L’algoritmo terapeutico nella neoplasia della prostata · SCENARIO 1 Paziente CRPC con alto...

L’algoritmo terapeutico nella neoplasia della prostata

Dr Matteo Santoni - Oncologia di Macerata

Tumore della prostata metastatico alla

diagnosi

• Incidenza1-5:

– ~3% negli USA, in incremento

– ~6% in Europa

– ~4-10% in America Latina

– ~60% in Asia

• Storicamente, standard of care è sempre stata la terapia con deprivazione androgenica

1. Weiner AB, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016;19:395-397. 2. Buzzoni C, et al. Eur Urol. 2015;68:885-890. 3. Chen R, et al. Asian J Urol. 2014;1:15-29. 4. Ito K. Nat Rev Urol. 2014;11:15-29. 5. Nardi AC. Int Braz J Urol. 2012;38:155-166.

Narayanan S, et al. Nat Rev Urol. 2016;13:47-60, with permission from Nature Publishing Group.

Matteo Santoni – L’algoritmo terapeutico nella neoplasia della prostata

Come scegliere la miglior sequenza?


Sequenza terapeutica: Settings

Metastatic HSPC

M0 CRCP

Metastatic CRPC



Elderly patients

Metastatic HSPC


ADT + docetaxel: nuovo standard dal 2015 nella malattia metastatica con alto volume

1. Gravis G, et al. Eur Urol. 2016:70:256-262. 2. Sweeney C, et al. N Engl J Med. 2015;373:737-746; Sweeney C, et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6):243-265. 3. James N, et al. Lancet. 2016;387:1163-1177. and Vale C, et al. Lancet Oncol 2016;17:243-256.

62.1 48.6 0.88 (0.68-

1.14) 0.3

57.6 47.2 0.73 (0.59-

0.89) 0.0018

60 45 0.76 (0.62-

0.92) 0.005

ADT + DOC

ADT

Median (mos)

Median (mos)

HR (95% CI) P Value

GETUG-151

CHAARTED2

STAMPEDE3

Overall

Survival


• Risultati basati su 2,993 uomini / 1,254 decessi

10% di incremento assoluto della sopravvivenza (dal 40% al 50%) a 4 anni

Review sistematica e metanalisi

Vale CL et al. Lancet Oncol 2016;17:243-56

Trial name

Overall STAMPEDE (SOC + ZA +/- DOC) STAMPEDE (SOC +/- DOC) GETUG 15 CHAARTED

HR=0.77 (0.68, 0.87); P<0.0001

.5 1 2

Heterogeneity:2=4.80, df=3, P=0.187, I2=37.5%

Favors SOC + DOC

Favors SOC


Alto volume, ormono-naive

Paziente giovane, fit per docetaxel trisettimanale

Con o senza metastasi viscerali alla diagnosi

Sintomatico?

Gleason 10 (5+5)?

ADT + docetaxel: a chi?


CABAZITAXEL

…. nel paziente che progredisce post-docetaxel nel setting HSPC?

SCENARIO 1 Paziente CRPC con alto carico asintomatico o poco sintomatico e lunga

durata ormonosensibilità (> 18 mesi)

ADT +

DOCETAXEL RADIUM 223 ABI/ENZA

SCENARIO 2

Paziente CRCP con alto carico sintomatico o progressione in sede viscerale o con breve risposta all’ADT (<18 mesi)

ABIRATERONE/ENZALUTAMIDE

CABAZITAXEL o RADIUM 223 (solo osseo e

unfit CT)

ADT +

DOCETAXEL


11

Latitude study N Engl J Med. 2017 June 4

[Epub ahead of print]

Stampede study N Engl J Med. 2017 June 3

[Epub ahead of print]

Questi sono i fatti HS alla M+ diagnosi


ADT alone

ADT+AA+P

In LATITUDE and STAMPEDE addition of AA+P

to ADT significantly improved OS

1. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360; 2. James N, et al. ASCO 2017. LBA5003 and Oral Abstract Session; 3. James N, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):338-351

LATITUDE1

• STAMPEDE: 39% reduction in the risk of death in patients with mHSPC

Hazard ratio, 0.61 (95% CI 0.49-0.75)

STAMPEDE - M1 Disease2,3

• LATITUDE: 38% reduction in the risk of death in patients with NDx HR mHSPC


In LATITUDE and STAMPEDE addition of AA+P

to ADT significantly delayed progression

1. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360; 2. James N, et al. ASCO 2017. LBA5003 and Oral Abstract Session; 3. James N, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):338-351

LATITUDE - rPFS1

• STAMPEDE: 69% reduction in the risk of FFS in patients with mHSPC

Hazard ratio, 0.40 (95% CI 0.34-0.47) P<0.001

STAMPEDE – FFS 2,3

ADT alone

ADT+AA+P

• LATITUDE: 53% reduction in the risk of radiographic progression or death in patients with NDx HR mHSPC


• Riduzione del rischio di morte del 36% nel braccio ABI

• Mediana OS non raggiunta

nel braccio ABI vs 36.7 mesi nel braccio ADT

• Piu’ del 50% dei pazienti ancora in vita a 41.4 mesi di mediana di follow up

FOLLOW UP MEDIANO 41.4 MESI

Fizazi K. et al, Poster presented at ASCO 2018, abstact 5023


Studies comparing AA+P+ADT with Doce+ADT in mHSPC – HRQoL/FACT-P

Feyerabend S, et al. Poster presented at ASCO-GU 2018; abstract 200.

HRQoL: ITC study showed Bayesian probabilities of AA + P + ADT being better than Doc + ADT for FACT-P ranging from 92.3% to 99.7%.


Studies comparing AA+P+ADT with Doce+ADT in mHSPC – Pain/BPI

Feyerabend S, et al. Poster presented at ASCO-GU 2018; abstract 200.

Pain: ITC study showed Bayesian probabilities of AA + P + ADT being better than Doc + ADT for BPI ranging between 88.0% and 100%.


STAMPEDE: CONFRONTO DIRETTO ADT+AA+P vs ADT+DOC

ESMO 2017

Pazienti: 189 ADT+DOC 377 ADT+AA+P

566 pazienti randomizzati contemporaneamente in ciascuno dei due bracci di

trattamento

STAMPEDE

al. Abstract LBA31 presented at ESMO 2017

Adapted from: Sydes M, et al. Abstract LBA31 presented at ESMO 2017


Strong evidence favouring AA+P

Toxicity profiles quite different and well known

Weak evidence favouring AA+P

No good evidence of a difference

Favours ADT+AA+P

Favours ADT+DOC

Hazard ratio

Metastatic progression-free

survival

Progression-free survival

Failure-free survival

Symptomatic skeletal events

Cause-specific survival

Overall survival

Head-to-head data in 566 pts (Nov-

2011 to Mar-2013)

Proportionately different time spent in each disease state

STAMPEDE

Sydes M, et al. Abstract LBA31 presented at ESMO 2017


Alto volume, ormono-naive

Paziente giovane, ma anche anziano, fit ma anche non fit per docetaxel trisettimanale

Con o senza metastasi viscerali alla diagnosi

ADT + Abiraterone: a chi?


….e nel paziente che progredisce post-abiraterone nel setting HSPC?

SCENARIO 1 Paziente CRPC con alto carico asintomatico o poco sintomatico o lunga durata

ormonosensibilità

ADT +

ABI ENZALUTAMIDE

DOCETAXEL Non dati con

ENZA

CABAZITAXEL O

RADIUM 223 (solo osso)

SCENARIO 2

Paziente CRCP con alto carico sintomatico e/o con breve risposta all’ADT

CABAZITAXEL

DOCETAXEL o RADIUM 223

(solo osso e unfit per CT)

ADT +

ABI

ENZALUTAMIDE


M0 CRPC


Matteo Santoni – CONTRA: which place for no treatment options?

Ongoing

Discontinued and subsequent

therapy

Discontinued without

subsequent therapy

61%

19%

20%

Possibilità di ricevere trattamenti successivi con apalutamide?


Primary Endpoint: MFS

Presented By Maha Hussain at 2018 Genitourinary Cancers Symposium: Translating Evidence to

Multidisciplinary Care


Ongoing

Discontinued and

subsequent therapy

Discontinued without

subsequent therapy 17%

15% 68%

Possibilità di ricevere trattamenti successivi con enzalutamide?


Metastatic CRPC


48%

20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1° line 2° line 3°line

% Drop Off Italy

Italy

Drop off in daily clinical practice

0%20%40%60%80%

100%

1°line

2°line

3°line

% Drop Off USA

USA

0%20%40%60%80%

100%

1° line2° line3° line

% Drop Off Germany

Germany

0%20%40%60%80%

100%

1°line

2°line

3°line

% Drop Off Spain

Spain


Cross-Resistance Between

AR-Targeted Agents

• Poor response to Enza if progression on Abi

• Poor response to Abi if progression on Enza

• NICE (UK) does not permit the use of sequential ART if there is progression on first ART


36

Phase 2 randomized cross-over trial of abiraterone vs enzalutamide for patients with mCPRC: Results for 2nd-line therapy. D Khalaf (Abs 5015)

D Khalaf ASCO, 2018


37

Phase 2 randomized cross-over trial of abiraterone vs enzalutamide for patients with mCPRC: Results for 2nd-line therapy. D Khalaf (Abs 5015)

Despite a PSA reduction of 31% for abiraterone followed by enzalutamide, median time to PSA progression was relatively limited (2.7 months), suggesting back to back AR-targeted agents may not be clinically useful

D Khalaf ASCO, 2018


Compliance

Remember the “Drop off phenomenon”

FIRSTANA Docetaxel – 1 Line Post Doc treatment: drop off 23%

Oudard et al. JCO 2017

Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015

COU AA 302 – 1 Line drop off 33% Post AA treatment: 67% • Docetaxel 48% of ITT • AA 2,4%, Enza 3,7%, Keto

6,6 % of ITT


Systematic Review of 13 Studies

Sonpavde et al. Clinical Genitourinary Cancer 2015

Delanoy N et al. Poster A267 ASCO GU 2017

US Daily Clinical Practice

Flac Study

Maines et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2015

Algoritmo potenziale mCRPC nel patiente in progressione con ADT

SCENARIO 1

mCRPC asintomatico o poco sintomatico e malattia non aggressiva dopo ADT standard (>12 mesi)

ADT CABAZITAXEL DOCETAXEL ABI/ENZA ABI/ENZA

SCENARIO 2

mCRPC sintomatico dopo ADT standard o breve durata ADT

ADT DOCETAXEL o RADIUM

223 (solo se unfit)

CABAZITAXEL (se

progressione sintomatica/breve durata docetaxel)

ABI/ENZA


Conclusioni


Conclusioni

• Il trattamento dei pazienti anziani e non affetti da neoplasie prostatiche è in rapida e continua evoluzione

• La valutazione del carico della malattia, delle comorbilità e della compliance sono elementi fondamentali al fine di ottimizzare l’outcome dei nostri pazienti e ridurre l’impatto delle terapie sulla loro qualità di vita



Grazie per l’attenzione

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