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Il surrene è un organo pari retroperitoneale

situato sul polo superiore di ciascun rene fra

l’undicesima vertebra toracica e la prima vertebra

lombare

Ciascuna ghiandola pesa 3-5 g, è lunga 5 cm, larga

2,5 cm con uno spessore di 0,6 cm

Il surrene

La GHIANDOLA SURRENALICA è costituita da due parti anatomicamente ed embriologicamente distinte:

Corticale

Midollare

scaricato da sunhope.it

La corteccia surrenalicaLa corteccia surrenalica è costituita da tre

strati distinti

Zona glomerulare, più esterna, deputata esclusivamente alla produzione di aldosterone

Zona fascicolata, intermedia, costituita da colonne di cellule ricche di lipidi, produce cortisolo ed androgeni ed è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisario tramite l’ACTH

Zona reticolare, più interna, produce steroidi sessuali

(20%)

(80%)

Corteccia surrenale– zona glomerulare aldosterone– zona fasciculata cortisolo– zona reticulare androgeni


Il corticosurreneLa ghiandola surrenalica secerne oltre 50 tipi di ormoni differenti per struttura chimica e attività funzionale

E’ un organo vitale in quanto deputata alla produzione di Glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone) fondamentali per la sua azione anti-infiammatoria e immunosoppressiva

- metabolismo glucidico e proteicoProduce inoltre Mineralcorticoidi (aldosterone) e altri ormoni mineraloattivi deputati al controllo della pressione arteriosa e dei livelli sierici di elettroliti (sodio e potassio)- omeostasi del Na+ e del K+ e controllo del volume dei fluidi

extracellulari Infine secerne ormoni con azione androgenica (Steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni)

- determinazione e mantenimento dei caratteri sessuali secondari

La corteccia surrenalica

La struttura chimica generale degli ormoni corticosurrenalici èquella steroidea simile a quella del colesterolo

2

34

5

101

67

89 14

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1820

21

Gli ormoni steroidei sono liposolubili (“si sciolgono nei grassi”), si trovano in circolo legati a proteine plasmatiche che ne consentono il trasporto e ne costituiscono un mezzo di stoccaggio

La sintesi degli ormoni corticosurrenalici avviene a partire dal colesterolo


Sintesi ormoni corticosurrenalici

Azione mineralattivaAzione glucoattiva, anti infiammatoria, immunosoppressivaAzione androgenica

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene


Regolazione della sintesi ormonale

Secrezione dei Glucocorticoidi (cortisolo e androgeni)

• Stimolata da ACTH nella “zona fasciculata”• La secrezione degli androgeni nella “zona reticularis” è co-stimolata dall’ACTH

CRH

CORTISOLO e ANDROGENI

Ipofisi

surrene

Ipotalamo

Ormone adrenocorticotropo (ACTH)

Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il 50% del cortisolo giornaliero totale

7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata

Ora del giorno

Co

rtis

olo

(n

mo

l i l-

1)

Sonno


Fattori che influenzano la secrezione di ACTH

• Bioritmo giornaliero

• Feedback retroattivi

• Stress ed altri fattori corticali e ipotalamici

• Pulsatilità

Tipi di stress che inducono secrezione di cortisolo:

Stress fisici

Ipoglicemia

Traumi (fratture, ustioni, operazioni chirurgiche, parto)

Esposizioni al freddo

Infezioni

Esercizio pesante

Stress psicologici Ansia acuta (anticipazioni di situazioni pesanti: operazioni chirurgiche, parto, esami universitari, voli aerei, situazioni nuove)

Ansia cronica

Fattori che influenzano la secrezione di cortisolo


Azioni dei glucocorticoidi

Fortemente anti-infiammatorio Fortemente immunosoppressivo Necessario per la maturazione del feto Glicemia Lipolisi catabolismo del muscolo e del

connettivo Inibisce la formazione delle ossa Mantiene il tono vasale

CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

- aumenta la portata cardiaca

ipertensionearteriosaipertrofia cardiaca

- a livello della muscolatura liscia vasaleaumenta la sensibilità agli agenti vasopressori

(catecolamine e angiotensina II)diminuisce la dilatazione NO-mediata

- stimola la sintesi di angiotensinogeno

- a livello renalegrazie all’azione della 11ß-HSD tipo2 aumenta la

ritenzione di sodio e la perdita di potassio


- a livello osseostimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica

osteoporosi

CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

- inibisce l’assorbimento intestinale di calcio

- aumenta l’escrezione renale di calcio

ipercalciuria

Principali effetti metabolici di gluco- e mineral-corticoidi

Glucocorticoidi

Metabolici - lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi- utilizzazione periferica del glucosio

Immunologici - risposta linfociti B e T- mediatori umorali immunità

Generali - omeostasi fluidi ed elettroliti- comportamento ed attività neuropsichiche-(cognitive, umorali,ecc)

Mineralcorticoidi

Generali - omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulare


Azioni dell’aldosterone

↑ dell’assorbimento del sodio a livello del tubulo renale con aumento della sodiemia e del volume di sangue circolante

↑ dell’eliminazione di potassio a livello tubulare renale

Androgeni surrenalici e loro azioni

Androgeni surrenalici (deidroepiandrosterone DHEA, DHEA-S e androstenedione) hanno “debole”attività androgenica

Convertiti in testosterone nei tessuti periferici

Mantengono la distribuzione pilifera femminile e contribuiscono all’eritropoiesi; risorsa di estrogeni in menopausa

Funzioni biologiche ancora incerte. Nei maschi, I testicoli rappresentano la principale fonte di androgeni

Azioni degli androgeni


Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente

XX X

X

ACTH-dipendente

ACTH-indipendente

FORME ACTH-DIPENDENTI

•M. di Cushing (adenoma ipofisario ACTH-secernente) 70%•Secrezione ectopica di ACTH e/o CRF 15%•Terapia con ACTH (rara)

FORME ACTH-INDIPENDENTI

•Tumori surrenalici (adenomi o carcinomi) 20%•Displasia surrenalica micronodulare (rara)•Terapia steroidea (la causa più frequente)

Iperplasia surrenalica nodulareDa un punto di vista eziologico distinguiamo:


MORBO DI CUSHING:•Incidenza 2,5-6 casi per milione di abitanti•Predilige il sesso femminile (F:M 8:1)•Legato alla presenza di adenomi ipofisari ACTH- secernenti•Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizza per:- globale della produzione di ACTH e cortisolo con perdita del

ritmo circadiano (soprattutto del calo produttivo serale-notturno)-ridotta sensibilità delle cell. corticotrope all’azione inibente delcortisolo (mancata soppressione di ACTH/cortisolo con basse

dosi) di Dxm, ma soppressione con alte dosi)-può essere presente risposta dell’asse al CRF esogeno e al DDAVP-Mancata risposta dell’asse all’ipoglicemia insulinica-C’è spesso ipersecrezione di androgeni surrenalici


SECREZIONE ECTOPICA DI ACTH e/o CRFPrevale nel sesso maschile ed in età compresa tra 50-70 aaÈ sostenuta da neoplasia che producono ectopicamente tali

ormoni: -microcitomi polmonari (i più frequenti)-carcinomi cellule insulari pancretiche-carcinoidi (polmone, intestino, pancreas, ovaio)-carcinomi midollari della tiroide-feocromocitomi

Da un punto di vista fisiopatologico:-secrezione di ACTH/cortisolo più spiccata rispetto al M. di

Cushing-mancata soppressione anche con alti dosi di Dxm-non risposta dell’asse al CRF esogeno o al DDAVP-secrezione di androgeni surrenalici più spiccata rispetto al

M. di Cushing



TUMORI SURRENALICI•Può trattarsi di adenomi (più frequentemente) o carcinomi cortisolo-secernenti

•Prediligono il sesso femminile (F:M 5:1)•Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizzano per:-elevati livelli di cortisolo (pl. ed ur.) con livelli indosabili di ACTH-mancata risposta ai test funzionali dinamici (Dxm, CRF, etc)-androgeni surrenalici di solito inferiori alla norma negli adenomi,(bassi valori di DHEAS), ma spesso elevati nel caso di carcinomi

DISPLASIA SURRENALICA MICRONODULAREEntità rara che si caratterizza per la presenza di gh. surrenali normalicon elevata concentrazione di lipofuscine. Spesso è una componente del complesso di Carney (ipersecrezione ipofisaria di GH, o PRL,mixomi, schwannomi; legata a mutazione attivante del recettore A1della PKA)

FORME ACTH-INDIPENDENTI

IPERPLASIA SURRENALICA MACRONODULARE

Con tale termine ci si riferisce ad un’entità patologica non ben inqua-

drabile in quanto nel suo contesto si possono evidenziare sia forme

ACTH- dipendenti che altro non sono se non l’evoluzione del

surrene verso un quadro di autonomia funzionale, sia forme ACTH-

indipendenti che nella stragrande maggioranza dei casi rientrano nei

quadri di Cushing da recettori illegittimi (recettori per GIP,CA, 5HT,

LH, etc)


“Quadro clinico sostenuto da un eccesso cronico di glicocorticoidi”

Primitivo Secondario

Cortisolo

ACTH

Cortisolo

ACTH CRH

Ectopico

Sindrome di Cushing

Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing

15% da tumore primitivo della ghiandola surrenalica

65% da adenoma ipofisario con conseguente secrezione di ACTH

12% da secrezione ectopica di ACTH o CRH

Le forme iatrogene sono in assoluto le piùfrequenti (assunzione di”cortisonici”)

Manifestazione clinica secondaria ad eccesso di cortisolo!!!!


Il quadro clinico della S. Cushing è caratterizzato da una estrema variabilità

I segni ed i sintomi sono di entità variabile e variamente associati fra di loro

Tale variabilità dipende:

• Dall’entità dell’ipercortisolismo

• Dalla durata dell’ipercortisolismo

• Dalla sensibilità individuale al cortisolo

• Dalle secrezioni steroidee associate

Sindrome di Cushing

Ha una frequenza di 8-10 casi per milione ed è più frequente nelle donne che negli uomini

Tale frequenza si riferisce ai casi conclamati, ma è attualmente opinione comune che sia fondamentale sospettare un ipercortisolismo prima che i caratteristici segni e sintomi divengano evidenti


SINDROME DI CUSHING: CLINICA

•Obesità centripeta: con tipica localizzazione a livello del volto (“faciesa luna piena”), della zona sovraclaveare e dorso-cervicale (“gibbo dibufalo”), del tronco e dell’addome

•Astenia, debolezza muscolare e precoce esauribilità muscolare: parti-colarmente interessata la muscolatura prox degli arti che appaionotipicamente ipotrofici, rispetto al tronco

•Pletora facciale•Strie rubrae: sull’addome, fianchi, radice cosce, ascelle (legate all’atro-fia dell’epidermide e all’assottigliamento del connettivo sottostante)

•Iperpigmentazione cutanea (nelle forme ACTH-dip, in particolarenelle sindromi da ACTH ectopico)

•Alterazioni del metabolismo glicidico: IGT DM•Ipertensione con ipopotassiemia•Osteoporosi•Nefrolitiasi da ipercalciuria

SINDROME DI CUSHING: CLINICA

•Irsutismo, acne, seborrea ed alterazioni della funzione mestruale•Riduzioni della vis•Facilità all’ecchimosi: in rapporto alla fragilità vascolare. Tuttavia èbene ricordare come il Cushing sia una sindrome trombofilica

(in rapporto all’ di PAI-1, del fattore di Von Willebrand e all’

eritro-citosi)

•Disturbi del sonno •Modificazioni psicologiche: si può passare da quadri depressivi a quadri maniacali


acneassottigliamento dei capelli

facies lunare

aumento dei peli terminaliincremento ponderaleobesità centripeta

strie rubre

ipogonadismo

ecchimosi

Lenta guarigione delle ferite

cute sottile

ipotrofia muscolare

iperpigmentazione

infarcimento fossesopraclavicolari

gibbo di bufaloguance rosse

ipertensione

Segni e Sintomi

Obesità tronculare 90 Facies lunare 88 Ipertensione arteriosa 80 Irsutismo 80 Ipogonadismo (amenorrea, impotenza) 75 Osteoporosi 65 Astenia 65 Ridotta tolleranza ai carboidrati 65 Strie purpuree 60 Fragilità vasale 60 Acne 55 Rachialgie 50 Alterazioni psichiche 45 Scompenso di circolo 22 Iperpigmentazione ( solo nelle forme ACTH-dipendenti) 6

Frequenza %

CORTISOLO


Obesitàtronculare


Strie rubre



Sindrome di Cushing: strie rubre


S. Cushing: Gibbo di bufalo



S. Cushing: ipotrofia muscolare


Fragilità vasale ecchimosi



1. Definire l’entità dell’ipercortisolemia e valutare i livelli di ACTH

FCUCortisolo, ACTH

2. Valutare la conservazione del bioritmo

ACTH,cortisolo

3. Valutare la capacità del desametazone di sopprimere la sintesi del cortisolo

Test soppressione con desametazone (1-2-8 mg)

4. Valutare l’integrità di secrezione dell’ACTH

Test CRF

5. Esaminare la morfologia dell’ipofisi e del surrene

Rx, TC,RMN

6. Valutare eventuali risposte abnormi dell’ACTH : a stimoli non specifici, ad agenti dopaminergici, ecc.

DIAGNOSI

Laboratorio

ACTH = senza ritmo;basso nelle forme primitive (surrene) elevato nelle forme secondarie (ipofisi) terziarie (ipotalamo) ed ectopiche Cortisolo= elevato Cortisolo libero urinario (CLU) = elevato

Test dinamici per la diagnosi di sede

Potassiemia bassa; Sodiemia= n o elevata

Ecografia surrenalica TC o RM Addome RMN ipofisiTC Torace

Imaging


Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 16)

Differential diagnosis• Simple obesity

– General obesity, long history, over nourished

– Narrow and short striae

– Urinary free cortisol can be suppressed by screening ( overnight ) test and/or low-dose DX suppression test

– Normal diurnal rhythm, almost normal plasma cortisol

• Type 2 DM– Normal plasma cortisol and rhythm

– Once blood glucose controlled, urinary free cortisol turns to normal

• Alcoholic Cushingnoid Syndrome– No drinking for one week, plasma cortisol and urinary free cortisol

become normal

• Depression – Lack of clinical manifestation of Cushing’s Syndrome


SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI

TEST DI SCREENING:•Cortisolo libero urinario: eseguire almeno tre raccolte delle urine, data la possibilità di trovare in un 10% di soggetti affetti da Cushing, un valore normale di CLU•Soppressione con Dxm 1 mg per os overnight: con dosaggio il mattino seguente di ACTH e cortisolo

TEST DI CONFERMA:•Ripetere CLU •Eseguire ritmo del cortisolo plasmatico/salivare (8-24)•Soppressione con Dxm 2 mg per 2 gg (test di Liddle)TEST DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE•ACTH•Soppressione con Dxm 8 mg per 2gg•CRF test e/o DDAVP test

Test di soppressione rapida con desametasone (Test di Nugent)

Valutazione del cortisolo plasmatico

basale

Somministrazione ore 23.00 di 1 mg di

desametasone

Rivalutazione del cortisolo plasmatico

del mattino successivo

Test di soppressione nella S. di Cushing


Test di soppressione con desametasone 1 mg

Corretta inibizione del cortisolo:- 140 nmol/l (= 5 mcg/dl)- 40 nmol/l (=1.5 mcg/dl)

Risposta normale: cortisolo soppresso (valori <

a 5 g/dl dopo soppressione.

Sindrome di Cushing: Cortisolo non soppresso

(valori generalmente > a 10 g/dl.

Valutazione del cortisolo plasmatico

basale

Somministrazione di 0.5 mg di

desametasoneo ogni 6 ore per 2 gg

Rivalutazione del cortisolo plasmatico

basale dopo il test.Da utilizzare nel caso di risultati dubbi del test rapido

Test di soppressione con desametasone a basse dosi (Test di Liddle basse dosi)



Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (Test di Liddle ad alte dosi)

Valutazione della cortisoluria

delle 24 ore

Somministrazione di 2 mg di

desametasone ogni 6 ore per 2 gg

Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (Test di Liddle ad alte dosi)

Rivalutazione della cortisoluria delle

24 ore dopo il test.

Soppressione del 50% nel normale e

nella malattia di Cushing.

Soppressione non significativa nella

S. ACTH ectopico e nel Cushing

surrenalico



Algoritmo diagnosticoSospetto Cushing: FCU, test Desametazone 1 mg

Normale

No cushing

No soppressione

Test Desametasone basse dosi, bioritmo cortisolo/ACTH

No soppressione, ACTH soppresso No soppressione, ACTH non soppresso

TC surrene

TUMORE SURRENALICO

CRH test

No soppressione

ACTH ECTOPICO

Soppressione

CUSHING IPOFISARIO

CUSHING ACTH indip CUSHING ACTH dip

Test Desametasone alte dosi

No soppressione No soppressione

INDAGINI DI LOCALIZZAZIONE

1) Quando l’ACTH è dosabile:-RMN sella con mdc (nel sospetto di M. di Cushing)-TC torace/addome

nel sospetto di S. da ACTH ectopico-Octreoscan-Cateterismo dei seni petrosi (nel sospetto di M. di Cushing, ma con

RMN sella negativa): si va alla ricerca di un gradiente centro-periferia

2) Quando l’ACTH è indosabile-TC/RMN addome + eventuale scintigrafia surrenalica con I-colesterolo


TC: Ghiandole normali


TC: adenoma del surrene destro. Surrene sinistro normale.



TERAPIA

۞Chirurgica: Ipofisectomia transfenoidale

۞Medica: ciproeptadina, bromocriptina, ketoconazolo

۞Radiante: convenzionale o con particelle pesanti

Malattia di Cushing (ipofisi)

TERAPIA

CHIRURGICA-ipofisaria (transfenoidale o transcranica)-surrenalica (laparoscopia o a cielo aperto)-in sede di secrezione ectopica di ACTH e/o CRF

RADIOTERAPICA-esclusiva: in alternativa alla chirurgia ipofisaria nei casi inopera-post-operatoria: in residuo dopo chirurgia o nelle forme invasive-trattamento recidive ipofisarieTre opzioni terapeutiche:•RT conformazionale con fasci esterni•RT stereotassica•Curieterapia


TERAPIA MEDICA:-in attesa o in preparazione alla chirurgia-come terapia adiuvante allorchè chirurgia o RT non efficaci-nei casi inoperabili-nei casi a patogenesi indefinitaTra i farmaci a disposizione abbiamo:

A) Farmaci atti a ridurre la secrezione ormonale o ad attenuarne le manifestazioni cliniche:

-inibitori enzimatici della steroidogenesi (Ketoconazolo)-antagonisti recettoriali steroidei (antiandrogeni ciproterone,antimineralcort. spironolat., anticortisolici mifepristone)

B) Farmaci citostatici (solo per carcinomi surrenalici):-Mitotane e chemioterapici vari

C) Analoghi della somatostatina ad azione prolungata (nelle forme ectopiche)

Chirurgia transfenoidale

Curati 70-80% (Recidiva 10-30%)

Terapia della malattia di Cushing(adenoma ipofisario ACTH - secernente)

Surrenalectomia totale bilaterale

Non curati 20% Curati 80 %

20-30%Non curati

Radioterapia


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