Donna e Miastenia Gravis

Giacomo MinicuciNeurologia - Ospedale “St Bortolo” - Vicenza

Medicina di GenereLe Malattie Neurologiche nella Donna

Società Medico-Chirurgica Vicentina

Associazione Italiana Donne Medico

• sistema immunitario: funzione di protezione contro gli agenti infettivi

• autoimmunità: reazione del SI contro antigeni del proprio organismo self

• oltre 80 malattie autoimmuni, alcune organo-specifiche altre multi-organo

Malattie autoimmuniimmunità umorale (anticorpi)

immunità cellulo-mediata (linfociti)

agenti infettiviself

• organo linfoide del mediastino che va incontro ad atrofia con l’età

• è necessario per lo sviluppo della tolleranza centrale contro il self

• la tolleranza avviene mediante selezione positiva e negativa di linfociti T

Timo

linfocita T

donne con più malattie autoimmuni per:

• più alti livelli di anticorpi circolanti

• più alti livelli di linfociti T CD4+

• più alta produzione di citochine

Sex bias

estrogeni adrogeni/progesterone

stimolano la risposta immunitaria inibiscono la risposta immunitaria

è un disturbo della giunzione neuromuscolare caratterizzato da:

• presenza di auto-anticorpi contro proteine post-sinaptiche

• esauribilità muscolare: deficit di forza fluttuante aggravato dall’esercizio e migliorato dal riposo

• alta frequenza di associazione con patologia timica

Miastenia Gravis

• potenziale pre-sinaptico

• liberazione di Ach

• apertura degli AChR

• potenziale di placca

• apertura dei canali del Na+

• potenziale d’azione

soglia

Motoneurone

Fibra muscolare

MuSK (chinasi muscolo-specifica): necessaria per la formazioni ed il mantenimento dei cluster di AChR

AChR (recettore dell’acetilcolina)

Nella MG la quantità di ACh rilasciata è normale, ma:

• la diminuzione degli AChR causa minor ampiezza dei potenziali di placca (end-plate-potential)

• durante l’esercizio l’EPP non supera la soglia per generare il potenziale d’azione muscolare

la quantità di ACh rilasciata decresce durante l’esercizio

Patogenesi

• fluttuazioni cliniche, con usuale peggioramento nelle ore serali

• non associati dolore o parestesie o iperCKemia• cuore, intestino e vescica (ma anche utero!) sono preservati

Esauribilità muscolare

peggiora con esercizio recupera con il riposo

• patologie sistemiche o infettive, aumento temperatura corporea

• riduzione dei farmaci (anticolinesterasici o immunosoppressori)

• farmaci che peggiorano la trasmissione neuromuscolare

Cause di esacerbazione

Antibiotici Antiaritmici Antireumatici Anestetici

Aminoglicosidi B-bloccanti Clorochina Procaina

Macrolidi Ca-antagonisti Penicillamina Succinilcolina

Fuorochinolonici Procainamide Litio Benzodiazepine

crisi colinergicaeccesso di AChEI

Zyklon B

deficit assente/sfumato di base si accentua dopo affaticamento

• marcata variabilità del quadro clinico: con il riposo perfino asintomatici!

• i muscoli oculari estrinseci sono quelli più frequentemente colpiti

• nella maggior parte dei casi, entro 3 anni, la MG diviene generalizzata

• deficit di forza distale e prossimale agli arti• deficit assiale (interessamento dei muscoli del collo)• rinolalia, disfagia, difficoltà nella masticazione• crisi miasteniche con insufficienza respiratoria!

Classificazione MGFA

I Miastenia oculare

II Lievea prevalentemente agli arti o assiale

b prevalentemente bulbare

III Moderatoa prevalentemente agli arti o assiale

b prevalentemente bulbare

IV Gravea prevalentemente agli arti o assiale

b prevalentemente bulbare con necessità di SNG

VInsufficienza respiratoria con necessità di intubazione,

eccetto quando impiegata nella routine post-operatoria

Figure. (A) A 61-year-old woman with marked generalized myasthenia gravis, 2 days after plasma exchange treatment, with only minimal spontaneous ptosis at baseline.

Toyka K V Neurology 2006;67:1524-1524

©2006 by Lippincott Williams & Wilkins

Diagnosi differenziale

Patologie centrali

Patologie periferiche

cPEO Steinert Oculofaringea FSHD

• sd Lambert-Eaton

• botulismo

• diabete

• sd Guillain-Barré

• miopatie

• ischemia cerebrale

• aneurismi

• sclerosi multipla

• SLA

Epidemiologia

Prevalenza: 85-125 x milione

Incidenza annuale: 2-4/100000

Due picchi di esordio:

• 20-40 anni (M/F=1:3)

• 60-80 anni (M/F=1.5:1)

Oculare Generalizzata

AChR 50% 85%

MuSK - 7%

SNMG 50% 8%

MG generalizzata da anti-AChR

• 60-70% iperplasia timica

• 10-15% timoma

PATOLOGIA TIMICA

…il pz miastenico più ricco!

Early-onset Timoma Late-onset

Età di esordio < 50 anni 40-60 anni ≥ 50 anni

M/F 1:3 1:1 1.5:1

Patologia Timica iperplasia timoma AB e B (B2) no

MHC B8 DR3 DQ2 no B7, DR2

anti-titina rari 70-90% > 50%

anti-RyR rari 50-75% 30-40%

MG da anti-AChRanticorpi anti-AChR si ritrovano in:

• 85% dei casi di MG generalizzata

• 50% dei casi di MG oculare

il titolo anticorpale non correla con la gravità dei sintomi, comunque solitamente nei timomi è più alto

MG generalizzata da anti-AChR

• 60-70% iperplasia timica

• 10-15% timoma

PATOLOGIA TIMICA

Iperplasia timica follicolare

iperplasia dello spazio perivascolare con centri germinativi simil-linfonodali

Il timo iperplastico è il probabile sito di immunizzazione:

• l’AChR è presente nelle cellule mioidi

• le cellule epiteliali (TEC) della midollare esprimono mRNA della subunità alfa per l’AChR

• i linfociti timici producono spontaneamente in vitro anticorpi anti-AChR

• la timectomia induce una riduzione degli anticorpi sierici anti-AChR ed un miglioramento clinico

Timomaneoplasia delle cellule epiteliali del timo

con quota di linfociti non neoplastici

timoma B2

• max incidenza: 40-60 anni

• forme cliniche gravi (crisi miasteniche)

• scarsa efficacia clinica della timectomia

• anti-titina e anti-RyR

• Timoma: 10-15% dei casi di MG• MG: 40-50% dei casi di timoma• anti-AChR: ~100% dei casi MG-timoma

istologia nelle forme associate a MG

Miastenia oculare

• i muscoli oculari hanno caratteristiche peculiari

• le forme anti-AChR pos e neg non differiscono

• alcune forme invalidanti ed a lungo decorso

• spesso è richiesta la terapia steroidea

• gli steroidi introdotti precocemente sembrano prevenire la generalizzazione

• associazione con la patologia tiroidea (errore!)

• può essere associata a timoma!

Tensilon: sensibile, ma può dare falsi positivi

RNS-EMG: poco sensibile in sede prossimale agli arti

SF-EMG: alta sensibilità (orbicolare delle palpebre)

Miastenia da anti-MuSK

Caratteristiche cliniche peculiari

• >90% con deficit bulbari

• 1 solo caso di MG oculare

• minori fluttuazioni giornaliere

• descritti casi di MG focale (estensori del collo)

• scarsa risposta alla terapia AChEI e ottima alla P-E

• scarsa sensibilità dei test diagnostici (Tensilon e RNS)

• scarsa associazione con patologia timica (raro timomi!)

~45% dei casi di MG generalizzata AChR-negativa

Miastenia sieronegativa

• sintomatologia clinica per lo più indistinguibile dalla MG tipica

• prevalenza di forme lievi e risposta al trattamento soddisfacente

• può essere presente un’ iperplasia timica follicolare

• alcuni casi possono derivare dalla bassa sensibilità dei differenti test per il dosaggio degli anticorpi anti-AChR

il dosaggio degli anticorpi è il gold-standard se è negativo in

una forma generalizzata, si devono considerare patologie che

entrano in diagnosi differenziale con la MG

6-10% dei casi di MG generalizzata

50% dei casi di MG oculare

Diagnosi• Sintomatologia suggestiva: esauribilità muscolare

• Dosaggio degli anti-AChR e anti-MuSK

• Test al Tensilon: miglioramento dei sintomi dopo iniezione di un farmaco

anticolinesterasico ad azione rapida

• Elettromiografia: disturbo della trasmissione neuromuscolare

– decremento del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) alla stimolazione nervosa

ripetitiva a bassa frequenza (RNS)

– incremento del jitter o blocco della trasmissione allo studio di “singola fibra”

• TAC o RMN torace per escludere una neoplasia timica

• inibiscono la degradazione dell’ACh

• sintomatica, con mantenimento solo nel 20% dei casi

• effetti muscarinici e crisi colinergiche

ANTICOLINESTERASICI

IMMUNOSOPPRESSORI

• inibiscono la proliferazione linfocitaria e la produzione di anticorpi

• Corticosteroidi (prednisone)

• Risparmiatori di steroidi (azatioprina, ciclosporina A, micofenolato)

• Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20)

Terapia

Dr. Mary Walker

1934

TIMECTOMIA

• Timoma: rimozione della neoplasia

• Iperplasia timica follicolare: rimozione di un possibile sito di auto-sensibilizzazione verso l’AChR e di produzione di auto-anticorpi

• risultati positivi nel 75-85% dei casi da AChR ad esordio precoce (alto indice di remissione vera)

TERAPIA DI FASE ACUTA

• Plasmaferesi: rimozione di anticorpi e citochine

• Immunoglobuline: interferenza con produzione e azione degli anticorpi

Terapia

Miastenia in gravidanza

cellulo-mediate (SM): miglioramento

anticorpali (MG): non varia o peggioramento!

gravidanza switch da Th1 a Th2

• può insorgere/manifestarsi in gravidanza!

• può essere necessaria assistenza respiratoria

• anticolinesterasici, steroidi, IVIG: utilizzabili

• immunosoppressori, plasmaferesi: da evitare!

• forma transitoria dovuta al passaggio di anti-AChR o anti-MuSK

• circa il 15-20% dei figli di madre miastenica

• se la madre è stata timectomizzata, minor probabilità di sviluppo

Miastenia neonatale transitoria• pianto debole

• suzione povera

• diff. respiratoria

• “floppy infant”

risoluzione nei primi mesi di vita

Mutazione genetica Freq

CHRNE (εAChR subunit) 50%

CHRNA1 (αAChR subunit) <1%

CHRNB1 (βAChR subunit) <1%

CHRND (δAChR-subunit) <1%

AGRN encoding agrin rare

CHAT encoding choline O-acetyltransferase 4%

COLQ encoding acetylcholinesterase collagenic tail peptide 10%

DOK7 encoding protein Dok-7 15%

GFPT1 encoding glucosamine--fructose-6-phosphate aminotransferase 1 2%

MUSK encoding muscle, skeletal receptor tyrosine protein kinase rare

RAPSN encoding rapsyn (receptor-associated protein of the synapse) 15%

SCN4A encoding the sodium channel protein type 4 subunit alpha rare

Sindromi miasteniche congenite

Sindromi miasteniche congenite

• sono forme genetiche AD o AR

• sono forme simil-miopatiche

Miastenia neonatale transitoria

Artrogriposi multipla congenita

• sono forme autoimmuni

• artrogriposi: danno permanente

Grazie per l’attenzione!