Lezioni modulazione farmacologica - Terapia Occupazionale · nella fisiologia e nella patologia...

Lezione TO modulazione esogena- Dott. Emiliano Ricciardi

A.A.2006-2007

1

Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica delle delle

abilità cognitiveabilità cognitive

Emiliano RicciardiEmiliano Ricciardiemiliano.ricciardi@[email protected]

Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica ––Facoltà di Medicina, Università di PisaFacoltà di Medicina, Università di Pisa

www.bioclinica.unipi.it/www.bioclinica.unipi.it/lezioniTO.ziplezioniTO.zip

FarmacocineticaFarmacocinetica

FarmacoFarmaco

FarmacodinamicaFarmacodinamica

EpidemiologiaEpidemiologiaEsperienzaEsperienzaclinicaclinica

LocalizzazioneLocalizzazione e e caratterizzazionecaratterizzazione

recettorialerecettoriale

SitiSiti funzionalifunzionalidell’azionedell’azione deidei farmacifarmaci


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FarmacocineticaFarmacocinetica

FarmacoFarmacopsicotropopsicotropo

FarmacodinamicaFarmacodinamica

EpidemiologiaEpidemiologiaEsperienzaEsperienzaclinicaclinica

LocalizzazioneLocalizzazione e e caratterizzazionecaratterizzazione

recettorialerecettoriale

SitiSiti funzionalifunzionalidell’azionedell’azione deidei farmacifarmaci

??

Le moderne tecniche di esplorazione metabolico-funzionale del cervello

VantaggiVantaggi::rapiditàrapiditànon non invasivitàinvasivitàripetibilitàripetibilitàassociabilitàassociabilità con paradigmi con paradigmi cognitivocognitivo--affettiviaffettivi

Possibili approcci sperimentaliPossibili approcci sperimentali::comprendere i siti e i meccanismi d’azione del farmacocomprendere i siti e i meccanismi d’azione del farmacoesperimenti che utilizzano il farmaco per comprendere esperimenti che utilizzano il farmaco per comprendere il ruolo dei diversi sistemi il ruolo dei diversi sistemi neurotrasmettitorialineurotrasmettitoriali nella nella fisiologia e nella patologiafisiologia e nella patologia


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Siti e Meccanismi d’Azione del Farmaco

Esempi di isotopi usati per visualizzare recettori o sintesi/rilascio di neurotrasmettitori

[11C]acetate (metabolism)[11C]methionine (amino acid utilization)[11C]flumazenil (GABAA-benzodiazepine receptors)[11C]raclopride (dopamine D2 receptors)[11C]carfentanil (opiate receptors)[11C]dihydrotetrabenazine (vesicular monoamine transporters)[11C]hydroxyephedrine (cardiac adrenergic innervation)[11C]epinephrine (cardiac adrenergic innervation)[11C]phenylephrine (cardiac adrenergic innervation)[11C]methylpiperidinyl propionate (acetylcholinesterase)


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La possibilità di comprendere i meccanismi di risposta alla gratificazione agli stimoli ambientali e alle sostanze farmacologiche può permettere di capire le basi biologiche dell’abuso di sostanze stupefacenti come disturbi del reward, come il gamblingpatologico


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i sistemi neurotrasmettitorialinella fisiologia e nella patologia

•• Sistema neurotrasmettitorialeSistema neurotrasmettitoriale•• Farmaco di interesse sperimentale o clinicoFarmaco di interesse sperimentale o clinico•• Funzione cognitiva o affettiva da studiareFunzione cognitiva o affettiva da studiare

•• Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)Studi animali e clinici di lesione (con deficit azione NT)•• Evidenza di modelli patologiciEvidenza di modelli patologici

•• Modulazione Modulazione farmacologicafarmacologica della funzione cognitiva/affettivadella funzione cognitiva/affettiva

•• Esplorazione funzionale in vivo con modulazione Esplorazione funzionale in vivo con modulazione farmacologicafarmacologica della specifica funzione cognitiva/affettiva in della specifica funzione cognitiva/affettiva in modelli fisiologici e patologicimodelli fisiologici e patologici

•Sistema neurotrasmettitoriale ACETILCOLINA•Farmaco di interesse sperimentale o clinicoINIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI

•Funzione cognitiva o affettiva da studiareWORKING MEMORY

•Studi animali e clinici di lesioneLESIONE NUCLEI PROSENCEFALICI

•Evidenza di modelli patologici MALATTIA DI ALZHEIMER•Modulazione farmacologica•EFFETTI (ANT)AGONISTI SULLA MEMORIA



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Acetilcolina – sistema colinergico

•Neuromodulazione•Attenzione•Apprendimento•Regolazione del sonno•Rilevanza•Arousal•Memoria•Coscienza•Rapporto segnale/rumore•Processamento sensoriale

Ruolo fisiologico

•Alzheimer Disease•Parkinson Disease•Lewy’s Body Dementia•Mood Disorders/Schizophrenia•Anxiety Disorders•Tourette Syndrome•Down Syndrome•Rett Syndrome

Ruolo patologico

L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e delle sinapsi che si collegano ai gangli del sistema nervoso simpatico e svolge funzioni di neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale. In questa ultima divisione funzionale, l'acetilcolina rappresenta il mediatore di vie nervose implicate nella trasmissione dei segnali motori verso i muscoli scheletrici e nell'attivazione cerebrale.


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Trasmissione colinergicaC

EN

TR

AL

NE

RV

OU

S SY

STE

M

ACh( nic) Skeletal Muscle Somatic efferentSomatic efferent

systemsystem

ACh( nic)

ACh( nic)

ACh( nic)

ACh( nic)

NA

ACh( mus)

ACh( mus)

Blood vessels etc

Sweat Glands

Adrenal medulla

SympatheticSympatheticsystemsystem

Salivary glandsetc

ParasympatheticParasympatheticsystemsystem

ACh( nic) Skeletal Muscle Somatic efferentSomatic efferent

systemsystem

Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive

•Arousal•Memory•Consciousness•Signal/noise•Sensorial

processing

•Neuromodulation•Attention• Learning•Sleep•Relevance

Physiology

Pathology•Alzheimer Disease• Parkinson Disease•Lewy’s Body Dementia•Mood Disorders/Schizophrenia•Anxiety Disorders•Tourette Syndrome•Down Syndrome•Rett Syndrome


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Acetilcolina – farmaci

•LecitinaSintesi

AcetylCoA

ACh

Choline+

ACh

ChATPresynapticneuron

Synaptic cleft

Postsynapticneuron

ACh

AChACh ACh

AChE

AChE

•4-aminopiridina (decurarizzazione e SM)

Liberazione

•emicolinioRe-uptake

•edrofonio (miastenia)

•Neostigmina, fisostigmina, tacrina

Catabolismo

•nicotina (voluttario)

•Succinilcolina e trimetafano (ganglioplegico)

Recettori nicotinici

•Pilocarpina e carbacolo (miotico, antiglaucoma)

•Betanecolo e metacolina (vasodilatatore)

•Atropina e scopolamina (parkinsonismi)

Recettori muscarinici

Acetilcolinesterasi

(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OO--CC-- CHCH33

HH22OO

OOAcetilcolina

(CH(CH33) ) 33NN++--CHCH22--CHCH22--OHOH

OO

Colina

CC-- CHCH33--OO

HH++

fisostigminaAChE

AcetilCoA

ACh

Colina+

ACh

ChAT

Vallo sinaptico

Neurone postsinaptico

ACh

AChACh ACh

AChE

AChE

Neurone presinaptico


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Che cosa è la memoria di lavoro?

27 27 XX33 ==

8181

• Definizione: “A process that maintains a temporary and active representation of information for further processing or recall”

0..5..0..8..8..3..10..5..0..8..8..3..1..1..1.....1..1...


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Integrazione dei diversi sistemi mnemonici

• Fasi: encoding - processing – maintenance and storage -manipulation - retrieval

• Limiti dell’abilità cognitiva: elaborazione, immagazzinamento, input sensoriale, attenzione

• Tipologia: semantica, acustica, visiva, tattile• Componenti: il modello rivisto di Baddeley e Hitch • Compiti utilizzati: risposta ritardata, N-back, risposta

autogenerata



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EsecutivoCentrale

CircuitoFonologico

TamponeEpisodico

TaccuinoVisuospaziale

LinguaggioMemoria alungo termine

SemanticaVisiva

Sist

emi

fluid

iSi

stem

iCr

ista

llizz

ati

Sinistra

Destra

Il modello rivisto di Il modello rivisto di BaddeleyBaddeley e e HitchHitch

Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi

• Compiti verbali tendono ad attivare l’area di Brocasinistra (BA44) – phonological reharsal – e l’areaparietale (BA40) – phonological storage


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Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le metaanalisi

• Modello what and where anche per la cortecciaprefrontale

• Differenziazione emisferica tra la WM spaziale e quellaper gli oggetti?

Esplorazione funzionale della memoria di lavoro: le varie fasi

• Distinzione tra le funzioni della corteccia prefrontale ventrolaterale e dorsolaterale


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Memoria di lavoro per il riconoscimentovisivo di volti

corteccia prefrontale destracorteccia prefrontale destra

Corteccia Corteccia visiva visiva extrastriateextrastriateoccipitooccipito--temporaletemporale

Memoria di lavoro per il riconoscimentovisivo di volti


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Neuromodulazione colinergica e abilità cognitive

Il Il sistemasistema colinergico colinergico consistentementeconsistentemente è è collegatocollegatocon le con le abilitàabilità mnesichemnesiche e attentive:e attentive:

1. Gli agonisti colinergici migliorano memoria e attenzione

- Animali sani (Levin, 1995; Glasky, 1994)

- Animali anziani con deficit di memoria e attenzione (Jones, 1995: Glasky, 1994)

- Studi di lesione in animali (Muir, 1992 ; Beninger, 1995)

- Soggetti con deterioramento della memoria (Thal, 1996; Canal, 1996; Asthana, 1995; Levy, 1994)

- Soggetti giovani e anziani sani (Furey, 1997, 2000; Ricciardi, 2000)

2. Gli antagonisti colinergici peggiorano memoria e attenzione

- Animali (Muir, 1992; Jones, 1995; Beninger, 1995)

- Soggetti (Prohovnik, 1997)

- Studi di lesione in animali (Robbins, 1989)


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• Memoria: il deficit cognitivo più precoce ed invalidante• Progredisce con l’avanzare della malattia• Migliora con il potenziamento colinergico (Thal 1996; Canal, 1996;

Sano, 1993)• Il deficit cognitivo è comprensibile vista la distribuzione delle lesioni

Invecchiamento patologico: la malattia di Alzheimer







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Si definisce un paradigma sperimentale che esplori l’abilitàcognitiva d’interesse – i dati comportamentali devonoconfermare l’efficacia del farmaco!

Si disegna un programma di infusione che confronti un gruppo chericeve il farmaco con un gruppo di soggetti che invece ricevono unasoluzione salina placebo

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Rest ScansSoluzione Salina

Fisostigmina

REST REST TASKTASK TASK REST REST TASKTASK REST

Controlli

Farmaco

Come si organizza uno studio farmacologico?

Disegni sperimentali

Protocol 1 Protocol 2 Protocol 3

27±6 yr; 6M/7F 26±1 yr ; 5M/5F

69±5 yr ; 3M/3F

65±11 yr; 8M/5F 68±4 yr ; 5M/5F

Young

Old

Studi con H215O-PET

Specifiche sequenze di acquisizione ed infusioneAnamnesi negativa per disturbi medici, neurologici o psichiatrici; MRI encefalo negativa – Nessuna terapia farmacologicaFisostigmina 1mg/hr + glicopirrolato

Alzheimer


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Control Physostigmine

P<0.01

Chan

ge in

Reac

tion

Tim

e

Baseline

-250

-200

-150

-100

-50

0

501 2

*

1. Miglioral’esecuzione del

compito

2. Riduzione dell’attivitàdella corteccia prefrontale

Furey et al., PNAS USA,94, 6512, 1997

Fisostigmina e Memoria di Lavoro: Giovani

Potenziamento colinergico della memoria di lavoro

1. Migliora l’esecuzione del compito e diminuisce paradossalmentel’attività nella corteccia prefrontale degli individui giovani


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Diminuzione del flusso:Corteccia anteriore medio-frontale, cingolo anteriore, ippocampo sinistra

Correlazione tra cambiamenti del rCBF e il tempo di reazione

Incremento del flusso:

corteccia visiva

3. Produce cambiamenti nell’attività delleregioni coinvolte nei compiti di memoria di

lavoro in modo correlato con la performance

(Furey et al, Brain Res Bull, 2000)



2. Produce cambiamenti nell’attività delle regioni coinvolte nei compitidi memoria di lavoro in modo correlato con la performance

Ipotesi

• E’ possibile che il potenziamento del sistema colinergico possamigliorare l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo quindila necessità di reclutare le aree prefrontali con funzione esecutiva

• Migliorare la definizione delle varie fasi di elaborazione dellostimolo: memorizzazione, mantenimento in memoria e recupero


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3 s3 s 9 s9 s 3 s3 s 9 s9 s 3 s3 s

3 s3 s9 s9 s

9 s9 s

Face Selective Face Selective –– RispostaRisposta selettivaselettiva aiai voltivolti

Encoding vs. Retrieval Encoding vs. Retrieval -- RispostaRisposta selettivaselettiva ad ad informazioniinformazioni nuovenuove

Memory DelayMemory Delay –– AttivitàAttività sostenutasostenuta durantedurante ilil ritardoritardo

CompitoCompito didi memoriamemoria didi lavorolavoro adattatoadattato a fMRIa fMRI

0

0.1

0.2

0.3

0.4

1 2 3

PlaceboDrug

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1 2 3

PlaceboDrug

ENCODE MEMORYDELAY

RETRIEVAL

ENCODE MEMORYDELAY

RETRIEVAL

Cam

biam

ento

% d

iatt

ivit

à

GiroGiro FrontaleFrontale AnterioreAnteriore MedioMedio

CortecciaCorteccia VisivaVisiva ExtrastriataExtrastriata VentraleVentrale


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3 s 9 s 3 s 9 s 3 s3 s

9 s9 s

MemoriaMemoria didi lavorolavoro neinei giovanigiovani con fMRIcon fMRI

AB

4. Migliora l’elaborazione nelle areecorticali visive, riducendo il bisogno

di reclutare le aree prefrontali

(Furey, Pietrini, Haxby, Science, 2000)




3. Migliora l’elaborazione nelle aree corticali visive, riducendo il bisogno di reclutare le aree prefrontali


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NucleusNucleus basalisbasalisof of MeynertMeynert

Visual Visual cortexcortex

PrefrontalPrefrontalcortexcortex





Ipotesi

• Cosa accade durante l’invecchiamento, in cui si assiste sia ad un decadimento della funzione colinergica che ad una riorganizzazionefunzionale plastica delle abilità cognitive?


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AgingAging

Young Older Alzheimer

Symptoms

Atrophy and neuronal loss

Age

Cognitive impairmentCholinergic impairment

• Durante l’invecchiamento fisiologico, avvengono nel cervello diversicambiamenti anatomici, neurochimici e cognitivi

• Si assiste inoltre ad un’atrofia neuronale (riduzione di numero e di volume) soprattutto a livello della neocorteccia associativa – lobi frontali e temporali

Age-related anatomical and functional changes

Il sistema colinergico ascendente vienestrutturalmente e funzionalmente

modificatodall’invecchiamento


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Age-related anatomical and functional changes

Scopo

Durante l’invecchiamento, come vengono modificatidalla modulazione colinergica i circuiti neuronali che

sottendono la memoria di lavoro per il riconoscimentodi volti?

Ipotesi

Se la riduzione dell’attività nella corteccia prefrontale destra nei giovani riflette un minore “sforzo” collegato

ad un miglioramento dell’elaborazione nelle regioni posteriori visive, possiamo predire che il

potenziamento colinergico moduli selettivamente le aree prefrontali reclutate in modo specifico dai due

gruppi d’età


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Paradigma sperimentale PET

FISOSTIGMINAPLACEBO SALINACONTROL TASK TASK TASK TASK CONTROL TASK TASK TASK TASK

ACQUISITIONMAINTAINANCE

RECOGNITION

3 sec3 sec

6 sec

Risultati comportamentali

Devono confermare l’effetto positivo del farmaco sulle abilitàmnestiche con la riduzione dei tempi di esecuzione


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Risultati PET: GIOVANI

+36+24+12

+12 mm +24 mm +36 mm0

C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco

A. Placebo

B. Fisostigmina

0 mm

Risultati PET: ANZIANI

+44 mm-44 mm +20 mm +32 mm

A. Placebo

B. Fisostigmina

C. Regioni in cui l’attività è ridotta dal farmaco

-44 +20 +32 +44


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Cholinergic enhancement:Cholinergic enhancement:••improves improves vWMvWM comparably in Y and Ocomparably in Y and O••modulates activity modulates activity selectivelyselectively in PFC regions recruited in PFC regions recruited prior to drugprior to drug

PlaceboPlacebo

Invecchiamento, Fisostigmina, e WM

Regioni in cui l’attività è ridotta

dal farmaco

Young SubjectsDorsal Middle Frontal Gyrus (22,34,33)

*

regi

onal

Cer

ebra

l Blo

od F

low

(ml/1

00g/

min

)

REST TASK REST TASK REST TASK REST TASK

SALINE DRUGSALINE

44.0

46.0

48.0

50.0

52.0

54.0

*

*

regi

onal

Cer

ebra

l Blo

od F

low

(ml/1

00g/

min

)

Older SubjectsVentral Middle Frontal Gyrus (33,41,12)

REST TASK REST TASK REST TASK REST TASK

SALINE DRUGSALINE

GIOVANI

ANZIANI





4. Giovani e anziani reclutano regioni prefrontali differenti quando eseguono un compito di WM per il riconoscimento di volti, mantenendo una buona prestazione

5. In entrambi i gruppi, il potenziamento colinergico agisce sulleregioni PFC che vengono reclutate in maniera selettiva nel compito

6. La riduzione dell’attività PFC conferma l’effetto indiretto del miglioramento dell’elaborazione visiva, riducendo quindi la necessità di reclutare le regioni PFC


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DisegnoDisegno parametricoparametrico

Aumentare la difficoltà del compito…

Come Come interagisceinteragisce ilil sistemasistema colinergico con la WM?colinergico con la WM?

ElaborazioneElaborazione percettivapercettiva FunzioniFunzioni esecutiveesecutive

ScopoScopo

ValutareValutare ilil ruoloruolo del del sistemasistema colinergico colinergico nellanellarispostarisposta differenzialedifferenziale durantedurante ll’’invecchiamentoinvecchiamentoassociatoassociato con un con un aumentoaumento delladella difficoltdifficoltààdelldell’’esecuzioneesecuzione del del compitocompito

Corteccia Corteccia visivavisiva

Corteccia Corteccia PrefrontalePrefrontale

(Grady et al, Hum Brain Mapp, 1996)

(Koechlin et al, Nature, 1999)


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Ipotesi

Gli effetti del potenziamento colinergico sull’attività della PFC non sono strutturalmente

specifici, ma influenzano network funzionalmentedefiniti o modulati dall’attenzione, cioè quelle

regioni della PFC che vengono reclutate da giovanie anziani a diversi livelli di difficoltà dello stimolo


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Studio PET H215O: disegno sperimentale

CONTROL

FISOSTIGMINA

TASK TASK TASK TASK CONTROL TASK TASK TASK TASK

ACQUISITIONMAINTENANCE

RECOGNITION

3 sec

3 sec1-6-11-16 sec

SALINA PLACEBO

Dati comportamentali: migliora l’esecuzione

1 sec delay 6 sec delay 11 sec delay 16 sec delay0

-100

-200

-300

-400

-500

Del

ta R

T (m

sec)

Del

ta R

T (m

sec)

+100

youngolder

* **

*

*

*

RT RT PhysostigminePhysostigmine –– RT RT PlaceboPlacebo = Delta RT = Delta RT


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Correlazionetra le variazioni diflusso e i livelli didifficoltà del compitoduranteplacebo

GIOVANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà


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ANZIANI: variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà

RiduzioniRiduzioni dell’attivitàdell’attività PFC PFC aiai varivari livellilivelli didi difficoltàdifficoltàdovutadovuta al al potenziamentopotenziamento colinergicocolinergico

1 sec 6 sec 11 sec 16 sec

1 sec 6 sec 11 sec 16 sec

ANZIANI

GIOVANI


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Dif

fere

ntia

l rCB

F(m

l/ 1

00 g

/ m

in)

Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus

-8

-6

-4

-2

0

2

1 6 11 16Task Delay in Seconds

(24,47,16)Inferior Frontal Gyrus/Anterior Insula

1 6 11 16Task Delay in Seconds

(29,14,11)

-8

-6

-4

-2

0

2

giovani

Dif

fere

ntia

l rCB

F(m

l/ 1

00 g

/ m

in)

Superior/Anterior Middle Frontal GyrusInferior Frontal Gyrus/Anterior Insula

1 6 11 16

Task Delay in Seconds1 6 11 16

Task Delay in Seconds

-8

-6

-4

-2

0

2

-8

-6

-4

-2

0

2

anziani

RiduzioniRiduzioni dell’attivitàdell’attività PFC PFC aiai varivari livellilivelli didi difficoltàdifficoltàdovutadovuta al al potenziamentopotenziamento colinergicocolinergico

1 6 11 1640

45

50

55

60


Superior/Anterior Middle Frontal Gyrus (24,47,16)

PlaceboDrug

40

45

50

55

60

1 6 11 16

Regi

onal

Cer

ebra

l Blo

od F

low

(ml/

100

g /

min

)



40

45

50

55

60

1 6 11 16

Regi

onal

Cer

ebra

l Blo

od F

low

(ml/

100

g /

min

)


45

50

55

1 6 11 16

60

PlaceboDrug

r = 0.38 r = 0.30

r = 0.36 r = 0.10

GiovaniGiovani

AnzianiAnziani


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Il potenziamento colinergico con fisostigmina:Aumenta l’attività nella corteccia visiva mediale in entrambi i gruppi d’etàDiminuisce l’attività nella corteccia visiva laterale nei giovanidecreased rCBF during short (1-sec) and increased rCBF during long (16 sec) in lateral regions in older subjects

-6-4-20246

1 2 3 4

Medial Visual Areas (18, -72, 8)

Dif

fere

ntia

l rCB

F(m

l/ 1

00 g

/ m

in)

1 6 11 16


1 2 3 4

Dif

fere

ntia

l rCB

F(m

l/ 1

00 g

/ m

in)

Lateral Visual Areas (38,-86,-12)

-6-4-20246

1 2 3 4

1 6 11 16


RiduzioniRiduzioni dell’attivitàdell’attività visivavisiva aiai varivari livellilivelli didi difficoltàdifficoltàdovutadovuta al al potenziamentopotenziamento colinergicocolinergico

La modulazione colinergica:

Produce differenti pattern di risposta neuronale attraverso

i vari livelli di difficoltà nei giovani e negli anziani

Diminuisce l’attività della PFC in modo specifico per i

diversi ritardi

Abolisce la correlazione tra I livelli di difficoltà e l’attività

neuronale

Induce cambiamenti nella corteccia visiva


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Conclusioni-

1)La fisostigmina elimina le correlazioni tra i livelli di

difficoltà e l’attività neuronale, dimostrando che durante

il potenziamento colinergico le regioni non vengono

modulate dalla difficoltà del compito

2)L’incremento di attività neuronale nelle regioni visive

suggerisce che la fisostigmina può potenziare

l’elaborazione visiva durante la WM, e quindi può ridurre

la necessità di reclutare la PFC per il proprio contributo

esecutivo

Scopo

IpotesiGli effetti della modulazione colinergica dovranno essere non

anatomicamente definiti, ma funzionalmente specifici

Come Come modulamodula ililpotenziamentopotenziamentocolinergico colinergico acutoacuto le le funzionifunzioni didi memoriamemoria e e attenzioneattenzione in in pazientipazienticon deficit del con deficit del sistemasistemacolinergico?colinergico?

Healthycontrol

AD patient1° 2°


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Risultati comportamentali: migliora la prestazione

20151050

40

50

60

70

80

90

100

ControlPhysostigmine

Delay Interval (sec)

Perc

ent

Corr

ect

Correlazione tra attività neuronale e difficoltà del compito


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38

variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà

variazioni dell’attività neuronale a vari livelli di difficoltà


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Drug-related rCBF decreases at different task difficulty levels

placebo

drug

4244464850525456

-8,45,13 Left Anterior Frontal Cortex

-38,1,-4 Left Insula

* * *

*

42

44

46

48

50

52

54

4244464850525456

43,-15,10 Right Temporal Cortex

6, -46,-12 Hippocampus

* *

4244464850525456

* *

regi

onal

Cere

bral

Bloo

dFl

ow(m

l/10

0g/m

in)

regi

onal

Cere

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Bloo

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l/10

0g/m

in)

placebophysostigmineplacebophysostigmine

increases

decreases


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Conclusioni – malattia di Alzheimer1) Nella malattia di Alzheimer le regioni utilizzate per

il compito di memoria rappresentano un network piùdistribuito e con funzioni compensatorie (cingoloanteriore, ippocampo, struttura sottocorticali)

2) Questo network viene modulato (in positivo o negativo) dal potenziamento colinergico

3) Gli aumenti di attività durante fisostigmina nellearee visive e nell’ippocampo supportano ancora un effetto indiretto del potenziamento colinergico sulle aree con caratteristiche esecutive


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DirezioniDirezioni FutureFuture

TecnicheTecniche didiEsplorazioneEsplorazione FunzionaleFunzionale

in vivoin vivo

GeneticaGenetica e e BiologiaBiologiaMolecolareMolecolare

FarmacologiaFarmacologia EpidemiologiaEpidemiologiaEsperienzaEsperienzaclinicaclinica

FarmacogeneticaFarmacogenetica

RetiReti NeuraliNeurali


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Sulla base dei Sulla base dei polimorfismi genetici del polimorfismi genetici del trasportatore della trasportatore della serotonina, si hanno serotonina, si hanno reazioni differenti alla reazioni differenti alla presentazione di stimoli presentazione di stimoli ambientali: suscettibilità ambientali: suscettibilità genetica a sviluppare genetica a sviluppare determinate patologie?determinate patologie?

Lezioni modulazione farmacologica - Terapia Occupazionale · nella fisiologia e nella patologia...

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