LEUCEMIA A TRICOLEUCOCITI

((HairyHairy cellcell leukaemialeukaemia))

Citologia (su sangue periferico)Citologia (su sangue periferico)

1.51.5--2 volte la taglia di un 2 volte la taglia di un linfocita maturolinfocita maturonucleo occupante i 2/3 nucleo occupante i 2/3 della celluladella cellulacaratteristica corona di caratteristica corona di proiezioni proiezioni citoplasmatichecitoplasmatiche((““cellule capellutecellule capellute””))possibile rilievo di piccoli possibile rilievo di piccoli vacuoli (complessi vacuoli (complessi ribosomialiribosomiali lamellari)lamellari)

““HairyHairy cellcell””microscopiamicroscopiaelettronicaelettronica

Leucemia a Leucemia a tricoleucocititricoleucociti (LTL)(LTL)

2% dei LNH2% dei LNH--B periferici, B periferici, etetàà mediana 55 anni mediana 55 anni rapporto M/F=5:1rapporto M/F=5:1SplenomegaliaSplenomegalia + + pancitopeniapancitopenia ((neutropenianeutropenia, , possibilepossibilepiastrinopeniapiastrinopenia, , anemiaanemia) e ) e monocitopeniamonocitopenia + + alcunialcuni tricotrico--leucocitileucociti circolanticircolanti + + ““dry tapdry tap”” al al mielomielo--aspiratoaspiratoDecorsoDecorso indolenteindolente ((aumentataaumentata suscettibilitsuscettibilitàà allealle infezioniinfezioni))RemissioniRemissioni didi lungalunga duratadurata con con analoghianaloghi delledelle purinepurine(cladribrina/2cda, (cladribrina/2cda, pentostatinapentostatina))

Organi interessatiOrgani interessatiMidollo osseoMidollo osseo: interstiziale, focale, diffuso: interstiziale, focale, diffuso

MilzaMilza: interessamento della polpa rossa con risparmio e atrofia della: interessamento della polpa rossa con risparmio e atrofia dellapolpa biancapolpa bianca

FegatoFegato: diffusione : diffusione intrasinusoidaleintrasinusoidale e localizzazione spazi portali e localizzazione spazi portali

LinfonodoLinfonodo: : interessamentointeressamento deidei linfonodilinfonodi occasionaleoccasionale; in ; in generegenereadenopatieadenopatie delldell’’asseasse celiacoceliaco, , paraorticheparaortiche altealte, , retropancreaticheretropancreatiche; ; con con ampieampie cellule cellule neoplasticheneoplastiche = forma = forma didi trasformazionetrasformazione siasia nelnellinfonodolinfonodo cheche nelnel midollomidollo; ; sisi associaassocia a a formeforme didi LTL LTL resistentiresistenti allaallaterapiaterapia ((MerciecaMercieca J et al, Br J J et al, Br J HaematolHaematol 1992; 82: 547, Br J 1992; 82: 547, Br J HaematolHaematol 1996; 93: 409, 1996; 93: 409, LeukLeuk Lymph 1994; 14 Lymph 1994; 14 supplsuppl 1: 79)1: 79)

CuteCute: occasionale localizzazione in paziente pediatrico con nodulo di2 cm comparso in fase di remissione post terapia ((YetginYetgin et al. et al. PediatrPediatr HematolHematol OncolOncol 2001 18:415)2001 18:415)

Midollo osseoMidollo osseo

DistribuzioneDistribuzioneirregolareirregolarecon crescitacon crescitainfiltrativainfiltrativa o o ““patchypatchy””e risparmioe risparmiodegli degli adipocitiadipociti

No aggregati No aggregati paratrabecolariparatrabecolari

Focali aree diFocali aree diaplasiaaplasia

Midollo osseoMidollo osseodiffusa diffusa sostituzione in sostituzione in fase avanzatafase avanzata

Midollo osseoMidollo osseo

OccasionalmenteOccasionalmenteLTL mima LTL mima unun’’anemia anemia aplasticaaplasticasia clinicamentesia clinicamente((pancitopeniapancitopenia))sia nellsia nell’’aspettoaspettodella biopsiadella biopsiaosteomidollareosteomidollare

Soppressione Soppressione emopoiesi emopoiesi da da citochinecitochineprodotte da LTLprodotte da LTL

cellularitacellularita’’ lassa/lassa/depletadepletaaspetto aspetto

““a uovo frittoa uovo fritto””

aspetti dovuti alaspetti dovuti alcitoplasma abbondante e citoplasma abbondante e

poco evidente e apoco evidente e adeposizione di deposizione di fibronectinafibronectina

Fibrosi midollare

Deposizione di matricedi fibronectinaprodotta e secreta dagli elementineoplastici *e produzione edeposizione di fibrereticoliniche (fibrillecollagene tipo III) da parte dei fibroblasti

“dry tap”all’aspirato

* Burthem J et al. Blood 1994; 83: 497

Morfologiacellulare

Piccola taglia: 1.5-2volte un linfocita normale

Dimensioni uniformi (assenza di blasti)

Nucleo di forma irregolareovale, rotondeggiantereniforme, indentatofusato, bilobato

Cromatina uniforme,granulare

Nucleolo assente o singolo e poco evidente

MastocitosiMastocitosi

Le caratteristiche nucleariLe caratteristiche nuclearie le l’’ aspetto distanziato della aspetto distanziato della popolazione neoplastica, possonopopolazione neoplastica, possonomimare processi patologicimimare processi patologicinon non linfoidilinfoidi::MastocitosiMastocitosi, LAM, LAM--M5b, LAMM5b, LAM--M3M3

HairyHairy cellscells

aplLAM M5bLAM M5b LAM M3LAM M3

HairyHairy cellscells

Le cellule neoplastiche infiltrano e sostituiscono l’endoteliodei seni midollariprovocando ladegenerazione della membrana basale e lo stravaso di eritrociti

Emopoiesi residua costituita daEmopoiesi residua costituita daisole isole eritroidieritroidi

MegacariocitopoiesiMegacariocitopoiesiresiduaresidua

Incremento in plasmacellule Incremento in plasmacellule policlonalipoliclonali

Frequente incrementoFrequente incrementodei mastociti in aree dei mastociti in aree di infiltrazionedi infiltrazione

Fenomeni di accompagnamentoFenomeni di accompagnamento

Milza: interessamento polpa rossa

Stravasi emorragici spleniciStravasi emorragici splenici

Pattern di infiltrazione epaticaPattern di infiltrazione epatica

Spazi portaliSpazi portalisinusoidisinusoidi

CD20CD20 ReticoloReticolo

LinfonodoLinfonodo

CGCG

FENOTIPOFENOTIPO

Su Su materialemateriale frescofresco

SIg+(MSIg+(M+/+/--D, G or A), CD19+, D, G or A), CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD79a+, CD20+, CD22+, CD25+, CD79a+, CD79b+, CD79b+, FMC7+, CD11c+s, FMC7+, CD11c+s, CD25+s, CD103+CD25+s, CD103+

Su Su sezionisezioni didi routineroutine

CD20+, CD79a+, CD22+,CD20+, CD79a+, CD22+,DBA.44+, DBA.44+, AnnexinAnnexin A1+,A1+,CD5 CD5 --, CD23 , CD23 --, CD21 , CD21 --,,CD25+, CD25+, CD11c +, CD123 +,CD45/LCA+ CD45RA+, CD45/LCA+ CD45RA+, CD68/KP1+ , CD68/KP1+ , BSAP+BSAP+, , SIg+(M+(M, D, G or A),, D, G or A),Bcl6Bcl6--, IRF4, IRF4--, IRTA1, IRTA1--

CD20CD20

espressione espressione markersmarkers panpan--BB

DBA44DBA44

milzamilza midollo

Am J Am J SurgSurg PatholPathol 2005; 29: 4742005; 29: 474

DBA44: specifico per HCL, ma anche in LF DBA44: specifico per HCL, ma anche in LF (44%), PMBCL (44%), DLBCL, MCL, TCL(44%), PMBCL (44%), DLBCL, MCL, TCL

TRAP: specifico per HCL, ma anche in LM TRAP: specifico per HCL, ma anche in LM (57%), LLC(57%), LLC--B (41%), MZL extranodali B (41%), MZL extranodali (29%), PMBCL (44%), DLBCL(29%), PMBCL (44%), DLBCL

DBA44/TRAP in tutte le HCL DBA44/TRAP in tutte le HCL (solo 3% dei (solo 3% dei nonnon--HCLHCL rappresentati da rappresentati da LBCL, LLCLBCL, LLC--B, LM, LF,B, LM, LF,) (840 LNH esaminati)(840 LNH esaminati)

Alta specificitAlta specificitàà delldell’’ espressioneespressionecombinata di combinata di TRAP+TRAP+/DBA44+/DBA44+

CD23

IRF4/MUM1

CD68KP1CD68KP1

CD103 non CD103 non èè espresso espresso daglidagli elementielementi B B normalinormali; ; subunitsubunitàà alfaalfadidi integrinaintegrina espressaespressadaidai linfocitilinfociti T T delladellamucosa mucosa intestinaleintestinale((MulliugamMulliugam SP et al SP et al 1990; 76: 959)1990; 76: 959)CD103

Antigeni espressi Antigeni espressi da linfociti Tda linfociti Tcitotossicicitotossici

T-bet Transcription Factor Detection Facilitates the Diagnosis of Minimal HairyCell Leukemia Infiltrates in Bone MarrowTrephines

((JohrensJohrens K Am J K Am J SurgSurg PatholPathol 2007; 31: 2007; 31: 11811181--85)85)

CD11c: milza

Polpa biancanegativa

CD25/IL2rα: milza

Espressione di recettori per le Espressione di recettori per le citochinecitochine

CD123/IL3rCD123/IL3rαα

Espressa da NK, neoplasie dei precursoriEspressa da NK, neoplasie dei precursoridendritici, LALdendritici, LAL--BB

positivo in positivo in citofluorimetriacitofluorimetrianel 98% delle LTL nel 98% delle LTL (9% (9% LTLLTL--variantevariante e 3% SLVL)e 3% SLVL)(Del Giudice I et al Haematologica(Del Giudice I et al Haematologica2004; 89:303)2004; 89:303)

Combinazione di CD11c + CD25 + CD103 Combinazione di CD11c + CD25 + CD103 ±± CD123 compongono uno CD123 compongono uno scoringscoring--systemsystemper la diagnosi di LTLper la diagnosi di LTL((MatutesMatutes E et al E et al LeukLeuk LymphomaLymphoma 1994; 14 1994; 14 supplsuppl 1: 57)1: 57)

CD22CD22

polpa biancapolpa bianca

Possibile target terapeutico per BL22

proteina proteina CiclinaCiclina D1+ D1+ iperespressaiperespressa in 50in 50--75% dei casi75% dei casicon reattivitcon reattivitàà variabile > debolevariabile > debole

NO anomalia geneticaNO anomalia genetica(no traslocazioni o mutazioni): (no traslocazioni o mutazioni): meccanismi di attivazione CCND1 meccanismi di attivazione CCND1 diversi rispetto a t(11;14) diversi rispetto a t(11;14)

CICLINA D1 +CICLINA D1 +

Bosch F al. Br J Bosch F al. Br J HaematolHaematol 1995; 91: 10851995; 91: 1085Miranda RN et al Miranda RN et al ModMod PatholPathol 2000; 13:13082000; 13:1308

Marcatori occasionalmente espressi

CD10CD10espresso nel 10espresso nel 10--15% dei casi 15% dei casi non si associa ad espressione di BCL6non si associa ad espressione di BCL6morfologia tipica della LTLmorfologia tipica della LTLclinica tipica di LTL clinica tipica di LTL ((TammyTammy M et al AJCP 2003; 120:228M et al AJCP 2003; 120:228ChenChen YH et al AJCP 2006; 125: 251)YH et al AJCP 2006; 125: 251)

CD10

CD5CD5PositivitPositivitàà riportata in un singolo case reportriportata in un singolo case reportNon influisce su morfologia e clinica Non influisce su morfologia e clinica ((UshaUsha et al et al ActaActa HaematolHaematol 2000; 103:210)2000; 103:210)

Espressione delle catene delle immunoglobuline

Le “Hairy cells” esprimono frequentemente IgG, in particolare l’ isotipo IgG3 ((KluinKluin--NelemansNelemans HC HC BloodBlood 1990; 75: 972)1990; 75: 972)

In una parte dei casi si osserva la coespressione varie IgH sulla superficiesuperficie della stessa cellula, fino a 4 tipi di catene pesanti clonalmente relate (IgM, IgD, IgA, IgG); (Forconi F et al (Forconi F et al BloodBlood 2001; 98: 1174, Forconi F et al 2001; 98: 1174, Forconi F et al BloodBlood 2004; 2004; 104:3312)104:3312)

Il rapporto tra LTL che esprimono le catene k e λ è di 1:1; incremento di casi λ+ rispetto ad altri tipi di linfoma((AronsArons E et al E et al LeukLeuk Res 2007; 31: 1231)Res 2007; 31: 1231)

gene

proteinaproteina

Unsupervised clustering analysis of 11 BM biopsies and 3Unsupervised clustering analysis of 11 BM biopsies and 3PB samplesPB samples

N: naN: naïïveve LCL: LCL: lymphoblastoidlymphoblastoidM: memoryM: memory MM: multiple myelomaMM: multiple myelomaGC: germinal centreGC: germinal centre

HCL HCL differiscedifferisce dalledalle cellule B cellule B normalinormali, , dada quellequelle del CG e del CG e dalledalle memory.memory.DaDa questequeste differiscedifferisce per per espressioneespressionedi di citochinecitochine, , chemochinechemochine e di e di molecolemolecole di di adesioneadesione

SimilmenteSimilmente allaalla BB--CLL, HCL non ha CLL, HCL non ha translocazionitranslocazioni reciprochereciproche bilanciatebilanciate(MBC derivation)!(MBC derivation)!

Supervised analysisSupervised analysis

Set of 89 deregulated genes:Adhesion: TIMP-1, TIMP-4, RECK, CCR7 (↓)Morphology: LSP1, F-actin, Gas7, EPB4.1L2Phagocytosis: Annexin A1, c-MafFibrosis: IL-3αR, FLT3Therapy: IFαR

Simple diagnostic assay for Hairy Cell Simple diagnostic assay for Hairy Cell Leukaemia by Leukaemia by immunocytochemicalimmunocytochemical

detection of detection of annexinannexin A1 A1

BrunangeloBrunangelo Falini, Falini, EnricoEnrico TiacciTiacci, , ArcangeloArcangeloLisoLiso, , KatiaKatia Basso, Elena Sabattini, Roberta Basso, Elena Sabattini, Roberta

PaciniPacini, Robert , Robert FoaFoa, Alessandro , Alessandro PulsoniPulsoni, , RiccardoRiccardo Dalla Favera, Stefano A. PileriDalla Favera, Stefano A. Pileri

The Lancet, 363:1869The Lancet, 363:1869--70, 2004.70, 2004.

LYMPHOMA TYPE (N= 500) ANXA1*

HCL 64 62/64**

HCL variant 8 0/8

B-CLL 80 0/80

Prolymphocytic leukaemia 3 0/3

Splenic MZL*** 50 0/50

Nodal MZL 15 0/15

Lymphoplasmocyticlymphoma

30 0/30

Follicular Lymphoma 65 0/65

Mantle cell lymphoma 14 0/14

DLCL-B 100 0/100

Burkitt lymphoma 10 0/10

Myeloma 50 0/50

HCL: HCL: annexinannexin A1: PreA1: Pre--therapytherapy HCL: HCL: annexinannexin A1: PostA1: Post--therapytherapy

LYMPHOMA TYPE (N= 500) ANXA1*

HCL 64 62/64**

HCL variant 8 0/8

B-CLL 80 0/80

Prolymphocytic leukaemia 3 0/3

Splenic MZL*** 50 0/50

Nodal MZL 15 0/15

Lymphoplasmocyticlymphoma

30 0/30

Follicular Lymphoma 65 0/65

Mantle cell lymphoma 14 0/14

DLCL-B 100 0/100

Burkitt lymphoma 10 0/10

Myeloma 50 0/50

SMZL/BM: SMZL/BM: AnnexinAnnexin A1A1 FL/BM: FL/BM: AnnexinAnnexin A1A1

LPL/BM: Annexin A1 DLBCL/BM: Annexin A1

LYMPHOMA TYPE (N= 500) ANXA1*

HCL 64 62/64**

HCL variant 8 0/8

B-CLL 80 0/80

Prolymphocytic leukaemia 3 0/3

Splenic MZL*** 50 0/50

Nodal MZL 15 0/15

Lymphoplasmocyticlymphoma

30 0/30

Follicular Lymphoma 65 0/65

Mantle cell lymphoma 14 0/14

DLCL-B 100 0/100

Burkitt lymphoma 10 0/10

Myeloma 50 0/50

Possibili associazioni con Possibili associazioni con

LLCLLC--BB: : GinGinèè et al. et al. LeukaemiaLeukaemia 2002 16:1454 2002 16:1454 LMCLMC: : PajorPajor et al. et al. CancerCancer GenetGenet CytogenetCytogenet 2002, 15:1342002, 15:134

LGL: LGL: XieXie et al. et al. LeukLeuk LymphLymph 2000, 37:972000, 37:97Associato ad altre emopatieAssociato ad altre emopatieDue casi con sviluppo successivo di LGL durante il decorso Due casi con sviluppo successivo di LGL durante il decorso della LTLdella LTL

risposta immune abnorme al tumore primario ?risposta immune abnorme al tumore primario ?

EvoluzioneEvoluzionePossibile anche se molto rara lPossibile anche se molto rara l’’evoluzione verso un LGCBD (spesso evoluzione verso un LGCBD (spesso TRAP+TRAP+))P53+ verosimilmente coinvolto nella trasformazioneP53+ verosimilmente coinvolto nella trasformazione(Sun et al (Sun et al HumHum PatholPathol 2004,11:1423)2004,11:1423)

Hairy cell leukaemiaHairy cell leukaemia

““variantevariante””

Wu ML et al. Arch Pathol Lab Med Wu ML et al. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1710.2000; 124: 1710.

MatutesMatutes E et al. Best E et al. Best PractPractRes Clin Res Clin HaematolHaematol 2003; 16:41.2003; 16:41.

HCL variant / HCL HCL variant / HCL prolinfocitoideprolinfocitoide

CawleyCawley et al. et al. LeukLeuk Res 1980; 4: 547.Res 1980; 4: 547.

RaraRara e e controversacontroversa ((caratteristichecaratteristiche cheche ricordanoricordano LTL, LPL, LTL, LPL, SMZL)SMZL)

PazientiPazienti pipiùù anzianianziani (8(8°° decade), M/F=2/1decade), M/F=2/1SintomiSintomi ((doloredolore addominaleaddominale e/oe/o pancitopeniapancitopenia););

85% 85% splenomegaliasplenomegalia, 19% , 19% epatomegaliaepatomegalia, 4% , 4% linfoadenolinfoadeno--patiepatie;;

leucocitosileucocitosi (90%) (34,000/ml) con cellule (90%) (34,000/ml) con cellule atipicheatipiche (100%);(100%);no no monocitopeniamonocitopenia..

1.1. Patterns Patterns didi infiltrazioneinfiltrazione midollaremidollare similisimili allaalla LTL LTL classicaclassica

2.2. No No ““dry tapdry tap”” per per assenzaassenza didi fibrosifibrosi

3.3. cellule di media cellule di media tagliataglia con con citoplasmacitoplasma chiarochiaro ed ed ampioampio, , basofilobasofilo, , cromatinacromatina menomeno dispersadispersa e e nucleolonucleolo prominenteprominente; ; occasionalioccasionalicellule cellule didi grandegrande tagliataglia ((tipotipo blasti blasti trasformatitrasformati))

4.4. FenotipoFenotipo::

ANNEXIN 1AANNEXIN 1A --, , CD25CD25--,, CD5CD5--; ; CD11cCD11c++, FMC7, FMC7++, CD22, CD22++;;CD103CD103+/+/--, CD72/DBA.44, CD72/DBA.44--/+/+, CD79b, CD79b--/+/+, TRAP, TRAP--/+/+, CD10, CD10rare (Japan)rare (Japan), CD38, CD38rare (Japan)rare (Japan), , IgGIgG + o + o possibilepossibile coespressionecoespressione didi diverse IgH, diverse IgH, λλ>k>k

4. 4. BiologiaBiologia molecolaremolecolare: : espressioneespressione del gene VH4del gene VH4--34 34 legatalegata a a prognosiprognosi peggiorepeggiore.. AronsArons E, E, LeukLeuk Lymphoma, 2011, JuneLymphoma, 2011, June

Storia naturale

Decorso piDecorso piùù aggressivo rispetto a LTL classicaaggressivo rispetto a LTL classica

Meno Meno responsivaresponsiva alla terapiaalla terapia

La mediana di sopravvivenza La mediana di sopravvivenza èè di 10 anni dalla diagnosidi 10 anni dalla diagnosi

Nel 5Nel 5--10% dei casi evolve in forme pi10% dei casi evolve in forme piùù aggressive a aggressive a grandi cellule mantenendo lo stesso fenotipo (sintomi B, grandi cellule mantenendo lo stesso fenotipo (sintomi B, leucocitosi, breve sopravvivenza) leucocitosi, breve sopravvivenza) ((MatutesMatutes et al et al Leukemia 2001; 15: 184)Leukemia 2001; 15: 184)

CD20CD20

DBA.44DBA.44

HCL variant/BM: HCL variant/BM: AnnexinAnnexin A1A1

Malattia congelata?

Determinazione della malattia minima residuaDeterminazione della malattia minima residua

Quando i Quando i tricoleucocititricoleucociti non sono non sono evidenziabili evidenziabili morfologicamente ma solo con IIC, morfologicamente ma solo con IIC, citofluorimetriacitofluorimetria o PCRo PCRsi utilizza il termine si utilizza il termine MALATTIA MALATTIA MINIMA RESIDUA (MMR)MINIMA RESIDUA (MMR)

Diversi studi suggeriscono lDiversi studi suggeriscono l’’efficaciaefficaciadella determinazione della MMR neldella determinazione della MMR nelpredire la predire la ““relapserelapse”” clinica di malattia, clinica di malattia, ma ma èè anche evidente che in parte dei anche evidente che in parte dei pazienti con MMR, la LTL non pazienti con MMR, la LTL non progredisce o recidiva solo a distanza progredisce o recidiva solo a distanza di molti anni di molti anni (Ellison et al (Ellison et al BloodBlood 1994;1994;84: 4319)84: 4319)

NelNel 1515--50% 50% deidei pazientipazienti, , èè dimostrabiledimostrabile unauna malattiamalattiaresidua postresidua post--terapiaterapia

VALORE PREDITTIVO DELLA MMRVALORE PREDITTIVO DELLA MMRINCERTOINCERTO

DETERMINAZIONE DELLA MMR MEDIANTEDETERMINAZIONE DELLA MMR MEDIANTEIMMUNOISTOCHIMICA SU BOMIMMUNOISTOCHIMICA SU BOM

Se lSe l’’infiltrato neoplastico infiltrato neoplastico èè <10% della cellularit<10% della cellularitàà midollare,midollare,per il pattern interstiziale di crescita e la somiglianza delle per il pattern interstiziale di crescita e la somiglianza delle ““HairyHairy cellscells ““ con i monociti e gli elementi mieloidi, la con i monociti e gli elementi mieloidi, la MMR può non essere visibile allMMR può non essere visibile all’’esame morfologico esame morfologico

Immunoistochimica con CD20/DBA44Immunoistochimica con CD20/DBA44(DBA44 può evidenziare i processi citoplasmatici)(DBA44 può evidenziare i processi citoplasmatici)

N.B.: una piccola quota di elementi B midollari normali N.B.: una piccola quota di elementi B midollari normali può esprimere DBA44può esprimere DBA44

DBA44: postDBA44: post

DBA44: DBA44: prepre--terapiaterapia

DBA44: postDBA44: post

MhawechMhawech et al. et al. ArchArch Pathol Lab Pathol Lab MedMed 2006; 130:3742006; 130:374

PatternsPatterns potenzialmente predittivi di malattia minima potenzialmente predittivi di malattia minima residua (con DBA.44 in IIC, in residua (con DBA.44 in IIC, in pzpz. Trattati con . Trattati con cladribrinacladribrina); ); piccola casistica (17 pazienti)piccola casistica (17 pazienti)

Gruppo 1: Gruppo 1: ““rare rare scatteredscattered suspicioussuspicious HC HC cellscells””<1%<1%MRD stabile lungo il MRD stabile lungo il followfollow up; RC mantenuta;up; RC mantenuta;

Gruppo 2: Gruppo 2: ““11--5% cellule HC5% cellule HC””pipiùù eterogeneo con 50% di RC mantenute e 50% di eterogeneo con 50% di RC mantenute e 50% di ricadute ricadute

Gruppo 3: Gruppo 3: ““MRD >5%MRD >5%””prevalgono le ricaduteprevalgono le ricadute