Vinicio Manfrin UO Malattie Infettive e Tropicali

Ospedale S. Bortolo Vicenza

L’infezione da HIV, problemi clinici emergenti e

modelli di assistenza

HIV PERCORSO ODIERNO

1) QUANTI PAZIENTI?, QUALE CARICO ASSISTENZIALE?

2) STORIA NATURALE

3) SOPRAVVIVENZA (Quanto e come vivono i pazienti con HIV?)

4) Comorbitià (esempi: rischio cardiovascolare, Neoplasie “non HIV”, metabolismo osseo, invecchiamneto precoce)

5) Quali modelli assistenziali?

INFEZIONE HIV ITALIA

HIV TOTALI NUOVI CASI

PAZ IN

HAART

NUOVI PAZ IN

TERAPIA

CENTRO 01 817 55 690 48

CENTRO 02 686 10 525 12

CENTRO 03 1502 99 1133 64

CENTRO 04 206 11 182 9

CENTRO 05 731 28 665 36

CENTRO 06 149 15 132 12

CENTRO 07 755 42 640 28

CENTRO 08 769 63 674 62

CENTRO 09 462 30 420 31

CENTRO 10 210 20 190 15

CENTRO 11 200 11 146 11

TOTALI 6487 384 5397 328

PAZIENTI CON HIV NELL’ANNO 2011

CENTRO

media valutazioni

cliniche/anno

media

prelievi/anno

media cariche

virali HIV/anno

CENTRO 01 4 4 4

CENTRO 02 7 2,4 4

CENTRO 03 3 3 3

CENTRO 04 6 4 4

CENTRO 05 3,8 3,3 2,6

CENTRO 06 5 6 4

CENTRO 07 4, 4 3

CENTRO 08 3,3 3,3 3

CENTRO 09 5 5 4

CENTRO 10 4 4 2

CENTRO 11 3 4 3

ATTIVITA’ AMBULATORIALI IN PAZIENTI IN TERAPIA ARV

Pantaleo et al. 328 (5): 327, Figure 1 February 4, 1993 Typical Course of HIV Infection

Limite

terapia

Linee

guida

attuali

IL CICLO REPLICATIVO DELL’HIV

M Saag

HIV Infected Cells

Uninfected Resting CD4+ Lymphocytes

Uninfected Activated CD4+ Lymphocytes

Antiretroviral Rx

Latently Infected CD4+ Lymphocytes

HIV virions

M Saag, UAB

HIV CICLO VITALE

PROTHEASIS

FARMACI ANTIRETROVIRALI A DISPOSIZIONE

AZT+3TC COMBIVIR

ABC+3TC KIVEXA

TDF+FTC TRUVADA

EFV+TDF+FTC ATRIPLA

RIL+TDF+FTC EVIPLERA

GEN. COMMERC

Nevirapina Viramune

Efavirenz Sustiva

Etravirina Intelence

Rilpivirina

NRT (inibitori Trascrittasi Inversa)

Nucleosidici (NRT)

Non nucleosidici (NNRT)

Lopinavir/ritonavir Kaletra

Atazanavir Reyatax

Fos-amprenavir Telzir

Tipranavir APTIVUS

Darunavir Prezista

Inibitori proteasi (IP)

AZT Zidovudina Retrovir

3TC Lamivudina Epivir

DdI Didanosina Videx-EC

d4T Stavudina Zerit

ABC Abacavir Ziagen

FTC emtricitabina Emtriva

Inibitori entrata (EI)

Inibitori Integrasi (FI)

Raltegravir (Isentress)

T-20

(efurvitide)

Fuzeon Inibitore

fusione

Maraviroc

Vicriviroc

Celsentri Inibitore

CCR5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

MORTALITY AND FREQUENCY OF HAART INCLUDING P.I.s AMONG HIV+VE PATIENTS

WITH CD4 COUNT<100 (JAN 1994- JUN 1997)

form: F.J. PALELLA 1998 (modified)

DEATHS

P.I.

DEATHS: per 100 person-years P.I.: therapy with proteasis inhibitors (% of patient-days)

MORTALITA’ DALLA SIEROCONVERSIONE INDIVIDUI CON ETA’ > 45 ANNI

Cascade coll. JAMA 2008

HIV + Pre 1996

HIV + 2004-2006

HIV neg

ECCESSO DI MORTALITA’ LEGATO ALL’HIV

Tra il 1999 e il 2007 si sono verificati in media 50 morti in eccesso per 1000 persone anno. Eccesso di mortalità è quasi dimezzato (decremento annuo dell’ 8.0%) ma rimane 5 volte più alto rispetto alla popolazione HIV negativa

A COSA E’ DOVUTO L’ECCESSO DI MORTALITA’ DELLE PERSONE CON HIV RISPETTO ALLA POPOLAZIONE

GENERALE?

1) LATE PRESENTERS (PERSONE CHE GIUNGONO ALLA

DIAGNOSI DI HIV IN FASE AVANZATA)

ECCESSO DI MORTALITA’ LEGATO ALL’HIV RUOLO DEI CD4 ALLA DIAGNOSI

Late Presenters across Europe : COHERE

84,524 presented for

care

45,488 (54%) LP

28,081 (33%) advanced

immunodeficiency

15,879 (19%) very advanced LP

11,903 (14%) with AIDS

PCP

CMVO

CANO PULTB

KS

MAC

TOX

NHL

WS DEM

OTH

LP : CD4 < 350/AIDS; advanced immunodeficiency : CD4 < 200/AIDS; very advanced LP : CD4 < 50/AIDS

LP by year of presentation

0

100

200

300

400

0

25

50

75

100

LP advanced …

LP : CD4 < 350/AIDS; advanced immunodeficiency : CD4 < 200/AIDS

N 7367 7404 8046 7756 8591 8663 8251 8618 9057 7548 3223 Year of presentation

Pro

po

rtio

n

Me

dia

n C

D4

at p

rese

nta

tio

n

Crude odds ratio 0.96 (0.95 – 0.97) per calendar year Crude odds ratio 0.95 (0.94 – 0.96) per calendar year

1COHERE: Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe, details at http://www.cphiv.dk/COHERE/tabid/295/Default.aspx

UK COLLABORATIVE HIV COHORT – UK CHIC

average number of years that will be lived after exact age 35 years.

1) CD4 IMPATTANO CON LA SPERANZA DI VITA 2) A IDENTICI CD4 LA CARICA VIRALE NON SOPPRESSA INFLUISCE NEGATIVAMENTE

A COSA E’ DOVUTO L’ECCESSO DI MORTALITA’ DELLE PERSONE CON HIV RISPETTO ALLA POPOLAZIONE

GENERALE?

1) LATE PRESENTERS

2) COMORBIDITA’ (NONOSTANTE HIV SOPPRESSO…)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PRE HAART INIZIO HAART NUOVA HAART

CAUSE DI MORTE NEI PAZIENTI CON HIV

AIDS

HIV CORRELATE

NON AIDS

PRE HAART HAART

TUMORI HIV 21.4% 24.4%

CARDIACHE 8.4% 21.8%

CIRROSI HCV - HBV 1.0% 7.6%

• Tumore

• Diabete

• Osteopenia/Osteoporosi

• Patologie vascolari

• Depressione

• Abuso di droghe e farmaci

• Problemi di Memoria

• Rischio Cardiovascolare

COMORBIDITA’

INVECCHIAMENTO PRECOCE

INVECCHIAMENTO

CAMBIO NELLA COMPOSIZIONE

CORPOREA

DISCREPANZA PRODUZIONE/UTILIZZO

ENERGIA

DISREGOLAZIONE OMEOSTASI

PAZIENTE FRAGILE

POLIPATOLOGIA DISABILITA’

Invecchiamento normale

(età media in casi clinici ora Intorno ai 50)

Tossicità farmacologica

(ad esempio, tenofovir e patologia renale)

Fattori di rischio stile

di vita (fumo, farmaci

alcohol)

Disfunzione immunitaria ed infiammazione

persistente

Invecchiamento precoce

Nei pazienti in trattamento che hanno raggiunto una soppressione stabile del virus HIV, l’invecchiamento naturale, la tossicità specifica al farmaco, i fattori di rischio collegati allo stile di vita, l’infiammazione persistente, e forse l’immunodeficienza residua sono occasionalmente associati allo sviluppo prematuro di differenti complicazioni normalmente associate all’invecchiamento, incluso le patologie cardiovascolari, tumori, osteoporosi ed osteopenia.

PAZIENTE CON HIV INVECCHIAMENTO

PRECOCE

Meccanismi di invecchiamento precoce

• Stile di vita, comportamenti, abitudini – Droghe, tabacco

• Tossicità antiretrovirali – PI: aumento lipidi ed insulino-R

– Abacavir

– Tenofovir (rene, osso)

• Immunodeficienza ed infiammazione – IL-6, hsPCR, d-dimero, cistatina-c

• Danno virale diretto – Rene, cuore, arterie e cellule del snc

Infiammazione a invecchiamento associato all’ HIV

• Immunosenescenza Immune Activation and CD8+ T-cell Differentiation toward senescence in HIV-1 Infection

Papagno L et al. PLoS Biol 2004;2:E20

• Altri meccanismi di persistente infiammazione durante HAART - Traslocazione microbica, persistente replicazione virale, danno irreversibile delle strutture linfatiche, disfunzioni timiche, CMV e/ altre co-infezioni

Epidemiological Evidence for Cardiovascular Disease in HIV – Infected Patients and Relationship to Higly Active Antiretroviral

Therapy

2008:118;e29-e35; Currier JS

Ipotesi della patogenesi dell’associazione tra il basso numero di CD4+ e danno vascolare

Kaplan RC, AIDS 2008;22:1615-24

L’esposizione cumulativa a Cd4<200 e < 350 è correlata al rischio di manifestare neoplasie “non” HIV correlate

Predictors of Cancer Incidence During ART

• CNICS observational cohort study (N = 11,485) of US individuals who initiated first HIV regimen containing ≥ 3 ARVs between 1996 and 2011

• Incidence of KS in first 6 mos following ART was highest in pts with CD4+ count < 200 cells/mm3, then similar regardless of CD4+ cell count thereafter

• Incidence of all cancers decreased with changes in CD4+ cell count following ART initiation – In subanalysis, no impact of CD4+ cell

count on incidence of non-AIDS–defining, nonvirus-related cancers

Yanik E, et al. CROI 2013. Abstract 141. Reproduced with permission.

1500

1250

1000

750

500

250

0

Inci

de

nce

/100

,000

Pat

ien

t-Yr

s

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Yrs Since ART Initiation

KS Lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) Other (non-KS, nonlymphoma)

CANCER 1 ottobre, 2005 / Volume 104 / Numero 7

Primary Type of malignancies

No. of malignancies (%)

basal cell skin carcinoma 43 (32,3)

squamous cell skin carcinoma 16 (12)

hodgkin disease 13 (9,8)

anal carcinoma 10 (7,5)

melanoma 9 (6,8)

colorectal carcinoma 8 (6)

prostate carcinoma 6 (4,5)

renal carcinoma 4 (3)

lung carcinoma 3 (2,3)

salivary carcinoma 3 (2,3)

brain carcinoma 2 (1,5)

bone carcinoma 3 (1,5)

male genitalia carcinoma 4 (1,5)

Tipi di tumore non AIDS-definenti (n=133 pazienti)

D:A:D: TUMORI Non-AIDS Multivariable Poisson Models for All

and Selected Malignancies

Factor RR 95% CI P-value

Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 0.97 0.95, 0.98 0.0001

Nadir CD4 count <100 cells/mm3 1.22 1.03, 1.44 0.02

Duration of immunosuppression (<200/mm3) Per year

1.04 1.02, 1.05 0.0001

Factor RR 95% CI

Lung cancer (n=140)

Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 higher 0.93 0.89, 0.97

Nadir CD4 count <100 cells/mm3 1.43 1.00, 2.04

Hodgkin’s lymphoma (n=112)

Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 higher 0.85 0.81, 0.89

AUC RNA Per unit higher 1.35 1.12, 1.63

Anal cancer (n=79)

Latest CD4 count Per 50 cells/mm3 higher 0.93 0.89, 0.98

Duration of immunosuppression <200 cells/mm3 / year 1.07 1.05, 1.08

Worm SW, et al. 19th CROI; Seattle, WA; March 5-8, 2012. Abst. 130.

Conclusione: Rischio di tumori on HIV correlati è aumentato ai bassi CD4, anche se sono aumentati dopo la terapia

Odds of osteoporosis in HIV-infected patients

compared with HIV-uninfected controls

Brown and Qaqish. AIDS 2006;20:2165-74

CARATTERISTICHE DENSITOMETRIE

VERTEBRALE 92 (94,8%)

FEMORE 50 (51,5%)

ENTRAMBE 49 (50,5%)

ESITO NUMERO %

NORMALE 36 37,1%

OSTEOPENIA 42 43,3%

OSTEOPOROSI 19 19,6%

NUMERO %

NORMALE 36 37,1%

PATOLOGICA 61 62,9%

PROPOSTA DI VALUTAZIONE DI SCREENING PER LE COMORBIDITA’ HIV CORRELATE

Anamnesi HIV correlata •Stadio CDC •Nadir CD4 •CD4 attuali •VL attuali •ARV in corso

Anamnesi familiare •Familiarità per IMA giovanile •Familiarità per diabete •Pregresse fratture

Valutazione dello stile di vita •Attività fisica •Fumo •Uso di alcool •Uso di droghe (cocaina)

Ipertensione INDICATORI •Pressione sanguigna •ECG FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente

Rene INDICATORI •E-GFR •Urine Proteine/creatinina FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Dopo 4 sett e 6 mesi dall’inizio di TDF • Annualmente

Fegato INDICATORI •HCV •HBsAg, HBsAb, HBcAb FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente in caso di comportamenti di rischio per HCV

Composizione Corporea

INDICATORI •BMI, Crf. Vita, Valutazione clinica lipodistrofia FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente

Metabolismo Glucidico

INDICATORI Prelievo a digiuno di: •Glucosio, Insulina FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente

Metabolismo Lipidico

INDICATORI Prelievo a digiuno di: •TC, HDL, LDL, TG FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •Annualmente

Osso INDICATORI •Vit D; PTH; Fosforo e Calcio su plasma e urine •Testosterone •DXA per BMD (collo femore e rachide) •1 marker di neoformazione e 1 di riassorbimento osseo •FREQUENZA DELLA VALUTAZIONE •Alla diagnosi •Prima dell’inizio della terapia •A ogni cambio di regime o ogni 2 anni

Neoplasie INDICATORI •PAP test cervicale (F)o rettale (MSM) – annuale •Palpazione linfonodale superficiale – annuale •Esame obiettivo cute e mucose – annuale •Rx torace- ogni 2 anni dopo i 45 anni nei fumatori •Alfa feto Proteina – annuale nei HCV+

Algoritmo Framingham http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp?usertype=prof

MDRD http://mdrd.com/

FIB-4 score APRI Score Fibroscan

Algoritmo FRAX http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationValue=11 Donne in post menopausa, uomini e donne di età >50

Sindrome Metabolica

Evento cardiovascolare

Insufficienza Renale

Insufficienza epatica

Fratture Neoplasie

Ecodoppler vasi sovraortici se FRS>10%

SCREENING DELLE COMORBIDITA’ NON INFETTIVE

Composizione

corporea

Indice di massa corporea

Valutazione lipodistrofia

Annuale

Cardiovascolare Test di Framingham

ECG

Misura pressione

annuale

Tutti sopra i 40 anni

metabolico Trigliceridi, colesterolo,

glicemia

OGTT se glicemia

110-125

Renale Creatinina, urine, GFR

osseo FRAX

Dosaggio vitamina D

Se non Frax

densitometria

Neurocognitivo Questionario Ogni 1-2 anni per

pazienti a rischio

Depressione questionario

Neoplasie Mammografia, PAP test,

CHE COSA ABBIAMO IMPARATO A RIGUARDO DELLE COMORBIDITA’?

I PAZIENTI CON HIV HANNO MAGGIORE PROBABILITTA’ DI • Eventi cardiovascolari • Osteoporosi • Neoplasie HIV correlate

INVECCHIANO PRECOCEMENTE

IL DANNO E’ CORRELATO AL PERSISENTE STATO DI IMMUNOATTIVAZIONE E DI RILASCIO DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE

VANNO PEGGIO (MAGGIOR RISCHIIO) CHI COMINCIA TERAPIA CON CD4 BASSI

PAZIENTI CON HIV QUALI I PROBLEMI ASSISTENZIALI QUALI MODELLI ORGANIZZATIVI?

1) PAZIENTI PREVALENTEMENTE AMBULATORIALIZZATI 2) CON PROBLEMI DI TIPO “MEDICINA INTERNA (cardiovascolari,

osteoporosi, rene, “AGING” 3) COORTE CHE SI ALLARGA (BASSA MORTALITA’), MA CHE

INVECCHIA 4) ESISTE UN SOSTANZIALE DPROBLEMA DI FAR EMERGERE GLI

INFETTI, CHE ANCORA NON SANNO DI ESSERLO (LATE PRESENTERS)