http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.donnamoderna.com/salute/dieta-colesterolo-alimentazione/foto-3&ei=quyKVIvAF8jtO6a5gZgL&psig=AFQjCNHr8AdpJpRjbDtk8LWKqPA_qY91AA&ust=1418476366491131

Lipidi: DEFINIZIONE e SIGNIFICATO

• I lipidi, o grassi, costituiscono un gruppo eterogeneo di sostanze, accomunate dalla proprietà fisica della insolubilità nei solventi polari (idrofobicità) e dalla solubilità nei solventi apolari (lipofilicità).

• Dal punto di vista fisiologico i lipidi presenti nel sangue sono distinguibili in:

LIPIDI di DEPOSITO

TRIGLICERIDI ACIDI GRASSI Funzione energetica

LIPIDI STRUTTURALI FOSFOLIPIDI GLICOLIPIDI COLESTEROLO Costituenti fondamentali delle membrane cellulari

TRASPORTO dei lipidi nel sangue

• I lipidi vengono trasportati nel sangue sottoforma di aggregati

micellari lipoproteici (LIPOPROTEINE) capaci di formare

sospensioni stabili.

• Tali formazioni risultano costituite dall’aggregazione di detti

lipidi con PROTEINE IDROFILICHE (APOLIPOPROTEINE),

mediata da forze non covalenti.

• L’assenza di legami covalenti consente lo scambio dei costituenti

lipidici e proteici fra le varie lipoproteine e fra lipoproteine e

membrane cellulari.

• Le principali lipoproteine del plasma hanno struttura

GLOBULARE nella quale apoproteine, fosfolipidi e colesterolo

formano un involucro di spessore molecolare (monolayer) entro

il quale sono racchiusi, segregati dall’ambiente esterno acquoso,

i lipidi idrofobici: triglicerdidi e colesterolo esterificato.

APOLIPOPROTEINE: definizione e funzioni

Le APOLIPOPROTEINE oltre ad essere componenti strutturali fondamentali delle

lipoproteine svolgono specifiche funzioni inerenti la loro sintesi, la loro secrezione ed il

loro catabolismo.

Esse infatti fungono da cofattori degli enzimi adibiti al metabolismo delle LIPOPROTEINE

e da strumenti di riconoscimento per i recettori delle membrane di alcune cellule.

Lipoproteine

Le lipoproteine (o lipoprotidi) sono macromolecole derivanti dalla combinazione di una proteina con lipidi di varia natura: colesterolo, esteri del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi

Relatore

Note di presentazione

Le sostanze grasse, insolubili in ambiente acquoso, possono infatti essere trasportate nel torrente ematico soltanto se legate a specifiche lipoproteine. Nella seguente tabella sono riportate le loro principali caratteristiche

Relatore

Note di presentazione

Very-low-density lipoprotein (VLDL) IDL, o lipoproteine a densità intermedia�Low-density lipoprotein (LDL)

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.marcellinutrizione.it/alterazione-metabolismo-lipidi.html&ei=LOmKVPzmEoKsOqmugIAB&bvm=bv.81828268,d.bGQ&psig=AFQjCNGShkpBq5ZQKW1MfbaT2ojgQzswuw&ust=1418476167056603

Relatore

Note di presentazione

Il trasporto inverso del colesterolo (RCT) è quel processo con cui il colesterolo viene rimosso dai tessuti periferici, attraverso la sua incorporazione nelle lipoproteine HDL ed il successivo trasporto al fegato per l'escrezione biliare.�La prima tappa del trasporto inverso del colesterolo consiste nella produzione, da parte dell'intestino e del fegato, di precursori discoidali delle HDL, che sulla loro superficie espongono apoproteine (principalmente ApoA-I); vengono così rilasciate molecole precorritrici delle HDL chiamate pre-B-HDL, che incorporano quantità piccolissime di colesterolo e lipidi, soprattutto fosfolipidi. La presenza di queste molecole precorritrici a livello periferico promuove il trasferimento dell'eccesso di colesterolo libero (FC) - fuoriuscito dalle cellule dei tessuti periferici - alle apo AI, attraverso l'intervento di un trasportatore di membrana chiamato ATP-binding cassette A1 (ABCA1). Questo trasportatore è localizzato sulla superficie cellulare e nelle membrane del Golgi, e può trasportare i lipidi dall'apparato di Golgi alla membrana cellulare, facilitandone poi l'efflusso. A questo punto, non appena il colesterolo libero entra nelle HDL native, interviene un enzima plasmatico di origine epatica, chiamato plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi o più semplicemente LCAT; questo enzima tramite processo di esterificazione mediato da LCAT trasforma quindi le molecole di pre-B-HDL, nella loro forma sferica "matura" α-HDL. Queste lipoproteine vengono quindi trasportate al fegato, dove rilasciano il colesterolo, secondo due vie distinte.��

Relatore

Note di presentazione

I Chilomicroni secreti dall’intestino, trasportano tutti i lipidi e le molecole lipofile assorbite dalla dieta ai vari distretti dell’organismo.�I chilomicroni residui sono poi assorbiti dal fegato, che a sua volta rilascia le VLDL, particelle che trasportano lipidi endogeni prodotti dagli epatociti e lipidi esogeni.�Dopo aver rilasciato i triacilgliceroli ai tessuti periferici, grazie alla specifica interazione tra recettori tissutali e porzioni apoproteiche, le VLDL diventano LDL.�Le LDL sono i principali trasportatori plasmatici di colesterolo ai tessuti extraepatici. Le HDL, secrete dal fegato, svolgono invece un ruolo inverso. Esse legano il colesterolo rilasciato nel plasma dal turnover cellulare e lo riportano al fegato dove avviene il catabolismo.�Il trasporto dei lipidi mediato dalle lipoproteine è illustrato in Figura 13

La fonte principale di colesterolo per le cellule non epatiche e non intestinali sono le LDL Il processo di captazione delle particelle plasmatiche è basato su l’endocitosi mediata da recettore, che riconosce la apolipoproteina B-100 localizzata sulla superficie delle LDL. Successivamente, la fusione della vescicola con lisosomi causa il rilascio del colesterolo. La quantità di colesterolo captato dalle cellule periferiche dipende dal grado di espressione del recettore per le LDL, che a sua volta è soggetto ad un accurata regolazione ad opera dei livelli intracellulari degli steroli.

LDL E TRASPORTO DEL COLESTEROLO

Relatore

Note di presentazione

Elevate concentrazioni plasmatiche di colesterolo (ipercolesterolemia) possono causare patologie anche letali a causa della formazione di placche aterosclerotiche nell’arterie dell’organismo Al contrario, le HDL, implicate nel trasporto inverso del colesterolo, svolgono un ruolo protettivo.�Pertanto, il rapporto LDL/HDL può essere utilizzato per valutare la suscettibilità allo sviluppo di patologie vascolari come l’aterosclerosi. L’ipercolesterolemia può essere: acquisita; familiare. L’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria causata da una mutazione nel gene codificante il recettore per le LDL.�L’assenza del recettore periferico per le LDL causa ipercolesterolemia e aterosclerosi. Nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, la concentrazione plasmatica totale del colesterolo e delle LDL è marcatamente aumentata.�A causa delle elevate concentrazioni di LDL nel plasma, il colesterolo si deposita in vari tessuti e soprattutto a livello vasale.�La maggior parte degli individui omozigoti per questa patologia muore di arteropatia coronaria durante l’infanzia

Relatore

Note di presentazione

La dislipidemia gioca un ruolo centrale nello sviluppo dell’aterosclerosi. In particolare, livelli elevati di LDL, aspetto comune delle dislipidemie di tipo IIa e IIb così come di numerose cause secondarie di dislipidemia, sono strettamente implicati nel processo aterogenetico. La gravità dell’aterosclerosi è direttamente proporzionale ai livelli ematici di colesterolo

Le dislipidemie sono patologie caratterizzate da anomalie del metabolismo di lipidi e lipoproteine con conseguente alterazione delle loro concentrazioni plasmatiche.

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA In base all’eziologia è possibile distinguere in: DISLIPIDEMIE PRIMITIVE: Le dislipidemie primitive sono causate da difetti genetici nel metabolismo di lipidi e lipoproteine (ad esempio assenza o difetti del recettore per le LDL o delle Apo B che provocano ipercolesterolemia). DISLIPIDEMIE SECONDARIE: Le dislipidemie secondarie possono insorgere come conseguenza di: - patologie (obesità, diabete, insufficienza renale, etc.) - assunzione di alcool, farmaci (es. diuretici tiazidici) od ormoni (es. steroidi, contraccettivi orali). Nella maggior parte dei casi, tali condizioni causano un’alterazione del catabolismo delle lipoproteine. Le dislipidemie secondarie possono coesistere con le dislipidemie primitive.

DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE DEFINIZIONE

ALTERAZIONI DELLE LIPOPROTEINE

Si conoscono modificazioni quantitative delle lipoproteine, con AUMENTO o DIMINUZIONE della loro concentrazione nel sangue denominate rispettivamente:

IPER lipoproteinemie e

IPO lipoproteinemie. Dal punto di vista eziologico, le alterazioni delle lipoproteine vengono divise in due gruppi: - GENETICHE, dette anche primarie o familiari - SECONDARIE a vari stati patologici

Le IPERLIPOPROTEINEMIE

Iperlipidemie

• Ipertrigliceridemie • Ipercolesterolemie • Iperlipidemie miste

Colesterolo

• Può essere nella forma libera oppure esterificato da un acido grasso (forma altamente lipofila)

HO

Trigliceridi e fosfolipidi

Esteri della glicerina con diversa lipofilia

CH2OH

CHOH

CH2OH

CH2O

CHO

CH2O

CO

CO

CO

R

R

R

CH2O

CHO

CH2O

CO

CO

P

R

R

O

O

O R1

Glicerina Trigliceride

Fosfolipide

R = catena lipofilicaR1 = residuo caricoo comunque molto idrofilico

Classificazione delle iperlipidemie

Iperlipidemia Concentrazione plasmatica di lipidi Ipercolesterolemia Lieve Colesterolo totale: 5,2-6,5 mmol/L (200-250 mg/dL) Moderata Colesterolo totale: 6,5-7,8 mmol/L (250-300 mg/dL) Grave Colesterolo totale: >7,8 mmol/L (>300 mg/dL) Ipertrigliceridemia Moderata Trigliceridi: 2,3-4,6 mmol/L (200-400 mg/dL) Grave Trigliceridi: >4,6 mmol/L (>400 mg/dL)

Linee guida dell’European Atherosclerosis Society per la classificazione delle iperlipidemie

Nell’iperlipidemia mista, colesterolo totale e trigliceridi sono entrambi elevati

Lipoproteine

Lipoproteine

Caratteristiche delle lipoproteine plasmatiche

Lipoproteine Densitˆ (g/mL) Diametro (nm)

Principale componente lipidica

Apolipoproteine

Chilomicroni < 0,95 80-100 Trigliceridi esogeni

B-48, A-I, A-II, A-IV, C-II, C-

III, E

VLDL 0,95-1.006 30-80 Trigliceridi endogeni

B-100, E, C-II, C-III

IDL 1,006-1,019 25-35 Colesterolo esterificato, Trigliceridi

B-100, E, C-II, C-III

LDL 1,019-1,063 18-30 Colesterolo esterificato B-100

HDL 1,040-1,080 7-12 Fosfolipidi, Colesterolo esterificato

A-I, A-II, C-II, C-III, E

Metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL-LDL

•I chilomicroni vengono impoveriti di acidi grassi liberi (FFA) tramite lipasi lipoproteica (LPL). •I residui (“remnants”) sono captati dal fegato. •Nel fegato vengono costruite le VLDL, ricche in TG e esteri del colesterolo (CE), poi immesse in circolo. •Le LPL liberano acidi grassi per l’utilizzo dei tessuti. Si ottengono le IDL. •Le IDL vengono ulteriormente impoverite di FFA dalle lipasi epatiche (HL) per dare LDL, ricche di CE. •Le LDL vengono utilizzate dai tessuti che hanno necessità di colesterolo. L’eccesso viene fagocitato da cellule “scavenger”.

Metabolismo delle HDL

•Le lipoproteine HDL nascono come membrane “vuote” dal fegato e intestino. •Captazione di colesterolo libero dai tessuti. •Esterificazione (CE) tramite enzima lecitina: colesterolo acil transferasi (LCAT). •Scambio CE-trigliceridi (TG) con VLDL tramite il cholesteryl ester transfer protein (CEPT). •Captazione da parte dell’epatocita.

Trrrrrrrrrr rrrrr rrrrrrrrrrrrr

• Il rifornimento di lipidi da parte dell’organismo è ripartito tra assunzione con la dieta e la biosintesi ex novo.

• Il primo trattamento delle iperlipidemie consiste nell’abbassamento della assunzione di trigliceridi e colesterolo dalla dieta.

• Nel caso di insufficienti risultati con la dieta si può intervenire con farmaci che limitino l’assorbimento e/o la sintesi di lipidi, oppure che ne alterino il metabolismo.

Frrrrrr rrrrrrrrrrrrrrr

• A: Farmaci per l’ipercolesterolemia • Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi

biliari. Resine a scambio ionico. • Farmaci che inibiscono la biosintesi di colesterolo.

Statine.

• B: Farmaci per l’ipertrigliceridemia e l’iperlipidemia mista.

• Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Fibrati. • Derivati dell’acido nicotinico.

Biosintesi del colesterolo

• Un passaggio chiave posto a monte della biosintesi del colesterolo consiste nella riduzione di un precursore (Idrossimetilglutaril coenzima A, HMG-CoA) a Mevalonato.

• L’enzima necessario, l’HMG-CoA reduttasi è inibito competitivamente dalle Statine.

O

COO-

SCoA

HOMe

NADPH

OH

COO-

SCoA

HOMe

NADPH

OH

COO-HOMe

HMG CoA (Intermedio) Mevalonato

+ H+ + H+

Statine

Srrrrrrr rrrrr rrrrrrr

•La prima statina ad essere scoperta (1975) è stata la mevastatina, un metabolita fungino isolato da Penicillium citrinum e P. brevicompactum. •Da allora sono state isolate o preparate per via sintetica: lovastatina (1987), pravastatina (1991), simvastatina (1991), fluvastatina (1993), atorvastatina (1996), cerivastatina (1997),rosuvastatina(2004).

Relatore

Note di presentazione

Il loro meccanismo d’azione è incentrato sull’inibizione competitiva dell’enzima idrossimetil-glutarilCoA reduttasi (HMG-CoA reduttasi), che regola il passaggio tappa limitante della sintesi del colesterolo a livello degli epatociti; ciò porta ad una riduzione della sintesi del colesterolo e ad un aumento “riflesso” dei recettori per le LDL a livello delle cellule epatiche, stimolati dall’ipocolesterolemia relativa, con conseguente ulteriore riduzione del colesterolo plasmatico

Relatore

Note di presentazione

MEVASTATINA e’stata la prima sostanza scoperta, è stato isolata da colture di specie di Penicillum. LOVASTATINA è un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, è stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore. PRAVASTATINA è anch’esso un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo idrossilico. Molecola idrofila, emivita: 1 ora. SIMVASTATINA di derivazione semisintetica, chimicamente modificata. Molto simile alla lovastatina.

Relatore

Note di presentazione

FLUVASTATINA è una molecola sintetizzata chimicamente. Molecola idrofila, ha una breve emivita. ATORVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore). CERIVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore. E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine. ROUVASTATINA (lunga emivita)

Aumento clearance LDL circolanti

Aumento espressione recettori LDL epatici

Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita

Riduzione attività HMG CoA reduttasi

STATINE

Diminuita produzione di VLDL

Alterata composizione

delle VLDL

MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE

La diminuzione dei livelli di LDL- colesterolo non rappresenta l’unico meccanismo d’azione delle statine

• sulla funzione endoteliale • sulla parete vasale

• sulla funzione macrofagica • sullla reattività piastrinica

• anti-infiammatori ed immunomodulanti

Le statine esercitano effetti:

funzione endoteliale eNOS ; t-PA

cellule muscolari lisce migrazione e proliferazione

funzione linfocitaria attivazione e proliferazione

funzione macrofagica metalloproteasi

accumulo esteri del colesterolo

funzione piastrinica adesione - aggregazione ossidazione LDL

Principali effetti “pleiotropici” delle statine

STATINE

Statine

modulazione dell’espressione genica

Diminuita secrezione di citochine pro-infiammatorie

(IL-6, IL-8) Inibizione della liberazione della

chemochina MCP-1

Inibizione dell’espressione di molecole di adesione

sui leucociti (CD11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali

(ICAM-1, P-selectina, CD40)

molecole di adesione macrofagi

Azioni anti-infiammatorie delle statine

Relatore

Note di presentazione

Dato che le statine vengono prescritte per lungo tempo, deve essere presa in considerazione la possibile interazione con altri farmaci, un aspetto che emerge come un fattore rilevante nel determinare il profilo di sicurezza delle statine. Infatti, sono state segnalate delle interazioni farmacocinetiche (ad es., aumentata biodisponibilità), miositi e rabdomiolisi in seguito all’utilizzo concomitante di statine con ciclosporina, antifungini azolici o calcio antagonisti. Il mibefradil è metabolizzato attraverso due vie a livello epatico: idrolisi del legame estere nella catena laterale e ossidazione da parte del CYP3A4. Il metabolismo attraverso la via ossidativa è inibito dopo una somministrazione prolungata di mibefradil, facilitando così possibili interazioni con altri composti metabolizzati attraverso la stessa via…

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Note di presentazione

Diversi fattori di rischio possono predisporre i pazienti all’insorgenza della miopatia tipo l’età avanzata, il sesso femminile, patologie renali o epatiche, diabete mellito, ipotiroidismo, debilitazione fisica, interventi chirurgici, traumi, eccessivo consumo di alcol e uno strenuo esercizio fisico. Molte delle interazioni tra farmaci sono la risultante dell’inibizione o dell’induzione degli isoenzimi CYP, che sono responsabili del metabolismo di più del 50% dei farmaci correntemente disponibili per l’uso clinico (Tabella 4).

Alternative alle Statine Gli integratori

• Diversi studi hanno dimostrato che le fibre solubili - contenute in buone quantità nei legumi, nell'avena e nella sua crusca, nelle mele, negli agrumi e nelle carote - abbassano i livelli di colesterolo LDL e trigliceridi.

• Come tutti gli integratori, ovviamente, le fibre possono risultare utili soltanto se assunte nel contesto di un regime alimentare sobrio ed equilibrato.

Alternative alle Statine Gli integratori

• In questa categoria rientrano prodotti come i semi di psillio, il glucomannano, la pectina, la gomma di guar e quella karaya. Gli integratori di fibra possono limitare l'assorbimento di farmaci assunti a breve distanza da essi e, specie se utilizzati ad alte dosi, possono determinare flatulenza e sensazione di gonfiore addominale.

• DOSAGGIO quotidiano normalmente consigliato: 10 - 30 grammi al giorno, divisi in dosi da assumersi poco prima dei pasti insieme ad abbondante acqua.

Chitosano

Polisaccaride ricavato dal guscio dei gamberetti e di altri crostacei di mare. Il chitosano si comporta, di fatto, come un integratore di fibra, limitando l'assorbimento intestinale del colesterolo, dei grassi e di altri nutrienti.

I betaglucani

sono dei polisaccaridi contenuti nella crusca di alcuni cereali, come l'avena e l'orzo, e nel comune lievito di birra (Saccharomyces cerevisiae). Le frazioni solubili vengono commercializzate come integratori di fibra e possono aiutare a ridurre i livelli di colesterolo LDL.

lecitina di soia

La su efficacia nel ridurre la colesterolemia è stata dimostrata più volte; analogo discorso per le proteine ricavate dai semi di questo legume. Sostituire in almeno due o tre occasioni settimanali la carne con alimenti a base di soia (tofu, tempeh, miso) può quindi essere d'aiuto per controllare i livelli di colesterolo.

Riflessione sull’uso degli integratori alimentari

L'eccessivo consumo di integratori e alimenti derivati dalla soia potrebbe abbassare leggermente i livelli di testosterone nell'uomo, a causa dell'elevato apporto di fitoestrogeni. La dieta e l'integrazione devono quindi essere sempre all'insegna della moderazione; anche l'eccesso di acqua, d'altronde, può essere letale.

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Note di presentazione

Sono tutti derivati dell’acido fenossico e risultano particolarmente efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi. I fibrati determinano una serie di effetti sul profilo lipidico e lipoproteico che interessano il metabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi, la sintesi di componenti lipidici e di apoproteine a livello intestinale ed epatico, e l’espressione di alcuni enzimi chiave del metabolismo lipoproteico, quali ad esempio la lipasi lipoproteica.

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Il meccanismo d’azione dei fibrati sul metabolismo delle lipoproteine coinvolge l’attivazione dei PPAR-alfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptors), recettori ormonali nucleari epatici, che fungono da fattori trascrizionali e che sono attivati da acidi grassi e loro derivati. Ne sono state identificate tre isoforme (alfa, beta e gamma), ognuna caratteristica di un tessuto diverso. Mentre i PPAR-alfa sono coinvolti nel controllo del metabolismo lipidico e lipoproteico.

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I fibrati a seguito della stimolazione di PPARα riducono i livelli plasmatici dei trigliceridi attraverso la stimolazione dell’ossidazione degli acidi grassi, l’aumento della sintesi della lipasi e la ridotta espressione dell’apo CIII. L’aumento causato dai fibrati del HDL-C è dovuto alla stimolazione, mediata da PPARα, della sintesi e dell’espressione di apoAI e apoAII

LIPOBAY

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AZIONI LEGALI

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Igrospopico: sostanza capace di assorbire l'acqua presente nell'atmosfera per dare luogo a un idrato o a un semplice prodotto di adsorbimento, con cambiamenti di aspetto, dimensione o colore.

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Resine o sequestranti degli acidi biliary, sono resine che non vengono assorbiti dal tubo gastroenterico. La colestiramina è il sale cloruro di una resina scambiatrice di anioni. Il colestipolo cloridrato è un copolimero della dietilpentamina e della epicloroidrina. Covalesam non in commercio in italia.

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Hanno numerose cariche positive e sono in grado di legare gli acidi biliary carichi negativamente…

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Più del 95% degli acidi biliari viene normalmente riassorbito, l’interruzione di questo processo deplete il pool di acidi biliary e aumenta la sintesi epatica di acidi biliary. Di conseguenza, diminuisce il contenuto epatico di colesterolo, stimolando la produzione di recettori per le LDL, effetto simile a quello delle statine. L’aumento dei recettori delle LDL epatici induce l’eliminazione delle LDL e abbassa I livelli di colesterolo LDL, ma questo effetto è parzialmente contrastato dall’aumentata sintesi di colesterolo causata dall’induzione dell’attività dell’HMG-CoA riduttasi. L’inibizione dell’attività della riduttasi da parte di una statina aumenta l’efficacia delle resine.

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Disponibili in polveri con aggiunta di aroma.

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Farmaco antilipemico che agisce inibendo i primi stadi della sintesi del colesterolo aumentando l escrezione degli acidi biliari fecali e riducendo in modo modesto l assorbimento del colesterolo assunto con la dieta. E impiegato nelle ipercolesterolemie anche associate a ipertrigliceridemie. Non deve essere usato da chi presenta aritmie scompenso cardiaco extrasistoli. Non usare durante l allattamento. Puo determinare nausea vomito diarrea flatulenza dolore addominale vertigini palpitazioni cefalea prurito insonnia. Va assunto durante i pasti associato a dieta povera di grassi.

Relatore

Note di presentazione

Farmaco antilipemico che agisce inibendo i primi stadi della sintesi del colesterolo aumentando l escrezione degli acidi biliari fecali e riducendo in modo modesto l assorbimento del colesterolo assunto con la dieta

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nicotinamide

Ezetimibe — Meccanismo d’azione • Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo alimentare e

biliare dotato di elevata potenza

– Inibisce la captazione del colesterolo a livello della parete

intestinale e si localizza a livello dell’orletto a spazzola

– Può agire su un trasportatore del colesterolo

– Vasti studi preclinici hanno mostrato un meccanismo diverso da

quello delle resine, delle margarine con steroli vegetali, delle

statine o dei fibrati

• L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di

meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL

Ezetimibe e metabolita dell’Ezetimibe

La principale via metabolica per l’Ezetimibe è la coniugazione a glucuronide

F

OH

N O

OH

F

F

O

N O

OH

F

O

HO

O

OH HO

Ezetimibe

Glucuronide

Ezetimibe

Tratto da Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437.

L’Ezetimibe inibisce potentemente il trasporto del colesterolo attraverso la parete intestinale

Sangue

Chilomicroni

Remnant

Dieta

Micelle

Colesterolo libero

Cole

ster

olo

Acidi biliari

Sottile strato

mucoso

Sintesi

Biosintesi CL

ACAT

Colesterolo Esterificato(CE) CL

ENTEROCITA

Orle

tto

a

spaz

zola

Formazione della placca

CE

CE Sequestranti degli acidi biliari

X

Steroli/ stanoli

X X

Statine

X

Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe)

X

CL= colesterolo libero Tratto da Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.

Ezetimibe — Farmacologia • Inibitore molto potente dell’assorbimento intestinale del colesterolo che non

influenza l’assorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine

liposolubili.

• Rapidamente assorbito, largamente coniugato a glucuronide a livello intestinale e

sottoposto a circolo enteroepatico.

• Localizzato sulla superficie degli enterociti dove inibisce il trasportatore di

colesterolo

• La lunga emivita (22 ore) permette la monosomministrazione giornaliera (am/pm)

• L’Ezetimibe non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP-450)

• La colestiramina, i fibrati e la ciclosporina influenzano la farmacocinetica

dell’Ezetimibe

• Deve essere usata cautela quando si inizia la terapia con Ezetimibe in contesti

terapeutici che includono l’uso di ciclosporina

INIBITORI DELL’ACAT • L’Acyl-coenzima A:colesterol-aciltransferasi (ACAT): potenziale

target terapeutico nella prevenzione della malattia aterosclerotica.

• Si ritrova in numerosi tessuti: parete intestinale, il parenchima epatico macrofagi delle pareti arteriose. l’enzima è coinvolto nella sintesi delle VLDL da parte del fegato

INIBITORI DELL’ACAT • AVASIMIBE al dosaggio di 50-500 mg/die riduce il Col. VLDL e

i trigliceridi plasmatici. • Tuttavia i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e

colesterolo HDL si mantengono sui valori iniziali. • PACTIMIBE al dosaggio di 100 mg/die, somministrato a soggetti

con storia di coronaropatia angiograficamente documentata, nel quale è stata valutata l’efficacia del farmaco nel ridurre il volume delle placche coronariche.

• Dopo 18 mesi di terapia nel gruppo randomizzato a farmaco attivo non sono state evidenziate sostanziali modificazioni nella progressione dell’aterosclerosi coronarica misurata come regressione percentuale del volume dell’ateroma, valutata mediante IVUS, rispetto al placebo; tuttavia il gruppo randomizzato a placebo ha evidenziato una riduzione significativa sia del volume totale normalizzato dell’ateroma, sia il volume in prossimità del tratto coronarico maggiormente colpito da malattia aterosclerotica.

NUOVI INTERVENTI IN CORSO DI SVILUPPO CLINICO

Inibizione dell’attività della Proteina di Trasferimento degli Esteri del Colesterolo (CETP)