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Indicatori immunologici integrati di valutazione dell’adattamento ambientale del bovino da latte

Andrea Minuti, Erminio Trevisi

Dipartimento di scienze Animali, della Nutrizione e degli Alimenti,

Università Cattolica S. Cuore, Piacenza (ITALY)

[email protected]

Roma 17 Maggio 2019 Minuti A. 1

Summary

1. Risposta

infiammatoria

• Fegato

• Citochine

• Markers di fase acuta

2. Periodo di transizione

– indici compositi

• LFI, LAI, PIRI

• Marcatori predittivi


Sequenza degli eventidurante la risposta

infiammatoria (Trevisi et al., 2016)

Induttori

Esogeni

(PAMPs)

microbici

Non microbici

Endogeni

(DAMPs)

Cell

Tissue

Plasma

Extracellular matrix

INDUTTORI SENSORI SEGNALI EFFETTI

• Segnali rilasciati da cellule stressate, malfunzionanti o morte e da tessuti danneggiati

• Cristalli endogeni

• Prodotti di rottura della matrice extracellulare

PAMPs = pathogen-associated molecular pattern;

DAMPs = damage-associated molecular pattern

SENSORS Soluble systems & Cells

✓Amplificazione

✓Manutenzione

✓Progressione

✓Reiterazione

✓Risoluzione

Batteri, virus

allergeni, sostanze irritanti, corpi

estranei, composti tossici, fattori di stress psicologici

Roma 17 Maggio 2019 Minuti A.3

(Johnson and Finck, 2001)

PAMPs =

pathogen-

associated

molecular

pattern;

DAMPs =

damage-

associated

molecular

pattern


“distress”

Inflammation (PIC, e.g. IL1β-IL6-

TNFα)

Heat stress Pathogens (microbes) Parasites

Trauma/injury

Nutrition: Deficiency /

excesses, Poisoning, digestive disorders, etc.

Mental symptoms

loss of interest for environment, depression, irritability, mild cognitive

disorders, suffering

(Dantzer et al., 2008)

Physical symptoms:

fever, tissue damage, pain

Emotional stress

Activity excess

Oxidative stress

PIC sono responsabili di una serie di effetti negativi (da lieve infiammazione a malattia)

Digestive

disordersrumen

gut

INDUCERS (i.e. LPS)

Infectious &

trauma

(pathogens)

Pro-inflammatory

cytokines (PIC)

UTERUS

SNC: anorexia

RUMEN: reduced motility

Lower absorption

of nutrients

Adipose tissue: lipolysisPancreas: glucagon

ADRENAL CORTEX:

glucocorticoids

LIVERZn metallothionein

Ferritin

e.g. PIC, PG,

metallothionein

macrophages

Mast cells

Histamine

blood

blood

haptoglobin

ceruloplasmin (Cu)

Serum Amyloid A

Zn

Fe

uptake

Reduced synthesis

of “common”

Hypothalamus:

fever

Increased proteins

“acute phase”

albumin

lipoproteins

Binding of proteins

and hormones

HYPHOPHYSIS:

CRH

INFLAMMATION

Anti-inflammation

Anaphylactic

shock


MAMMARY GLAND

SOCIAL STRESS(i.e. overcrowding,

discomfort)

14 multiparous Holstein cows

7 cows = Intramammary LPS

challenge

7 cows = Intramammary saline

7 DIM

~2.5 h

Biopsies

RNA extraction

Microarray

Dynamic Impact

Approach (DIA)transcription

regulator

differentially expressed genes (DEG)

Results - LPS vs. CTR

Downregulated

20

Upregulated

Downregulated

Upregulated

169

189 of total DEG

107 of total DEG

65

42


FLUX IMPACT

-50 0

-25 12.5

0 25

25 50

50 100

KEGG SUB-CATEGORY KEGG PATHWAY FLUX IMPACT

Immune System NOD-like receptor signaling pathway

Immune System RIG-I-like receptor signaling pathway

Immune System Cytosolic DNA-sensing pathway

Immune System Chemokine signaling pathway

Immune System Adipocytokine signaling pathway

Immune System Toll-like receptor signaling pathway

Cell Growth and Death Apoptosis

Carbohydrate Metabolism Pentose phosphate pathway

Minuti A.7

Spazio extracellulare

Spazio extracellulare

The effect of intra-mammary LPS or saline

(CTR) challenge at 7 days postpartum in

Holstein cows on liver lipid and

triacylglycerol (TAG) concentration after

LPS challenge and 14 days in milk (DIM).

a-b Denote differences (Group 9 time) due

to LPS challenge.

Networks among cytokines differentially expressed in the mammary gland and

transcription regulators differentially expressed in liver at 2.5 h after intra-mammary

LPS challenge. Figure generated by IPA. Red color denotes upregulation due to LPS

and green downregulation due to LPS.


Lipidi totali

Trigliceridi

IMMAGINE

IMMAGINE

1. Le PIC mostrano livelli più alti prima e dopo il parto in relazione alle malattie riproduttive del postpartum(Ishikawa et al., 2004 J. Vet. Med. Sci. 66,1403–1408)

2. Non chiaro la variazione delle PIC in tarda gravidanza (Trevisi et al., 2012 Res. Vet. Sci. 93, 695–704)

Citochine proinfiammatorie e

periodo di transizione della bovina

Roma 17 Maggio 2019 Minuti A.

Le PIC sono responsabili della risposta

infiammatoria nel periodo di transizione?

10

0

Pattern of changes of IL1β and IL6 in TP. (Significant

differences of each DFP vs -35 DFP are marked as *P<0.05;

**P<0.01)

Changes of plasma IL-6 in TP in cows grouped with UP-IL1,

IN-IL1 and LO-IL1 in late pregnancy. Significant (P < 0.05)

difference between groups at the same time point is shown by

different letters.


▪ Raggruppamento in base ai valori

di AUC dell'IL-1β in asciutta

(concentrazioni PIC basse e alte).

▪ Buona relazione tra PIC e

marcatori di disturbi subclinici:

albumina, ROM, aptoglobina, Zn

Ingestione e produzione in

UPIL1 INIL1 e LOIL1

The letters A and B in the figures indicate the overall significant differences between the groups (P<0.05).

Buona relazione tra i livelli di PIC e le prestazioni degli animali

DMI (kg/d) DMI (kg/d) dry DMI (kg/d) lactation Milk yield (kg/d)

LOIL1 13.9 19.6 39.7

INIL1 12.2 18.1 36.1

UPIL1 12.3 17.4 34.0


Trevisi et al. 2015; IJAS 14:285-292

Prevalenza degli eventi clinici durante

il primo mese di lattazione (Trevisi et al. 2015 Ital. J. Anim. Sci.)

Item

Group

LOIL1 INIL1 UPIL1

Cow 7 7 7

Retained Placenta 0 1 0

Mastitis 0a 2ab 4b

Fever 2 3 2

Other 1 2 2

Number of cows with clinical problems (1 or more) 2 4 5

Buona relazione tra i livelli di PIC e i problemi di salute clinica dopo il parto.


Cambiamenti nella concentrazione delle proteine plasmatiche dopo infiammazione.A1 AGP, alpha-acid glycoprotein; CRP, C-reactive protein; ALB, albumin; ROM, reactive oxygen metabolites;

CHOL, cholesterol. Changes in CRP and haptoglobin concentrations are plotted on a logarithmic scale (adapted

from Fleck, 1989 and our data).

Acute Phase Response (posAPP & negAPP)


Periodo di transizione, infiammazione e

proteine di fase acuta

• Proteine positive di fase acuta

• i.e. aptoglobina, ceruloplasmina, SAA

plasma posAPP

• Proteine negative di fase acuta

• i.e. albumina, lipoproteine, RBP, paraoxonase

plasma negAPP


I cambiamenti post-parto

delle negAPP sono

maggiormente correlati

con le prestazioni, la

salute e l'efficienza rispetto

alle posAPP

Cosa misurare?

– Presenza di infiammazione?

– Conseguenza infiammazione?

IMMAGINE

IMMAGINE

1. immuno-competenza (Kehrli

1997, Lacetera et al., 2005)

2. Forte BEN (mobilizzazione delle riserve corporee)

3. Infiammazione (Cappa et al., 1989; Bionaz

et al., 2007), anche in animali apparentemente sani

4. Stress ossidativo (Formigoni et al., 1997;

Bernabucci et al., 2005;

Bionaz et al., 2007)

5. Ipocalcemia (Goff,

2007; DeGaris & Lean, 2009)

Punti critici del TP


Goff & Horst

Bertoni e Trevisi, 2013 VET CLIN N AM-FOOD A 29(2):413–431

Grummer / Theriogenology 68S (2007) S281–S288

16

Sangue: "specchio del metabolismo"• quali biomarcatori?• quando misurare?

Suggeriamo alcuni "indici compositi" per valutare le risposte / effetti dell'infiammazione in un periodo limitato (ad esempio 3-30 DIM):

• LAI (Liver Activity Index) (Trevisi et al., 2001)

• LFI (Liver Functionality Index) (Bertoni et al., 2006)

Come valutare la gravità di un

evento infiammatorio nel TP?


Details in:Trevisi et al., 2016 Chapter 9 - In “The Innate Immune Response to Non-infectious Stressors” ISBN: 978-0-12-801968-9

17

LFI = Liver Functionality IndexBertoni et al., 2006; Trevisi et al., 2016

parametri

3 biomarkers plasmatici legati alle sintesi epatiche:

albumina

colesterolo (= lipoproteine)

bilirubina (= misura indiretta degli enzimi necessari per la sua clearance)

calcolo

• 2 campionamenti nel primo mese di lattazione (3 and 28 DIM)

• I step: indice per ogni biomarker: per albumina e colesterolo = 50% VI + 50% I; per la bilirubina = 67% VI + 33% R (VI = valore a 3 DIM; I = incremento da 3 a 28 DIM; R = riduzione da 3 a 28 DIM)

• II step: normalizzazione degli indici (step I) con valori di riferimento ottenuti da animali sani e con buone performance produttive

punteggio

• Il punteggio finale di ogni vacca è la somma degli indici normalizzati

• Il punteggio può essere confrontato con tutte le vacche (tra allevamento e lattazioni)

• Più è elevato il valore migliore è l’adattamento dell’animale e minori sono le conseguenze dell’evento infiammatorio nel periparto


LAI = liver activity indexTrevisi et al., 2001; Bertoni et al., 2008

parameters

3 biomarkers plasmatici normalmente sintetizzati dal fegato:

albumina

colesterolo (= lipoproteine)

vitamina A (= retinol binding protein)

calculation

• 3 or 4 campioni nel primo mese di lattazione

• Dati trasformati in unità di deviazione standard (all’interno di ogni allevamento) per ridurre la differenza dovuta all’ambiente

score

• Il punteggio finale per ogni vacca è la media del punteggio parziale dei tre punteggi per ogni parametro ematico

• Più è alto migliore è l’adattamento della vacca e minori sono le conseguenze dell’infiammazione


LAI and LFI: r = 0.87; P<0.001 (Trevisi et al., 2010)

19

30,0

32,0

34,0

36,0

38,0

40,0

42,0

-28 -21 -14 -7 0 7 14 21 28

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

-28 -21 -14 -7 0 7 14 21 28

Days around calving

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

-28 -21 -14 -7 0 7 14 21 28

Days around calving Days around calving

AL

BU

MIN

(g

/l)

TO

TA

L B

ILIR

UB

IN (

µm

ol/l)

CH

OL

ES

TE

RO

L (

mm

ol/L

)

* *****

+

*

***

***

***

*****

**

***

**

******

*****

***

*+

* *

**

+

LFI = Liver Functionality Index


Indici diretti (albumina, colesterolo) e indiretti (bilirubina) della risposta negAPP in campioni di plasma di vacche con LFI alta (HILFI) e bassa (LOLFI). (Trevisi et

al., 2012 Res Vet Sci 93:695-704)

Herdgroups

of LFIcows RP MET KET MAST LAM Fever Other

Overall

health

problems

Disease/

cow

Cows

without

clinical

signs

n. average st dev n. n. n. n. n. n. n. n. n./cow n.

LOLFI 7 -3,02a 1,50 3 1 1 3 0 2 3 13 1,86

c 2

INLFI 6 -0,54b 0,52 1 0 1 2 0 1 1 6 1,00

ab 1

HILFI 7 1,27c 0,57 0 0 0 1 0 1 0 2 0,29

a 5

LOLFI 11 -3,76a 1,37 1 2 2 1 0 6 9 21 1,91

c 2

INLFI 12 -1,13b 0,80 0 4 1 1 1 4 2 13 1,08

ab 5

HILFI 11 1,94c 1,24 0 2 0 1 1 2 2 8 0,73

a 4

1+2 54 -0,91 2,39 5 9 5 9 2 16 17 63 1,17 19

Note:

LFI

1

2

Table 1 - Frequency of main health problems observed in the first month of lactation in multiparous dairy cows, belonging to two

herds ranked in tertiles of Liver Functionality Index (LFI): low (LOLFI), intermediate (INLFI), high (HILFI) LFI. Different subscripts

among groups of LFI within each herd indicate statistical differences (P<0.05).

LFI = Liver Functionality Index; RP = retained placenta; MET = metritis; KET = ketosis; MAST = mastitis; LAM = lameness;

Fever = rectal temperature > 39.5°C (also without additional clinical signs); Other = other health problems with clinical signs

Trevisi et al. 2014. RVS 96(2):229-233

LFI & stato di salute


... i costi dei trattamenti farmacologici ridotti rispettivamente del 77 e del 45% (tra terzile migliore vs. peggiore)

21

Herdgrup of

LFIcows

other

drugs (2)

galenic

(3)overall

treatments

n. n./cows

LOLFI 7 1,71b 53,9b

47,06b 15,65b 116,6b

INLFI 6 0,50a 8,6a

10,45a 10,63ab 29,7a

HILFI 7 0,29a 8,5a

17,37a 1,22a 27,1a

LOLFI 11 0,73 11,9 17,6 23,7 53,2

INLFI 12 0,58 13,6 12,0 20,6 46,1

HILFI 11 0,36 10,0 5,1 14,2 29,3

54 0,66 16,5 16,8 15,7 49,0

Table 2 - Average costs (euro/cow) for the drug treatments in the first month of lactation in

multiparous dairy cows, belonging to two herds ranked in tertiles of Liver Functionality Index

(LFI): low (LOLFI), intermediate (INLFI), high (HILFI) LFI. Different subscripts among groups

of LFI within each herd indicate statistical differences (P<0.05).

antibiotics (1)

1

2

Note: (1) includes antibiotics used intramuscolar (i.m), endovenous(e.v.), intramammary,

intrauterine; (2) includes antiinflammatories and other drugs which require the discard of milk

after their use; (3) vitamins and minerals supplied orally, i.m. or e.v. (without withdrawal time)

Overall

cost

euro/cow

LFI & costi delle terapie(antibiotici)


Trevisi et al. 2014. RVS 96(2):229-233

BCS and Milk Yield in lower (LO-LFI, ), lower intermediate (INLO-LFI, ), upper intermediate

(INUP-LFI ) and upper (UP-LFI, ) quartile of LFI. Significant differences between LO and

others groups, at the same DIM are shown: * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 (Bertoni et al.,

2006 – EAAP Meeting).

LFI: body reservesmobilization & milk yield


26

31

36

41

46

0 1 4 2 8

LO-LF I

INLO-LF I

INUP -LF I

UP -LF I

Milk Yield (kg/d)

DIM

*

**

***

***

***

**

**

7 14 28

2.3

2.5

2.7

2.9

-14 -7 0 7 14 21 28 35

BCS

DIM

*

23

Bilancio energetico

Trevisi et al., 2010 - 3rd ISEP Meeting - EAAP publ. No. 127:489-490

LFI & efficienza energetica

LO-LFI vs HI-LFI (1° mese di lattazione):

✓ Maggiore NEB (P<0.10)

✓ Il NEB inizia precocemente

Minore efficienza inLO-LFI (-15%) vs HI-LFI


Aminoacidi

LFI P-value

Amino acids

(µmol/L)L ML MH H SEM1 LFI Day

LFI×Da

y

Alanine 177.12cd 190.40bc 207.77ab 211.25a 6.96 < 0.01 < 0.01 0.02

Asparagine 34.30cd 38.18bc 40.29ab 44.25a 1.53 < 0.01 < 0.01 0.05

Proline 69.28bc 74.30bc 75.49ab 82.17a 2.73 0.02 < 0.01 0.47

Serine 81.76b 89.29a 88.15a 91.47a 2.19 0.02 < 0.01 0.27

Tyrosine 38.43b 40.29b 42.34b 47.70a 1.80 < 0.01 < 0.01 < 0.01

TAA 1885.63b 2005.46b 1995.1b 2184.62a 34.50 < 0.01 < 0.01 0.42

H-LFI mostra:

✓ disponibilità di aminoacidi glucogenici i quali

contribuiscono ad una migliore performance produttiva

(ma suggeriscono anche una minore infiammazione)

Concentrazione plasmatica di AA glucogenici


Zhou et al., 2016 JDS

LFI P-value

Parameter L ML MH H SEM1 LFI Day LFI×Day

Prepartum

DMI (kg/d) 11.59d 13.54c 14.67bc 15.87ab 0.70 < 0.01 < 0.01 0.43

Postpartum

DMI (kg/d) 16.14cd 17.86c 21.26ab 21.78a 0.82 < 0.01 < 0.01 0.70

Milk yield 36.24d 41.89c 48.04ab 49.54a 2.03 < 0.01 < 0.01 < 0.01

Milk fat yield 1.35b 1.62a 1.56ab 1.58ab 0.09 0.11 < 0.01 0.07

Milk protein yield 1.09d 1.35c 1.49bc 1.61ab 0.06 < 0.01 < 0.01 < 0.01

Milk components

Fat 3.90d 4.02cd 3.33a 3.27ab 0.18 < 0.01 < 0.01 0.78

Protein 3.12 3.35 3.19 3.35 0.11 0.34 < 0.01 0.10

SCC6 1.86 2.02 1.74 1.81 0.13 0.36 0.02 0.89

Lactose 4.61 4.67 4.76 4.77 0.05 0.07 < 0.01 0.85

Total solids 12.25b 12.97a 12.11b 12.28b 0.24 0.04 <0.01 0.35

Other solids 5.52 5.60 5.68 5.70 0.05 0.06 <0.01 0.93

MUN 13.65ac 12.04bd 14.04a 12.16cd 0.57 0.02 0.29 0.46

DMI, produzione e qualità del latte

Migliori performace produttive in animali con alto LFI



LFI e profilo immunometabolico

LFI P-value

Parameter L ML MH H SEM1 LFI Day LFI×Day

Liver function and inflammation biomarkers

Cholesterol (mmol/L) 2.78d 3.28c 3.76ab 3.80a 0.17 < 0.01 < 0.01 < 0.01

Albumin (g/L) 34.45b 36.09a 36.47a 37.06a 0.50 < 0.01 0.13 < 0.01

Bilirubin (µmol/L) 6.33b 4.58ab 3.18a 3.54a 0.73 0.01 < 0.01 0.21

Haptoglobin (g/L) 0.55b 0.45b 0.41b 0.21a 0.06 0.01 < 0.01 0.24

Oxidative Stress biomarkers

Paraoxonase (U/ml) 75.08b 88.54ab 93.76a 96.15a 5.39 0.05 < 0.01 0.02

Liver total GSH (µmol/g protein) 23.55 34.71 83.12 51.10 16.83 0.09 < 0.01 0.91

Liver reduced GSH (µmol/g protein) 23.06 34.13 82.18 50.48 16.72 0.09 < 0.01 0.91

Biomarcatori di infiammazione e stress ossidativo

Alto LFI = Riduzione di infiammazione e stress ossidativo− Il colesterolo più alto suggerisce una funzionalità epatica migliore

− Maggiori negAPP (alb) & minori posAPPs (& Hp) suggeriscono minore

infiammazione

− Maggiore PON e GSH suggerisce un minore stress ossidativo



Grafico di sopravvivenza: proporzione di 21 vacche che hanno ovulato durante i primi 42 DIM. Le vacche sono state classificate in base al loro LAI: gruppo 1 (LO-LAI, linea tratteggiata, N = 10) e gruppo 2 (HI-LAI, linea continua, N = 11) valori inferiori di LAI indicano una più seria conseguenza infiammatoria

Osservations on cows of Bossaert et al., Vet. J. 2011, 192(2):222-225

LO-LAI

HI-LAI

L'infiammazione ritarda la ripresa della ciclicità ovarica

(30.0±2.5 vs 18.4±0.8 DIM in LO & HI-LAI)


Il gruppo UP-LFI (il più produttivo) ha avuto la migliore fertilità

(Bertoni et al., 2006 - EAAP)

LFI & fertilità


Indices Groups LO-LFI INLO-LFI INUP-LFI UP-LFI

PFS 34.0 30.0 38.0 44.0

DO# 123.47±66.31 124.91±59.37 113.01±57.89 100.72±57.02

NSC# 2.17±1.68 2.21±1.47 2.06±1.43 1.58±1.02

% culled 19.0 9.0 0.0 16.0

FSI 23.20 29.66 55.44 61.13

Legend: # Normalized dataPFS (% Pregnant to First Service); DO (Days Open); NSC (Number of Services per Conception);FSI (Fertility Status Index) = (PFS/NSC) – (DO - 125) – (% culled – 25)

Fertility indices in lower (LO), lower and upper intermediate (INLO,INUP) and upper (UP) quartile of LFI.


Una migliore funzionalità epatica (LFI) significa migliore

fertilità, e conferma i nostri dati (Bertoni et al., 2008 JDS,

91:3300-3310; Bossaert et al., 2011 Vet.J. 192:222-225)

Migliore risposta immunitaria

[lower liver APR; fewer clinical diseases (-85%), lower rectal T°]

Mobilizzazione riserve

(~30% less)

DMI (+13%)

ruminazione

Minore NEB: -21%Migliore bilancio N: +13%

Energia di mantenimento (energia e AA per il sistema immunitario)

efficienza: +15%

benessere fertilità

Vacche alte LFI vs vacche basso LFI

Produzione di latte+10%

LFI e il periodo di transizione


longevità

31

Un indice più tempestivo per il TP

✓A livello dell'allevamento è richiesto un indice più

tempestivo per scoprire gli animali problema

(possibilmente entro 1 ° sett. di lattazione)

✓ “Instant LFI” = PIRI (Post-calving Inflammatory

Response Index)

• Profilo ematico diagnostico semplice e rapido

• Include molte risposte biologiche (posAPP, negAPP,

stress ossidativo)

• Rileva casi subclinici a 3-7 DIM

• Non è valido per patologie che saranno causate da errori

dopo 1 ° settimana

• Richiede ulteriori approfondimenti (ad esempio in

combinazione con strumenti di precisione del bestiame)


PIRI Post-calving InflammatoryResponse Index (Trevisi et al., 2016)


parameters

4 biomarkers plasmatici:

• aptoglobina (posAPP)

• Colesterolo (= lipoproteine) and Paraoxonasi (negAPP)

• ROM (stress ossidativo)

calculation

• 1 prelievo ematico a 7 (±1) DIM

• Per ogni parametro è definite un range [valori estremi = 10 punti (migliore) e 0 (peggiore)] il punteggio per ogni vacca è calcolato utilizzando una relazione lineare.

score

• Punteggio finale: somma aritmetica dei 4 valori parziali.

• Più è alto il valore migliore è l'adattamento dell’animale e minori le conseguenze infiammatorie

Tertile of

PIRIPIRI score

% on cows

with clinical

diseases

LO-PIRI 13.76 ±4.29 53

IN-PIRI 23.33 ±1.49 26

HI-PIRI 31.17 ±3.59 16

Alto PIRI:bassa infiammazione,

basso stress ossidativo, lievi conseguenze sulla

salute / prestazioni


XXXXXXX

XXXXXXX

✓ PIC (high):

• IL6 Trevisi et al., 2015 IJAS 14:285-292; Amadori et al., 2015 RVS 102:25-26;

• IL1 Trevisi et al., 2015

✓ Complemento (low): Trevisi et al., 2010 JDR 77:310–317

✓ Ceruloplasmina (high): Trevisi et al., 2012 RVS 93:695-704; Trevisi et al., 2015

✓ ROM (high): Trevisi et al., 2010; 2012; 2015

✓ Sialic acid (high): Trevisi et al., 2010

✓ Bilirubina (high): Trevisi et al., 2012

✓ Albumina (low): Trevisi et al., 2012; 2015

✓ Vitamina A (RBP): Trevisi et al., 2010; 2012

✓ Lisozima (low): Trevisi et al., 2012; Amadori et al., 2015

✓ Altri d’interesse: risposta alla stimolazione con LPS (Jahan et

al., 2015); aminoacidi (Zhou et al., 2016, JDS)

Marcatori candidati per l’identificazione di

vacche a rischio prima del TP


POSSIBILE

AGGIORNAMENTO IN

ASCIUTTA

Acknowledgements

Prof. Erminio

Trevisi

Nusrat JahanProf. Juan J Loor

Matteo

Mezzetti

Prof. Giuseppe

Bertoni


Indicatori immunologici integrati di valutazione dell ...€¦ · 3 biomarkers plasmatici legati...

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