 158.6 158.6 ±± 158.5 158.5 ±±18,F18,F No treat.No treat. 8.4 8.4 ±±

0.50.5

10.8 10.8 ±±**

0.70.7

158.6 158.6 ±±

6.06.0

158.5 158.5 ±±

4.24.2

Bouvattier Bouvattier et alet al

JCEM,1999JCEM,199920,F20,F TriptorelinTriptorelin 9.3 9.3 ±±

0.50.5

12.8 12.8 ±±

0.60.6

157.6 157.6 ±±

3.93.9

157.6 157.6 ±±

4.24.2

10,F10,F No treat.No treat. 9.4 9.4 ±±

0.30.3

11.2 11.2 ±±**

0.50.5

156.1 156.1 ±±

5.35.3

157.8 157.8 ±±

4.74.7

*P< 0.05

Valutazione dello stato Valutazione dello stato psicopsico--socialesociale

Rischio di gravidanze precociRischio di gravidanze precoci((Feuillan, JCEM 1999; Feuillan, JCEM 1999;

Cassio,J Pediatr 2006Cassio,J Pediatr 2006))

Rischio di abusi sessualiRischio di abusi sessuali((HermanHerman--Giddens, AJDC 1988)Giddens, AJDC 1988)

“psychosocial/behavioural “psychosocial/behavioural indication for CPP indication for CPP

treatment has to be an treatment has to be an individualized decision” individualized decision”

Pazienti con ritardo mentale Pazienti con ritardo mentale e/o situazioni familiari e/o situazioni familiari degradatedegradate(Partsch, Clin Endocrinol 2002)(Partsch, Clin Endocrinol 2002)

Sequele psicologiche a lungo Sequele psicologiche a lungo termine termine (Ehrhardt, Horm Res 1994; (Ehrhardt, Horm Res 1994; Schoevaart , Horm Res 1990)Schoevaart , Horm Res 1990)

Rosenfield , J Pediatr 1994Rosenfield , J Pediatr 1994

Effetti a lungo termineEffetti a lungo termine

FertilitàRegolarità mestruale

Reg. morfologia ovarica (PCOS)BMI

Picco di massa osseaSfera psico-affettivaSfera psico-affettiva

Quali gli effetti a lungo termine della pupertà precoce centrale

e/o del suo trattamento?

Funzione mestruale Funzione mestruale

EP EP treatedtreated

EP EP untreateduntreated

ControlsControls

Regular cycleRegular cycle 13/22 13/22 (60%)(60%)

11/18 11/18 (61%)(61%)

14/22 14/22 (63%)(63%)

Studi di follow-up hanno riportato una

funzione ovarica normale

Cicli mestruali regolari

Oligomenorrhea Oligomenorrhea 1/221/22 1/181/18 1/221/22

DysmenorrheaDysmenorrhea 6/22 6/22 (27%)*(27%)*

11/18 11/18 (61%)(61%)

15/22 15/22 (68%)(68%)

ContraceptivesContraceptives 32%32% 22%22% 27%27%

* P< 0.01 vs controls

Cicli mestruali regolari si osservano dal 60% al 90% dei soggetti, senza

differenze con le popolazioni di controllo

Consensus Statement 2009

Cassio et al, J Pediatr 2006

Prevalenza di S.Ovaio Policistico in Prevalenza di S.Ovaio Policistico in pazienti con pregressa PPCpazienti con pregressa PPC

ReferencesReferences PercentualePercentuale

Lazar, Lazar, Eur J Endocr 1995Eur J Endocr 1995 40%40%

Jensen, Jensen, J PediatrJ Pediatr 19981998 0%0%

Feuillan, Feuillan, JCEM 1999JCEM 1999 3%3%

Heger, Heger, JCEM 1999JCEM 1999 6%6%

Magiakou, Magiakou, JCEM 2010JCEM 2010 21%21%

Franceschi, Franceschi, Fertil Steril 2010Fertil Steril 2010 32%32%

S.dell’Ovaio policistico si osserva nel 5-10% di donne in età riporoduttiva

Morfologia riferibile ad ovaio policisticoè riportata nel 23% di donne sane

asintomatiche.

Morfologia ovarica nei soggetti Morfologia ovarica nei soggetti esaminati nel nostro studioesaminati nel nostro studio

controls

normal micropolycystic polycystic

0 20 40 60 80 100

EP untreated

EP treated

%

FertilitàFertilità

ReferenceReference NN°° Età Età (anni)(anni)

Gravidanze Gravidanze (n(n°°))

Aborti Aborti volontarivolontari

Jay Jay JCEM 1992JCEM 1992

4646 -- 55 1 1 (13.6 aa)(13.6 aa)

Feuillan Feuillan JCEM 1999JCEM 1999

5050 18 18 ±± 22 88 2 2 (15.9 e 17.7 aa)(15.9 e 17.7 aa)

Heger Heger MCE 2006 MCE 2006

4343 23 23 ±± 33 1212 1 1 (17 aa)(17 aa)

Cassio Cassio J Pediatr 2006J Pediatr 2006

4040 20 20 ±± 22 22 2 2 (17 e 17.5 aa)(17 e 17.5 aa)

Pasquino Pasquino JCEM 2008JCEM 2008

8787 22 22 ±± 1.51.5 77 --

La % di soggetti che si definiscono sessualmente attivi

è significativamente piùelevata nei soggetti con pregressa PP rispetto ai

controlli(74% vs 59%)J Pediatr 2006

TAKE HOME MESSAGESTAKE HOME MESSAGES

La diagnosi e la terapia devono tener conto della variabilità La diagnosi e la terapia devono tener conto della variabilità etiologica e clinica della PPC, senza scordare il “peso” di etiologica e clinica della PPC, senza scordare il “peso” di considerazioni psicoconsiderazioni psico--sociali.sociali.

I farmaci attualmente disponibili sono sicuri ed efficaci a I farmaci attualmente disponibili sono sicuri ed efficaci a breve e lungo termine.breve e lungo termine.breve e lungo termine.breve e lungo termine.

Le giovani donne con pregressa PPC mostrano funzione Le giovani donne con pregressa PPC mostrano funzione mestruale e fertilità normali.mestruale e fertilità normali.

Ulteriori studi longitudinali prospettici sono necessari per Ulteriori studi longitudinali prospettici sono necessari per valutare il rischio di insorgenza di S. dell’ovaio policistico valutare il rischio di insorgenza di S. dell’ovaio policistico e l’impatto psicosociale sul comportamento sessuale.e l’impatto psicosociale sul comportamento sessuale.

Il quadro fisiologicoIl quadro fisiologico

F.AmbientaliMetabolicistress

IpotalamoNeuroni GnRH

Generatori autonomi di impulsi

Segnale ormonalepulsatile

IpofisiLH - FSH

Gonadi

T – E2

Secrezione ormonale pulsatile

Attivazione dei recettorigonadici

I cambiamenti puberaliI cambiamenti puberalida Grumbach , Horm Res 2002 modifda Grumbach , Horm Res 2002 modif

Neuroni GnRH Neuroni GnRH

F. inibenti F.stimol. F. inibenti F.stimol.

PREPUBERTA’ PUBERTA’

Cellule gonadotrope

Impulsi LH (FSH)

Cellule gonadotrope

Impulsi LH (FSH)

Gli analoghi del GnRHGli analoghi del GnRH

CARATTERISTICHECARATTERISTICHE

Disponibilità di forme ritardo Disponibilità di forme ritardo ((im o sc , somministrazioni mensili im o sc , somministrazioni mensili ––

trimestralitrimestrali))

Buona complianceBuona compliance

MODALITA’ D’AZIONEMODALITA’ D’AZIONE

Somm. continua di dosi Somm. continua di dosi farmacologichefarmacologiche

Buona complianceBuona compliance

Arresto e/o regressione CSSArresto e/o regressione CSS

Riduzione dell’accelerazione Riduzione dell’accelerazione ossea e miglioramento della ossea e miglioramento della prognosi staturaleprognosi staturale

Blocco reversibileBlocco reversibile

Scarsi effetti collaterali a breve Scarsi effetti collaterali a breve e medio terminee medio termine

Occupazione prolungata Occupazione prolungata dei recettori dei recettori

Desensibilizzazione Desensibilizzazione cellule gonadotropecellule gonadotrope

Parametri ecografici nei pz con risposta Parametri ecografici nei pz con risposta prepuberale al GnRH test prepuberale al GnRH test

(picco LH < 5 UI/L e/o pLH/pFSH ≤ 1)(picco LH < 5 UI/L e/o pLH/pFSH ≤ 1)

ParametroParametro Differenza fra PP e PT Differenza fra PP e PT

D.Trasverso uterinoD.Trasverso uterino P < 0.001P < 0.001

D.Longitudinale uterinoD.Longitudinale uterino P= 0.01P= 0.01

D.FondoD.Fondo P= 0.003P= 0.003

Fondo/colloFondo/collo NSNS

Volume uterinoVolume uterino P < 0.001P < 0.001

Volume ovaricoVolume ovarico NSNS

Circonferenza ovaricaCirconferenza ovarica P= 0.003P= 0.003

Il raccordoIl raccordo

COMPITI DEL PEDIATRA

Val.puberale corretta

Controllo clinico evolutivo

COMPITI DELL’ENDOCRINOLOGO

Accertamento ormonale e strumentale dei casi

sospetti Controllo clinico evolutivo

Ev.indagini selezionate

Monitoraggio effetti collaterali terapia

Rapp. con famiglia

sospetti

Follow-up soggettitrattati e non

Gestione in coll.delle patologie accertate

Una indagine italiana

7232 bambine 2 - 14 anni

Età media B2 9.7 anni

Età media menarca 12.5 anni

Età B2 (50° pc) 10.5 anni

Benso et al, 2000

I parametri di normalitàI parametri di normalità

Orsini et al, Radiology 1984

Salardi et al, Arch Dis Child 1985

Herter et al, Am J Roent 2002

La morfologia ovaricaLa morfologia ovarica

Omogenea

Non Omogenea

MultifollicolareMultifollicolare

Paucicistica

Microcistica

Multicistica

Macrocistica

I parametri ecografici più significativi I parametri ecografici più significativi per la diagnosiper la diagnosi

AutoreAutore ParametriParametri Sensibilità Sensibilità SpecificitàSpecificità

Haber et alHaber et al

Eur J Ped 1995Eur J Ped 1995

Lungh.utero>3.6 cmLungh.utero>3.6 cm

Vol utero > 1.8 mlVol utero > 1.8 ml

Vol.ovarico > 1 mlVol.ovarico > 1 ml

90%90%

100%100%

82%82%

100%100%

100%100%

95%95%

De Vries et al De Vries et al Lungh.utero > 3.4cmLungh.utero > 3.4cm 80%80% 58%58%

VOL. UTERINOAP X Long X Trasv

x 0,5233

≥≥≥≥ 3,5 mlEur J End 2006Eur J End 2006 Echi endometrialiEchi endometriali

D.Trasv utero > 1.5 cmD.Trasv utero > 1.5 cm

57%57%

50%50%

100%100%

67%67%

Herter et alHerter et al

J Ultras Med 2002J Ultras Med 2002

Lungh utero > 4 cmLungh utero > 4 cm

Vol utero > 3 mlVol utero > 3 ml

Vol Ovarico > 1 mlVol Ovarico > 1 ml

86%86%

100%100%

100%100%

100%100%

93%93%

100%100%

Battaglia et alBattaglia et al

UltrObst Gyn UltrObst Gyn 20032003

Vol utero > 4 mlVol utero > 4 ml

Echi endometrialiEchi endometriali

78%78%

56%56%

90%90%

80%80%

≥≥≥≥ 3,5 ml

Schema della progressione puberale nelle femmine Schema della progressione puberale nelle femmine (riquadro superiore) e nei maschi (riquadro inferiore). (riquadro superiore) e nei maschi (riquadro inferiore).

(Marshall e Tanner, 1970)(Marshall e Tanner, 1970)

- SVIL. DEL SENO (telarca, B2)

-SVIL. VOL.TESTICOLARE (>3 ml)

- PUBARCA (Adrenarca)

- MENARCA

Average ages at onset of B2 or menarche in Average ages at onset of B2 or menarche in wellwell--off populations around the worldoff populations around the world

“… girls with either breast development or pubic hair should be evaluated if this

occurs before age 7 in white girls and before age 6 in

Parent et al, Endocrine Reviews 2003

girls and before age 6 in African-American girls”

Kaplowitz and Oberfield

On behalf LWPES Pediatrics 1999

48,3

77,4

67,9

94,688

98,4 96,8 100

75

100

White

African-Americans

Secular trendPrevalence of breast and/or pubic hair development at Tanner

stage 2 or greater (17,077 girls)

6,7

27,2

14,7

48,3

38,2

0

25

50

7 8 9 10 11 12

%

Age

Herman – Giddens ME et al., Pediatrics,1997

Approccio diagnostico alla PP:Approccio diagnostico alla PP:la PP idiopatica è una diagnosi di esclusionela PP idiopatica è una diagnosi di esclusione

Segni di precocità puberale

Anamnesi, clinica, età ossea

Età ossea normaleTelarca/pubarca isolato

Età ossea avanzatae/o pres. altri CSS, Telarca/pubarca isolato e/o pres. altri CSS, ev.virilizzazione

monitoraggio

Segni evolutivi ?Indagini ormonali e strumentali

Telarca/pubarcaprematuro

PPC idiopatica PP da lesioni SNC PP periferica

SI

NO

FollowFollow--up durante la terapiaup durante la terapia

Compiti dello specialistaCompiti dello specialista

Controlli semestrali ormonali, Controlli semestrali ormonali, radiologici, ecografici ed radiologici, ecografici ed auxologiciauxologici

Compiti del pediatraCompiti del pediatra

Valutazione della progressione Valutazione della progressione dei segni puberali e della dei segni puberali e della compliancecompliance

Rinnovo della prescrizioneRinnovo della prescrizione

Valutazione del momento della Valutazione del momento della sospensione (età ossea 12 anni sospensione (età ossea 12 anni nelle femmine, 13nelle femmine, 13--14 anni nei 14 anni nei maschi)maschi)

FollowFollow--up dopo la sospensione up dopo la sospensione (CSS, menarca, SF…)(CSS, menarca, SF…)

Valutazione di eventuali effetti Valutazione di eventuali effetti collaterali della terapiacollaterali della terapia

Rapporto con la famigliaRapporto con la famiglia

Onset of menarche after discontinuation Onset of menarche after discontinuation of GnRHof GnRH--analog treatmentanalog treatment

ReferenceReference Menarcheal age Menarcheal age (years)(years)

Therapy withdrawal Therapy withdrawal (months)(months)

Jay, 1992Jay, 1992

Feuillan, 1999*Feuillan, 1999*

12.112.1

1313

18 (1 18 (1 –– 48)48)

18 (2 18 (2 –– 60)60)

Tanaka, 2005*Tanaka, 2005* 1313 15 (4 15 (4 --63)63)Tanaka, 2005*Tanaka, 2005* 1313 15 (4 15 (4 --63)63)

Arrigo, 2007Arrigo, 2007 12.612.6 14 (3 14 (3 –– 42)42)

Pasquino, 2008Pasquino, 2008 13.613.6 9 (3 9 (3 –– 24)24)

Our studyOur study 1212 16 (2 16 (2 –– 36)36)

* Menarche was not observed in 3 girls (2 HH and 1 brain tumor) 60, 37 and 51 months

after therapy withdrawal, respectively

Prevalence of PCOS reported in girls with CPPPrevalence of PCOS reported in girls with CPP

ReferenceReference PCOS PCOS %%

Cases Cases nn°°

Age Age yrsyrs

Gyn.age Gyn.age yrsyrs

Diagnosis Diagnosis criteriacriteria

StudyStudy

LazarLazar 40%40% 49 IPP49 IPP 1212--1414 0.50.5--44 PCOlikePCOlike reevaluationreevaluation

Jensen Jensen 0%0% 33 EP33 EP 0.30.3-- 1.6 1.6 USUS prospectiveprospective

FeuillanFeuillan 3%3% 18 HH 18 HH 32 IPP 32 IPP

1313--1515 1 1 -- 33 USUS longitudinal longitudinal retrospectiveretrospective32 IPP 32 IPP

14 contr14 contr

HegerHeger 6%6% 40 IPP 40 IPP 10 organic10 organic

1212--2323 -- NIH NIH multicentric multicentric prospectiveprospective

MagiakouMagiakou 17% 17% treat treat

31% untreat31% untreat

42 IPP42 IPP 16 16 -- 3232 2 2 -->8>8 RotterdamRotterdam reevaluationreevaluation

FranceschiFranceschi 32%32% 46 IPP46 IPP 1515--2121 3 3 -- 99 RotterdamRotterdam longitudinal longitudinal retrospectiveretrospective

FollowFollow--up clinicoup clinico--auxologicoauxologico

At first At first evaluationevaluation

CA BA PHCA BA PH

Yr yr cmYr yr cm

At onset of At onset of treatmenttreatment

CA BA PHCA BA PH

Yr yr cmYr yr cm

FHFH

cmcm

THTH

cmcm

Group Group never never 7.6 9.0 158.77.6 9.0 158.7 160.7160.7 161.0161.0never never treatedtreated

7.6 9.0 158.77.6 9.0 158.7 160.7160.7 161.0161.0

GroupGroup

secondarilysecondarily

treatedtreated7.3 8.4 162.17.3 8.4 162.1 8.7 11.1 155.38.7 11.1 155.3 160.2160.2 159.8159.8

Leger et al, J Pediatr 2000

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