Emoglobina

L’emoglobina è una proteina coniugata ad un gruppo prostetico (l’eme)

essenziale alla funzione di trasporto e cessione di O2 e CO2 degli eritrociti.

L’emoglobina è formata da:

4 Catene globiniche (a,b,g,d.e,z)

1 anello tetrapirrolico associato a ciascuna di esse

1 atomo di ferro per ciascun anello tetrapirrolico (coinvolto nel

trasporto dell’ossigeno)

Esistono diversi tipi di emoglobina che differiscono nel tipo di catene

globiniche:

Emoglobina dell’adulto (HbA [a2b2] e HbA2 [a2d2])

Emoglobina fetale (HbF [a2g2])

Emoglobina embrionale(HbE [z2e2])

Anemia

E’ una condizione di riduzione della concentrazione di Hb o di Hct.

Hb < 13.5 gr/dL (M)

Hb < 12.5 gr/dL (F)

Si riconoscono numerose forme di anemia e differente eziopatogenesi, tutte

caratterizzate da

Riduzione del numero dei globuli rossi

associata o meno a

Riduzione del contenuto di Hb

Segno clinico prevalente è:

L’ipossia (da ridotto apporto di O2)

Meccanismi compensatori attuati dall’organismo sono:

Aumento della portata circolatoria

Aumento della frequenza respiratoria

Classificazione delle anemie

La classificazione si basa sull’MCV (classificazione morfologica) e

sull’eziopatogenesi (es. emolitica, da carenza di Fe, ecc.).

In base alla morfologia si distinguono:

1. Anemie microcitiche - La più comune anemia microcitica è quella

da carenza di Fe.

2. Anemie normocitiche – La perdita di sangue è globalmente la

causa più comune.

3. Anemie macrocitiche - La più comune anemia macrocitica è

secondaria ad un deficit di ac. Folico e vitamina B12.

Anemia post-emorragica

Si instaura a seguito di un importante perdita di sangue

dipendente da:

Rottura di vasi arteriosi di medio/grosso calibro

Patologia del sistema dell’emostasi

Nelle forme acute la perdita di sangue avviene rapidamente,

mentre nelle forme croniche la perdita di sangue e modesta

ma perdura per un lungo periodo di tempo creando la

condizione di anemia

Frequente è il riscontro di sideropenia

Anemia da carenza di Ferro (1)

Il Fe è un oligo elemento essenziale, ma il suo accumulo può causare danni a diversi

organi (es. emocromatosi).

Il controllo delle quantità di Fe consiste nel limitarne l’assorbimento

La dieta fornisce in media 6 mg di Fe per 1000 calorie

Normalmente l’assorbimento è del 10% (circa

1mg/die) e si realizza a livello del duodeno.

Questa percentuale è aumentata in gravidanza,

nell’allattamento e in condizione di anemia.

Il Fe è assorbibile solo in forma ferrosa (Fe++) e viene

ridotto dalla Fe-riduttasi a livello dell’ epitelio

intestinale

Viene internalizzato tramite un trasportatore di metalli

bivalenti (DMT-1)

Il Fe-eme è trasportato tramite HCP-1

Il Fe presente nelle cellule intestinali è in parte legato

alla ferritina ed in parte esportato attraverso il polo

basale dalla ferroportina.

Anemia da carenza di Ferro (2)

Un importante meccanismo di regolazione della quantità di Fe immesso in

circolo coinvolge la regolazione della ferroportina presente in membrana.

Hepcidin è una piccola proteina (25 aa) prodotta dal fegato che si lega alla

ferroportina determinando la sua degradazione.

Anemia da carenza di Ferro (3)

La maggior parte del Fe è legato all’Hb, il rimanente alla mioglobina, in enzimi

contenenti il gruppo eme o negli epatociti come ferritina.

Il Fe viene eliminato dall’organismo solo tramite la perdita di cellule contenenti Fe.

Le anemie da carenza di Fe si instaurano quando perdita e utilizzazione del Fe

superano la velocità di assimilazione.

L’anemia sideropenica evolve nelle seguenti fasi:

1. Progressiva deplezione delle riserve di Fe

2. Successiva fase di eritropoiesi in carenza di Fe (la sintesi di Hb si mantiene fino

a che la sideremia non scende al di sotto dei 50 mg/dL e la saturazione della

transferrina al <20%)

3. Fase anemica con riduzione dell’ematocrito e dell’Hb, microcitosi e ipocromia.

Anemie macrocitiche (megaloblastiche)

Si caratterizzano per la maturazione di eritrociti con volume corpuscolare aumentato.

La causa principale è un difetto nella sintesi del DNA che altera il processo maturativo

degli eritrociti portando alla formazione di eritrociti di dimensioni superiori alla norma

(megalociti).

Sono causate da:

Carenza di Vitamina B12

Carenza di acido Folico

Uso di farmaci che interfersicono con la sintesi del DNA

Si riconoscono:

Rare forme ereditarie (deficit di enzimi coinvolti nella biosintesi delle basi azotate)

Forme acquisite (principalmente da carenza di vitamina B12/ac. folico)

• Ridotta assunzione alimentare

• Alterato assorbimento intestinale

• Alterazioni nel trasporto ematico della vitamina (transcobalamina)

• Riduzione dei depositi per aumento del fabbisogno (tumori, gravidanza)

Anemia da carenza di vitamina B12/ac.

folico

La carenza di vitamina B12 e di ac. Folico determinano la stessa alterazione

ematologica in quanto agiscono sulla stessa via metabolica necessaria alla

sintesi di purine e pirimidine.

L’uomo non può sintetizzare la vitamina B12 e la fonte è rappresentata dai cibi di

origine animale (fabbisogno giornaliero 5-30 mg/die)

Il fegato contiene riserve di cobalamina sufficienti per 3-4 anni di carenza

vitaminica.

L’apporto dietetico è sempre sufficiente tranne che nei vegetariani stretti (vegani)

e la carenza è sempre dipendente da un difetto di assorbimento (anemia

perniciosa su base autoimmune).

L’ac. Folico è ampiamente disponibile nella dieta con un fabbisogno di 50 mg/die,

fabbisogno fortemente aumentato in gravidanza ed in periodi di accresciute

esigenze metaboliche.

Il ridotto apporto si osserva negli alcolisti, negli anziani, in presenza di dieta

squilibrata.

In epoca gestazionale la carenza di ac. Folico si associa ad un aumento di deficit

di fusione del tubo neurale.

Anemie da difetti genetici nella

sintesi dell’emoglobina

Le anemie da alterazioni molecolari ereditarie dell’emoglobina sidistinguono in:

Emoglobinopatie (alterazione della struttura primaria dell’Hb)

Talassemie (riduzione o assenza di sintesi di una o più cateneglobiniche)

EMOGLOBINOPATIE

Sono state ad oggi identificate numerose varianti (>400) in funzione

della variazione aminoacidica presente nella catena globinica (a/b).

Le modalità di trasmissione sono tipicamente recessive.

Anemia falciforme

L’anemia falciforme è una delle forme più note in cui la mutazione è la

sostituzione Glu->Val nella b-globina.

Gli eritrociti tendono ad assumere una caratteristica forma a falce in quanto

l’Hb tende a formare aggregati.

Le molecole di Hb in condizioni di de-ossigenazione polimerizzano e

precipitano nell’eritrocita, deformandolo a forma di falce

Sintomi clinici legati a:

Anemia emolitica cronica

Asplenia (infarti splenici)

Fenomeni vaso-occlusivi piccoli e grossi vasi (crisi dolorose, danno

d’organo). Causa più importante di morbidità e mortalità.

La condizione di eterozigosi protegge dalla malaria.

Talassemie

Sono caratterizzate da mancata o ridotta sintesi di catene globiniche. Le formepiù comuni vedono coinvolte le catene a e b.

Talassemia a

Il cromosoma 16 ha due copie dei geni per la globina a. Per l’assetto diploidedel nostro genoma esistono quindi 4 copie del gene funzionalmente attive.

a° (assenza di sintesi di una o più catene a)

a+ (ridotta di sintesi di una o più catene a)

Gli omozigoti a°a° muoiono durante lo sviluppo intrauterino o alla nascita (HbBart 4 globine g).

Talassemia b

b° (assenza di sintesi di catene b)

b+ (ridotta di sintesi catene b)

Gli omozigoti b°b° o b+b+ producono un’emoglobina priva o con poche catene b.Alla nascita continuano a produre HbF (a2g2) e presentano un’anemia moltograve con presenza di eritrociti irregolari a cui si sommano nel tempo numerosecomplicanze. Il ricorso a ripetute trasfusioni attenua il normale decorso dellamalattia.

Geni delle globine

MECCANISMI MOLECOLARI CHE

PRODUCONO LE TALASSEMIE

1. Delezione genica (per

lo più a Talassemia)

2. Mutazione della

regione “promoter”

3. Anomalie dello splicing

4. Mutazione del segnale

di poliadenilazione

5. Interruzione prematura

(Mutazione non senso

e frameshift)

6. Emoglobine instabili

1 12

3 3 4

5

6

Talassemia a

Sono state descritte moltissime mutazioni che, a diversi livelli possono

interferire con la sintesi delle catene b.

Le mutazioni possono produrre carenza (b0) o diminuzione (b+) delle catene b.

Il meccanismo patogenetico dell’anemia e dovuto alla riduzione dell’HbA ed allo

squilibrio tra catene a e b.

La riduzione di catene b, porta a una sintesi compensatoria di catene d e g con

aumento di HbF e HbA2.

Talassemia “minor” è un tratto talassemico asintomatico con microcitosi e

modesta anemia (eterozigosi b+)

Talassemia “major” (m. di Cooley) è la forma più grave (omozigoti o doppi

eterozigoti per difetti b0)

I segni compaiono dopo i 6 mesi (switch catene g) con anemia grave ritardo

di crescita e dello sviluppo ed alterazioni a carico di più organi.

Talassemia intermedia (eterozigoti b0, omoziogoti b+) in cui la sintesi di catene

b non è particolarmente compromessa.

Anemia di grado moderato che non necessita di trasfusioni.

Talassemia b

Leucocitosi e leucopenie

Sono alterazioni del numero dei globuli bianchi

Leucocitosi (aumento)

Leucopenia (riduzione)

Possono interessare una qualsiasi delle popolazioni cellulari

della serie bianca e possono essere distinte in:

Assolute (se riferite al numero totale dei leucociti)

Relative (numero totale invariato ma varia la formula

leucocitaria).

Leucemie (1)

Le leucemie sono neoplasie che interessano le cellule emopoietiche. Le due

principali varianti sono quella mieloide e linfoide.

Si caratterizzano per:

Blocco del processo maturativo

Proliferazione intramidollare dl clone di cellule neoplastiche

Frequente passaggio di cellule tumorali nel sangue

Per le leucemie si distinguono:

Forme acute

• Sono caratterizzate da un inizio improvviso, presenza di blasti (cellule

immature) nel sangue periferico e nel midollo (> 30%).

Forme croniche

• Inizio insidioso, presenza di cellule mature nel sangue periferico, minore

concentrazione di blasti nel midollo ed evoluzione lenta.

Il processo leucemico origina dalla trasformazione maligna di una singola cellula

mieloide o linfoide, seguita da espansione del clone trasformato.

Leucemie (2)

L’incidenza delle diverse forme di leucemia varia con

l’età:

Forme acute – nel bambino e nel giovane

Forme croniche – nell’ adulto e nell’anziano.

Come nella patogenesi di ogni tumore, è implicata

l’attivazione di oncogeni (p53, N-ras, C-fos).

Nelle leucemie si verificano numerose anomalie

cromosomiche, alcune delle quali con significato

patogenetico:

Crom. Phi (t9:22) – formazione di un gene

chimerico (fusione bcr-abl)

• E’ presente nel 100% delle leucemie mieloidi

croniche (LMC) e nel 25% delle leucemie

linfoblastiche acute (LLA)

Espressione di una proteina di fusione p210bcr/abl

(tirosin chinasi costitutivamente attiva).

Linfomi

La trasformazione neoplastica di cellule linfoidi con coinvolgimento principale dei

linfonodi viene definita linfoma.

La principale suddivisione dei linfomi e tra :

Linfoma di Hodgkin (MH) – 40% dei linfomi maligni

• Leggermente più comune nell’uomo rispetto alla donna

• Correlazione tra MH e positività per infezione da virus Epstein-Barr (EBV)

• Colpisce più frequentemente soggetti giovani.

Linfomi non Hodgkin (LNH) – 60% dei linfomi maligni

• Sono tumori primari del tessuto linfoide che si oroginano frequentemente dailinfonodi.

• Linfoadenopatia persistente non dolorosa è presente nei 2/3 dei pazienti(deve essere distinta da altre situazioni benigne).

• Classificazione complessa con 4 classi principali:

1. A Linfociti B immaturi (precursori)

2. A Linfociti B maturi (periferici)

3. A Linfociti T immaturi (precursori)

4. A Linfociti T maturi (periferici) o a linfociti NK