LA TERAPIA MOLECOLARE IN

ONCOLOGIADott.ssa Roberta Pace

UO Oncologia Medica

Rieti 29/11/2006

I bersagli di questa terapia:

microambienteneoplasia

Ab mo che riconoscono la famiglia del recettore EGF

modificano la struttura del recettore inibendo la propagazione del segnale.

Inibitori delle tirosin chinasi piccole molecole che interagiscono con il dominio chinasico del recettore.

Trastuzumab-Cetuximab- Pertuzumab

Gefitinib-Erlotinib-Lapatinib-Imatinib

Anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF che è il fattore chiave della angiogenesi tumorale.

Multitarget agents molecole che agiscono contro più bersagli coinvolti nei meccanismi patogenetici della trasformazione neoplastica.

Bevacizumab.

Sorafenib, Sunitinib

Trastuzumab

Ab diretto contro Her 2:

azione antiproliferativa

degradazione ed internalizzazione Her2

ADCC

Her 2 nel 20-30% dei tumori mammari

valore predittivo su: sopravvivenza, recidiva

chemio-ormonosensibilità

T nel ca mammario Her2+

OS,TTP e RO T+CT >CT(1)(2).

Antracicline classiche+T:

tossicità cardiaca

epirubicina o antracicline liposomiali +T(3)(4)

tossicità cardiaca(1)NEJM 2001;344:783-92 (2)JCO 2005,23:4265-74

(3) SemOnc2001;28,32-40,EJC2004b;2:132Abs262

8°Milan Breast Cancer 6/2006

Trastuzumab nel ca mammario

Pz. HER 2+ ER+ T può superare la resistenza al Tam(1)

T +i inibitori della aromatasi studi di fase 3 in corso.(1)Breast Cancer ResTreat 2002;76:S68 Abs 233

Trastuzumab in adiuvante 1

Razionale:

I tumori HER 2 + >rischio di recidiva e metastasi

HER 2 è un evento precoce nello sviluppo del tumore

Trastuzumab funziona nella malattia metastatica

Il profilo di tossicità è favorevole

Trastuzumab in adiuvante 2

4 studi T+CT:

NSABP31,Intergroup N9831,BCIRG 006ed HERA trial.Il RR di recidiva di malattia 50% T+CT vs CT.

Primi 2 studi T+CT OS 33%

negli altri due trend positivo

Eventi cardiaci con T 0.6-3.3% Oncologist 2006;11suppl1:4-12

Trastuzumab In ADIUVANTE

Durata ottimale T 1 anno

Concomitanza alla CT o sequenziale.

IN NEOADIUVANTE:

RO+RC p T+ taxani

Fattibilità dell’associazione.

Studi di fase III in corso

Pertuzumab

Ab mo : blocca la dimerizzazione HER 2

collaborazione con gli altri recettori.

Blocca il segnale intracellulare

crescita ( apoptosi cellulare).

Neoplasie non HER 2+: ruolo

Nessuna tossicità cardiaca

Pertuzumab 1Trastuzumab e pertuzumab hanno come target diverse regioni extracellulari : stesso obiettivo terapeutico mediante meccanismi differenti.

Effetto sinergico in vitro.

Studi di fase 2 in corso k ovaio, k prostata e k mammella.

Cetuximab 1

Ab monoclonale diretto contro EGFR attivazione e processi a valle. Internalizzazione e degradazione del recettore: down-regulation del sistema recettoriale.

Due studi ca colon metastatico(1,2): C+CPT 11dopo CPT11 : approvazione FDA 2004

RR del 22%, C in monoterapia RR 10%, OS uguale.

Studi in corso in I linea nella malattia metastatica(1)Am Soc Clin Onc 22:2003,567 NEJM351 (2)2004:337-45

Cetuximab 2Ca testa collo avanzato C+RT: OS RR vs CT (1).

Nel NSCLC: studi di fase II CT( platino)+C RO OS.

In corso studi di fase III.(1)Prom Am SocClin Oncol 22( suppl 15)2004,5507,Oncology2006 Apr;20(5 Suppl 2):15-25

Relazione tra livello di espressione di EGFR, l’intensità del rash cutaneo e RO?????

Bevacizumab

Ab mo anti-VEGF

Azione citostatica da CT.

Regressione della rete vascolare neoplastica.

Riduce la pressione intratumorale,

Efficacia e tollerabilità k colon, k mammella, pancreas, testa collo, rene e NSCLC,.

Bevacizumab nel ca del colon retto

Hurwiz (1): OS,TTP e RO B+IFL versus CT (1).

2 fase III ASCO 2006 B+FOLFIRI attività e tossicità equivalente a IFL (2,3).

B+LOHP : OS TTP e le RO CT.

(1)NEJM 350:2335-42,2004,(2)Proc ASCO 2006,abs 3544,(3) Proc ASCO 2006,abs3579

Gefitinib Inibitore TK l che blocca l’autofosforilazione EGFR

EGFR non correla con la risposta alla terapia.

> dose no > attività.

Fase II RR 10%i CB 40% (1,2) nel NSCLC.

Fase III G+CT vs CT no vantaggio OS e TTP(3,4).

Nessun vantaggio in OS in monoterapia o mantenimento

(1) )JCO 2003;21(12):2237-46;(2)JAmMedAs2003,290(16)2149-57

3)JCO 2004;22(5):777-84,(4) JCO 2004;22(5):785-794

Erlotinib 1TKI del recettore dell’EGF.

Gli studi di fase II nel NSCLC e in altre neoplasie hanno dimostrato:

Risposte cliniche (SD)

Correlazione tra rash cutaneo, risposta e OS.

Nessuna correlazione tra EGFR OS o rash.

Erlotinib 2Studi di fase III nel NSCLC:

BR21(1): E vs placebo OS, PFS e QoL,

TRIBUTE+TALENT(2,3) sono 2 studi randomizzati: E+CT vs CT:no vantaggio in OS,PFS e RO.

In corso nel NSCLC : TORCH : CT E vs E CT

SATURN/TITAN :4 CT con CDDP E vs placebo. A progressione E vs CT di II linea.

Politarget therapy(1)EJM 353:12-32-2005 (2)Pro ASCO 2004-23:617abs 7011(3) Pro ASCO 2004-23:617 abs 7010

TKI e chemioterapia

Ipotesi sul fallimento della associazione tra chemioterapia e TKI :

Mancata identificazione di pz target

Effetto antagonista della CT, se somministrata in concomitanza

Attivazione di una via alternativa di trasmissione del segnale.

LapatinibInibisce le TK associate a Erb 1 e 2 con blocco della fosforilazione.

Studi di fase I Fattibilità, efficacia nel ca mammario.

Studi di fase II :L è attivo nelle pz refrattarie al trasuzumab sia da solo che associato a chemioterapia.

Studi ca rene.

Studi di fase III in corso I e II linea ca mammario L+CT+/- trastuzumab ed L+OT

Inibitori delle TK multitarget

Attività contro multiple TK.

Vantaggi:

< farmaci assunti dal pz

< rischio di interazione con altri farmaci

>compliance del pz.

Più studiati Sorafenib e Sunitinib

Sorafenib

TKI + un inibitore del segnale di trasduzione.

Suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 p38 e Raf .

Attività citostatica.

Studi in corso S o S+CT su ca renale, ca prostata,testa e del collo e melanoma

S+gefitinib in pz con NSCLC.

Sunitinib (SU11248)

TKI, suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 e RET attività antiangiogenetica ed antitumorale diretta.

Nel GIST, fase III(1) pz resistenti a imatinib:

S vs placebo TTP e OS.

Studi in corso in I linea

RCC fase III S vs IFN PFS nel braccio S.

Studi in corso su varie neoplasie +/- CTSem.Onc. 33,4:407-20

ConclusioniIdentificazione del target stesso sulla neoplasia.

Utilizzo di agenti o regimi terapeutici diretti contro multiple molecole coinvolte nella trasformazione neoplastica o con multipli meccanismi di azione.

Identificazione di pz target

Riconoscimento di markers predittivi di risposta.

Valutazione in altri setting (I linea, adiuvante, +/RT…) e miglior definizione di strategie terapeutiche multidisciplinari