CM VLDL IDL LDL HDL

Composizione delle lipoproteineComposizione delle lipoproteine

Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-IPrincipale B-48 B-100 B-100 B-100 A-IApoproteinaApoproteina

Principale TGPrincipale TG TG TG CE CE CE CE CECELipideLipide

CM= chilomicroniCM= chilomicroni TG=trigliceridiTG=trigliceridiVLDL= very low density lipoproteinVLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesteroloCE= esteri del colesteroloIDL= intermediate density lipoproteinIDL= intermediate density lipoproteinLDL= low density lipoproteinLDL= low density lipoproteinHDL= high density lipoproteinHDL= high density lipoprotein

Funzioni delle apolipoproteine

• Funzione strutturale: ApoB-48, ApoB-100, ApoA-I

• Cofattori enzimatici: ApoC-II (lipoproteina lipasi) e ApoA-I (LCAT nelle HDL)

• Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: ApoE (recettore dei residui dei chilomicroni), ApoB-100 e ApoE (recettore delle LDL), ApoA-I (recettore delle HDL)

grasso alimentare

FEGATO

tessutiperiferici

intestinomuscolo

t. adiposo

muscolot. adiposo

chilomicroni

residui dichilomicroni

VLDL

IDL LDL

HDL

VIAESOGENA

VIAENDOGENA

Protein-lipasi

Protein-lipasi

recettore

recettore

recettore

colesterolo

colesterolo

acidi biliari

ac. grassi

ac. grassi

TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO

ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo

LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo)

CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

FC = colesterolo libero

PL = fosfolipidi

Classificazione di Frederickson delle dislipidemie

lipoproteina aspetto colesterolo trigliceridiTIPO elevata siero

I chilomicroni lattescente → ↑ ↑

IIa LDL limpido ↑ ↑ →

IIb LDL + VLDL limpido ↑ ↑ ↑

III IDL torbido ↑ ↑

IV VLDL torbido → ↑ ↑ ↑

V chilomicroni lattescente ↑ ↑ ↑ + VLDL

Tipo IIa e IIb = elevato rischio cardiovascolareTipo III e IV = moderato rischio cardiovascolareTipo IV e V = rischio di pancreatite

• infiltrazione sottoendolteliale di LDL-C• ossidazione di LCD-C endotelio stimolato a produrre:• citochine chemiotattiche e molecole di adesione

LDL-CLDL-C ossidate

MCP-1

VCAM-1

strie lipidiche

monociti

cellule schiumose

fattori di crescita

• infiltrazione sottoendolteliale di monociti• fagocitosi delle LDL-C cellule schiumose• liberazione di fattori di crescita attivazione delle cellule m.liscie

placca fibro-adiposa matura:• cellule schiumose, cellule necrotiche• esteri del colesterolo, fibre collagene

Angina stabile

rottura della placca trombosi

piastrine

enzimi proteolitici

Sindromi coronariche acute

fibrina

CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI

STATINE atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,pravastatina, simvastatina, rosuvastatina

FIBRATI gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato

RESINE colestiramina, colestipolo

inibitori dell’assorbimento ezetimibedi colesterolo

derivati dell’ niacina, acipimoxac. nicotinico

ac. grassi omega-3poli-insaturi

FEGATO

T. ADIPOSO

lipidialimentari

colesterolo trigliceridi

HMG-CoA

chilomicronisali

biliari

VLDL

recettore LDL

VLDL IDL LDL

FFA

trigliceridi

INTESTINO

lipoprotein-lipasi

lipasi

HMG-CoAreduttasi

statine

resine ,ezetimibe

ac. nicotinicofibrati

ac. nicotinico

fibrati

+ ↑ APOA-I

↑ APOA-II

↓ APOC-III

HDL

uptakeepatico

ac. nicotinico

omega-3

inibiz. sintesi

↑ clearance

statine_

↑ lipoprotein-lipasi, APOA-I, APOA-II

↓ APOC-III (inibitore lipoprotein-lipasi)

PPAR-α inattivo

PPAR-α attivo

VLDL LDL HDL Lp(a)

statine

fibrati ()

resine e ezetimibe

ac.nicotinico

omega-3

Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol.

LOVA 2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 %

PRAVA 2 — 18 % sulfoc. 1-2 h 47 %

SIMVA 4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 %

FLUVA 1 + 29 % CYP2C9 0.5-3 h 0 %

ATORVA 8 + 12 % CYP3A4 13-16 h <2 %

ROSUVA 16 ± 20 % CYP2C9 (10%) 13-20 h 10 % escrez. biliare 80%

Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol.

LOVA 2 + <5 % CYP3A4 2-3 h 10 %

PRAVA 2 — 18 % sulfoc. 1-2 h 47 %

SIMVA 4 + <5 % CYP3A4 2-3 h 0 %

FLUVA 1 + 29 % CYP2C9 0.5-3 h 0 %

ATORVA 8 + 12 % CYP3A4 13-16 h <2 %

ROSUVA 16 ± 20 % CYP2C9 (10%) 13-20 h 10 % escrez. biliare 80%

CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHEDELLE STATINE

CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHEDELLE STATINE

curve dose-effettostatine

0.0 0.5 1.0 1.5 2.00

10

20

30

40

50

60

70

atorva

fluva

lova

prava

rosuva

simva

log dose (mg)

rid

uz.

% c

ole

ste

rolo

LD

L

dati ottenuti da: BMJ 2003; 326: 1423-29 (media da 164 trials)

5mg 10mg 20mg 40mg 80mg

MECCANISMO D’AZIONEDELLE STATINE

MECCANISMO D’AZIONEDELLE STATINE

3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

acido mevalonicoacido mevalonico

farnesil-pirofosfatofarnesil-pirofosfato

COLESTEROLOCOLESTEROLO PROTEINE PRENILATEPROTEINE PRENILATE

squalenesqualene

HMG-CoA reduttasi STATINE

geranil-geranil-pirofosfatogeranil-geranil-pirofosfato

eNOS, t-PA PAI-1, ET-1 proliferazione e migrazione

eNOS angiogenesi

crescita e proliferazione cellulare

MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE

STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA

EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI”

AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL

EFFETTI SULLA COAGULAZIONE

MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE

STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA

EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI”

AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL

EFFETTI SULLA COAGULAZIONE

EFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINEEFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINE

Clin Ther 2009; 31: 236-44: 25 studi; 155.613 pts

Clin Ther 2009; 31: 236-44

Clin Ther 2009; 31: 236-44

Prevenzione secondaria

Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7-22)

Prevenzione primaria e secondaria

0

1

2

3

4

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Years

Cu

mu

lati

ve

Inc

ide

nc

e (

%)

36% reduction

HR = 0.64 (0.50-0.83)

Atorvastatin 10 mg Number of events 100

Placebo Number of events 154

p=0.0005

Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm(Lancet 2003; 361: 1149-1158)

Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm(Lancet 2003; 361: 1149-1158)

Prevenzione primaria

TNT Lancet 2006; 919: 28 Prevenzione secondaria

Lancet 2005; 366: 1267-78: 14 studi, 90.056 pts

Studio AURORA(NEJM 2009; 360: 1395-407)

Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die

Studio GISSI-HF(Lancet 2008; 372: 1231-39)

Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die

Arch Intern Med 2005; 165: 725-730

Meta-analisi: omega-3 in prevenzione secondaria Am J Med 2002; 112: 298-304

BIP study: bezafibrato in prevenzione primaria Circulation 2000; 102: 21-27

Endpoint: infarto miocardico fatale o non fatale o morte improvvisa

VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445

Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica

VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria N Engl J Med 1999; 341: 410-445

Coronary Drug Project: niacina in prevenzione secondaria J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1265-1255

Endpoint: mortalità al lungo termine

duratatrattamento

AIM-HIGH study: niacina+simvastatina vs simvastatina in prevenzione secondaria N Engl J Med 2011; 365: 2255-2267

Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica o strokeo sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione

Pz con ↓ HDL-C + ↑ trigliceridi

TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO

ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo

LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo)

CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

FC = colesterolo libero

PL = fosfolipidi

_

torcetrapibanacetrapib probucolo

+

IPOLIPEMIZZANTI: EFFETTI INDESIDERATI

STATINE transaminasi, mialgie, miopatia (rara),cefalea, interazioni farmacologiche

FIBRATI disturbi gastro-int., rash cutaneo, alopecia, artimie, miopatia, colelitiasi.

RESINE costipazione, statorrea, interazioni f.

ezetimibe transaminasi (raro)

derivati dell’ rush cutaneo, prurito, vomito, diarrea,ac. nicotinico transaminasi, iperglicemia, iperuricemia

omega-3 transaminasi, iperglicemia (transitori)

Farmaci dotati di miotossicità :

Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.)

Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine :

Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo

Farmaci dotati di miotossicità :

Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.)

Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine :

Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANOLA MIOTOSSICITA’ DA STATINE

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANOLA MIOTOSSICITA’ DA STATINE

Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 849-57

*

* Antagonista PGD2