Lipoproteine
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LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
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LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
Le lipoproteine sono macromolecole derivanti dalla combinazione di una proteina
con lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi.
Le lipoproteine più conosciute sono quelle del plasma, deputate al trasporto dei lipidi
dall'intestino al fegato e dal fegato ai diversi tessuti.
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STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINESTRUTTURA DELLE LIPOPROTEINEStrutture sferoidali/discoidaliStrutture sferoidali/discoidali
Il nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesterolo esterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con i gruppi polari all’esterno e scarse quantità di colesterolo libero.
trigliceride
fosfolipide
colesterolo
esteri del colesterolo
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Spessore = 20Å
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protein
Parte proteica:-mantenere i lipidi in soluzione-Attivatore/inibitore enzimi-antigeni
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Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino FegatoMetabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
TIPI DI LIPOPROTEINETIPI DI LIPOPROTEINE
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In un soggetto umano a digiuno si riconoscono 4 classi di lipoproteine plasmatiche
Nel periodo immediatamente dopo un pasto si ritrovano ANCHE i chilomicroni
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LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’LE LIPOPROTEINE HANNO DIVERSA DENSITA’
Esiste un quinto tipo di lipoproteine plasmatiche, che tuttavia non raggiunge concentrazioni significative a causa del suo rapido ricambio. Si tratta delle IDL, a densità intermedia, prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL (contengono trigliceridi e colesterolo in parti quasi uguali).
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ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINEELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE
Separazione delle lipoproteine mediante ultracentrifugazione
Separazione delle lipoproteine mediante elettroforesi
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RELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRORELAZIONE DENSITA’ / DIAMETRO
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APOLIPOPROTEINEAPOLIPOPROTEINE
• Sono glicoproteine (MW 8-550 kDa)
• Sintetizzate nel fegato e nell’intestino (RER)
• Se ne conoscono almeno 10
• Appartengono a 5 classi diverse (A-E)
• Alto contenuto -eliche anfipatiche
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Le eliche anfipatiche delle apoproteine fanno da «collante» tra componenti idrofobici
(catene alifatiche dei lipidi) e componenti idrofili (gruppi di testa dei lipidi, acqua)
Eliche idrofile Eliche idrofobicheEliche anfipatiche
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FUNZIONI DELLE APOPROTEINEFUNZIONI DELLE APOPROTEINE
Funzione strutturale (es. ApoB100): aumentano la stabilità strutturale della lipoproteina e le conferiscono proprietà idrofiliche.
Cofattori enzimatici (es. Apo C-II, ApoA-I): attivano alcuni enzimi utili al metabolismo delle lipoproteine.
Ligandi per i recettori (es. ApoE): agiscono come ligandi per i recettori localizzati nei tessuti periferici.
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ApoB-100 e ApoB-48ApoB-100 e ApoB-48
Nelle cellule intestinali la presenza di un codone di stop fa sì che sia prodotta una proteina che è il 48% delle dimensioni della stessa proteina sintetizzata a livello del fegato.
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ANALISI STRUTTURALE DELLE ANALISI STRUTTURALE DELLE LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
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1. Trasportare i lipidi esogeni (alimentari) dall’intestino al fegato;
2. Distribuire i lipidi endogeni dal fegato a tutti gli organi attraverso il sistema vascolare;
3. Riportare dalle cellule periferiche al fegato i lipidi non più necessari per una ulteriore
ridistribuzione o per la definitiva eliminazione attraverso la via biliare.
FUNZIONI DELLE LIPOPROTEINEFUNZIONI DELLE LIPOPROTEINE
Tessuti periferici
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![Page 21: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/21.jpg)
METABOLISMO DELLEMETABOLISMO DELLE
LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
![Page 22: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/22.jpg)
ENZIMI DELLE LIPOPROTEINEENZIMI DELLE LIPOPROTEINE
![Page 23: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/23.jpg)
LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)LIPOPROTEINA LIPASI (LPL)
- Sulla superficie cellulare (t.adiposo)
sono ancorate, tramite catene di
proteoglicani, le lipoproteine lipasi.
- I chilomicroni legano le lipasi mediante
apoC-II.
- Le lipasi idrolizzano i TG
ApoC-II
ProteoglicaniLPL
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TG
glycerol
FA
Chilomicroni
VLDLLPL
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![Page 26: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/26.jpg)
La lecitina:colesterolo aciltransferasi
(LCAT) è una glicoproteina di 416
aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta
nel plasma, dove circola per la maggior
parte associata alle HDL.
La concentrazione plasmatica di LCAT
nell’uomo (circa 5 mg/L).
Lecitina:colesterolo aciltransferasi Lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT)(LCAT)
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![Page 28: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/28.jpg)
CHILOMICRONICHILOMICRONI
![Page 29: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/29.jpg)
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino FegatoMetabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
98% lipidi: 3-8% fosfolipidi; 0,5-1% colesterolo libero; 1-3% colesterolo esterificato
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![Page 31: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/31.jpg)
I chilomicroni trasportano principalmente lipidi che derivano
dalla dieta
![Page 32: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/32.jpg)
CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)CHILOMICRONI – sintesi (INTESTINO)
Apolipoproteina: Apo B-48
Apo B-48 viene sintetizzata sul RER degli enterociti. Durante la sintesi (RER-REL-GOLGI), la sua porzione N-terminale acquisisce un nucleo di lipidi idrofobici (TG ed esteri del colesterolo) → si formano chilomicroni
I chilomicroni vengono secreti mediante esocitosi a livello della membrana basolaterale degli enterociti ed entrano nei vasi linfatici → sangue
Raggiungono il sangue circa 1-2 ore dopo il pasto
![Page 33: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/33.jpg)
CHILOMICRONI - catabolismoCHILOMICRONI - catabolismo
![Page 34: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/34.jpg)
Regolazione della Lipoproteina Lipasi
![Page 35: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/35.jpg)
Regolazione della Lipoproteina Lipasi
![Page 36: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/36.jpg)
VLDLVLDL
IDLIDL
LDLLDL
![Page 37: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/37.jpg)
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino FegatoMetabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
![Page 38: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/39.jpg)
Le VLDL trasportano principalmente lipidi di origine
endogena
Le VLDL più dense rispetto ai chilomicroni, cioè contengono meno
TG
![Page 40: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/40.jpg)
Avviene nel fegato in maniera del tutto simile a quella dei chilomicroni
In ciascuna VLDL è
presente 1 sola molecola di Apo B-100 (550 kDa)
VLDL – sintesi - FEGATOVLDL – sintesi - FEGATO
![Page 41: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/41.jpg)
VLDL - catabolismoVLDL - catabolismo
![Page 42: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/42.jpg)
VLDL
IDL
LDL
fegato Tessuti periferici(rilascio di TG)
Ulteriore rilascio di TG
50%
50%60%
40%
Rilascio di colesterolo ai tessuti
![Page 43: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/43.jpg)
Le LDL trasportano principalmente colesterolo ai tessuti periferici
Colesterolo ‘CATTIVO’Colesterolo ‘CATTIVO’
![Page 44: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/44.jpg)
Gli acidi grassi rilasciatida chilomicroni e VLDL vengono
captati dalle cellule dei tessuti periferici:
Ossidati a CO2 e acqua per
produrre energia
Depositati nel t.adiposo
sottoforma di TG
![Page 45: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/45.jpg)
TG
glycerol
FA
Chilomicroni
VLDLLPL
![Page 46: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/46.jpg)
Catabolismo delle LDLRiconosce:ApoEApoB-100
![Page 47: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/47.jpg)
Ipercolesterolemia Familiare
Patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli sono espressi in un soggetto eterozigote).
E’ caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo.
Dovuta a mutazioni “loss-of-function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19.
La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui.
La forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui)
![Page 48: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/48.jpg)
Soggetto normale
Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare
![Page 49: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/49.jpg)
HDLHDL
![Page 50: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/50.jpg)
Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
IDL
Densità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210
Diametro m 8-50 3-8 2-3 0,5-1
Composizione: proteine % lipidi %
<298
892
2278
5050
Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo
Funzione principale Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)
Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)
Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato
Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato
Origine Intestino FegatoMetabolismo delle VLDL
IntestinoFegato
![Page 51: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/52.jpg)
Le HDL posso essere sintetizzate con
numerosi meccanismi
HDL - sintesiHDL - sintesi
![Page 53: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/53.jpg)
1
2
2
1
3
1. Da fegato e intestino2. Dai residui di chilomicroni e VLDL3. ApoA-I + fosfolipidi e colesterolo
derivanti da altre lipoproteine o dalle membrane cellulari
![Page 54: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/54.jpg)
CHILOMICRONI → HDLCHILOMICRONI → HDL
2
![Page 55: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/55.jpg)
Nella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sono costituite da un doppio strato fosfolipidico (a differenza delle altre lipoproteine), e colesterolo libero. Contengono lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) e apo A-I (attivatrice della LCAT), apoA-II, apoC-I e apoC-II.
HDL - sintesiHDL - sintesi
![Page 56: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/56.jpg)
Gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico non polare che modifica il doppio strato fino a farlo diventare unilamellare e sferico.
Questo processo e’ anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT
Le HDL discoidali si trasformano così in HDL1 HDL3 e poi in HDL2
HDL - sintesiHDL - sintesi
![Page 57: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/57.jpg)
L-CAT così rimuove l’eccesso di colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’ interno delle HDL in forma esterificata
Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al fegato)
HDL - sintesiHDL - sintesi
Colesterolo ‘BUONO’Colesterolo ‘BUONO’
![Page 58: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/58.jpg)
![Page 59: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/59.jpg)
HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDL
e acquistano colesterolo dalle membrane cellulari
![Page 60: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/60.jpg)
endotelio
cellule muscolari lisce
fibroblasti macrofagi
extravasazione
captazione di colesterolo libero
degradazione del colesterolo a livello
epatico
fegatointestino
Trasporto(col. Esterificato)
HDL
HDL trasportano colesterolo al fegato
![Page 61: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/61.jpg)
HDL cedono colesterolo a chilomicroni/VLDL
Le HDL mature sono indicate come HDL3.
Dopo la reazione catalizzata da CEPT con perdita di colesterolo e acquisto di TG, le particelle con maggiori dimensioni sono designate come HDL2
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RiassuntoRiassunto
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RECETTORI DELLE RECETTORI DELLE LIPOPROTEINELIPOPROTEINE
Sono proteine di membrana ad 1 segmento transmembrana
Recettori per le LDL Legano regioni omologhe di Apo B-100 e Apo E. Legano LDL (tutte le cellule), IDL e residui dei chilomicroni (solo nel fegato). Sono regolati dai livelli intracellulari di colesteroloRecettori per i residui dei chilomicroni Legano solo Apo E. Sono presenti nel fegato.Recettori per le HDL Legano Apo A-I. Sono recettori spazzino di tipo B1. Servono soprattutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi
epatica di idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo
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Dominio legante le lipoproteine
Dominio intermedio di glicosilazione
Dominio transmembrana
Dominio di internalizzazione
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Schema RiassuntivoSchema Riassuntivo
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ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI
Deposizione di grassi nella parete
di grossi e medi vasi arteriosi
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aorta
vasi del circolo cerebrale e degli arti
inferiori
coronarie
VASI MAGGIORMENTE COLPITIVASI MAGGIORMENTE COLPITI
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Tra le prime cause della malattia:
alimentazione ricca di grassi animali
ipercolesterolemia.
CAUSECAUSE
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![Page 73: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/73.jpg)
COS’E’COS’E’
E’ un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che porta alla riduzione del lume ed irrigidimento delle pareti
Tale ispessimento è causato da accumulo di “placche aterosclerotiche” costituite da:
- cellule muscolari lisce in proliferazione
- tessuto connettivo e glicosaminoglicani
- depositi di calcio
- cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)
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Adesione di monociti e linfociti T ad un area danneggiata dell’ endotelio.
I monociti migrano nello spazio subendoteliale dove si differenziano in macrofagi
I macrofagi fagocitano grosse quantità di lipidi tramite i recettori spazzino (scavenger).
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La principale fonte di questi lipidi sembrano essere le
LDLox, chimicamente modificate per perossidazione
dei lipidi e della Apo B-100.
Tali modificazioni riducono l’ affinità delle LDLox per
il “recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per i
recettori spazzino dei macrofagi.
![Page 76: Lipoproteine](https://reader036.fdocumenti.com/reader036/viewer/2022062705/556dae16d8b42a875d8b4ef7/html5/thumbnails/76.jpg)
Limone del Garda