LA RICOSTRUZIONE MAMMARIA IN ONCOLOGIA

IL LIPOFILLING: LUCI E OMBRE

Prof. Franco Bassetto – Dott.ssa MariaCristina Toffanin

UNIVERSITA’ DI PADOVA

AZIENDA OSPEDALIERA DI PADOVA

Clinica di Chirurgia Plastica

Scuola di Specializzazione di Chirurgica Plastica

Cittadella 16 giugno 2017

CONGRESSO REGIONALE ACOIVENETO – FRIUI VENEZIA GIULIA – TRENITNO ALTO ADIGE

La mammella cicatriziale e irradiata

Radioterapia per linfoma, k polmone, etc.

- fibrosi- rigidità della tasca cutanea

- danno del pettorale- possibilità di contrattura capsulare

Il tessuto adiposo ha dimostrato capacitàrigenerativa per i tessuti fibrotici

Phulpin B, Gangloff P, Tran N, et al. Rehabilitation of Irradiated Head and Neck Tissues by Autologous Fat Transplantation. Plast Reconstr Surg 123: 1187, 2009.

Tessuto irradiato Tessuto irradiato e lipotrattato

Modifiche strutturali indotte dal tessutoadiposo nel tessuto fibrotico

Biopsia cutanea di cicatrice acneica a 6 mesi dal lipofilling:il tessuto adiposo attecchito mostra nuclei attivi e rivascolarizzazione locale

L’innesto di tessuto adiposo contro la fibrosi

R. Salmaso; F. Bassetto: Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera e Universitaria di Padova

Il tessuto adiposo ha dimostrato importantecapacità differenziativa in vitro

Arnold J. Caplan

“Marrow derived adult Mesenchymal Stem Cells (MSCs) can be isolated and culture

expanded. Although these cells are capable of differentiating into lineages that

result in the fabrication of bone, muscle, marrow stroma, tendon/ligament, fat and

other connective tissues, MSCs have recently been shown to be intrinsecally

therapeutic.”

Il tessuto adiposo ha dimostrato notevole capacità differenziativa-> Le cellule staminali mesenchimali

Le Luci cliniche sul Lipofilling

• Ristrutturazione di tessuto fibrotico radiotrattato

• Aumento del trofismo tissutale

Gardin C, Bressan E, Ferroni L, Nalesso E, Vindigni V, Stellni E, Pinton P, Sivolella S, Zavan B. In vitro concurrent endothelial and osteogenic commitment

of adipose-derived stem cells and their genomical analyses through CGH array: novel strategies to increase the successful engraftment of a tissue engineered

bone grafts. Stem Cells Dev. 2011 Apr 26.

Zavan B, Michelotto L, Lancerotto L, Della Puppa A, D'Avella D, Abatangelo G, Vindigni V, Cortivo R. Neural potential of a stem cell population in the

adipose and cutaneous tissues. Neurol Res. 2010 Feb;32(1):47-54.

Aguiari P, Leo S, Zavan B, Vindigni V, Rimessi A, Bianchi K, Franzin C, Cortivo R, Rossato M, Vettor R, Abatangelo G, Pozzan T, Pinton P, Rizzuto R.

High glucose induces adipogenic differentiation of muscle-derived stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 29;105(4):1226-31.

Pavan C, Vindigni V, Michelotto L, Rimessi A, Abatangelo G, Cortivo R, Pinton P, Zavan B. Weight gain related to treatment with atypical antipsychotics is

due to activation of PKC-β. Pharmacogenomics J. 2010 Oct;10(5):408-17.

1) Benefici del ripristino del sottocute

2) ADSC e le cellule di diverse linee (endoteliali, fibrobroblasti,

etc.)

- Fattori di crescita

- Effetti pro-angiogenici

- Rimodellamento tissutale

EFFETTO TROFICO

L’innesto di tessuto adiposo

Autologous fat transplantation. Coleman WP 3rd. Plast Reconstr Surg. 1991 Oct;88(4):736.

Vindigni V, Giatsidis G, Berlanda G, Bassetto F. Response to "Avoiding tension of wound closure in reduction mammaplasty

and mastopexy in previously irradiated breasts". Aesthet Surg J. 2015 Jan;35(1):NP14-5.

Dopo 7 sedute di lipofilling e ricostruzione capezzolo e pessicontrolaterale, risultato a 2 anni

Pre-op (Esiti di mastectomia dx e radioterapia)

L’innesto di tessuto adiposo contro la fibrosi da RT

7 anni post-op

Ombre oncologiche sul lipofilling•Il tessuto adiposo è metabolicamente attivo•Importanza del microambiente nella genesi tumorale•In studi sperimentali in vivo su animali ed in vitro gli adipociti e i precursori degli adipociti producono diversi fattori di crescita implicati nella genesi tumorale (5-7)•I fattori di crescita possono agire via autocrina-paracrina-esocrina/endocrina •In particolari stadi del ciclo cellulare i fattori di crescita prodotti possono avere effetti inibitori sulla crescita tumorale

Primo lavoro che effettivamente pone il dubbio biologico sulla sicurezza dell’innesto di tessuto autologo…

In studi sperimentali in vivo su animali ed in vitro gli adipociti e i precursori degli adipociti producono diversi fattori di crescita implicati:• nella genesi tumorale • nella neoangiogenesi del microambiente sede di innesto• Homing di diversi tipi cellulari

Ma questi sono i medesimi effetti ricercati in modalità ricostruttive avvalorate e ritenute sicure come:• Ricostruzione mediante lembi liberi: DIEP

Ombre oncologiche sul lipofilling

In studi sperimentali in vivo su animali ed in vitro gli adipociti e i precursori degli adipociti producono diversi fattori di crescita implicati:• nella genesi tumorale • nella neoangiogenesi del microambiente sede di innesto• Homing di diversi tipi cellulari

Ma questi sono i medesimi effetti ricercati in modalità ricostruttive avvalorate e ritenute sicure come:• Ricostruzione mediante lembi liberi: DIEP• Ricostruzione mediante lembi peduncolati: Gran Dorsale

Ombre oncologiche sul lipofilling

Ombre oncologiche sul lipofilling

• Assenza di attività telomerasica/non modificazione della lunghezza

telomerica in Human adipose derived stem cells in vitro (nessuna

attitudine a trasformazione tumorale) (28)

• Aumento di crescita tumorale o acquisizione della capacità di diffusione

metastatica cancro in situ in vivo (xenograft di linee cellulari di k triplo neg

in topo) ma non dopo resezione (16)

LA NOSTRA RISPOSTA…

Ombre oncologiche sul lipofilling

• Rewiew della letteratura (269 lavori) solo 9 studi caso controllo (17, 26, 4)

• 9 lavori con follow up oncologico

• Non significative differenze nell’incidenza di recidive locali-sia per quanto riguarda quadrante/mastectomia

• Alto rischio di recidiva quando l’analisi è limitata alla neoplasia intraepiteliale (piccolo numero di pazienti con un’alta % di Eliot)

• Recidive entro i primi tre anni dalla chirurgia oncologica

Ombre oncologiche sul lipofilling

• In un successivo lavoro solo su in situ in particolare un sottogruppo di pazienti <50 anni, G3, ki67>14% e quadrantectomia si è evidenziato aumento degli eventi locali (18)

• Non chiara la correlazione con i margini chirurgici: 2 pz con margini positivo e lipofilling e 1 pz con margine positivo e non lipofilling non hanno dimostrato eventi locali (18)

• Non differenze tra lipofilling e numero di eventi nella mammella controlaterale (lipofilling non ha effetti sistemici) (18)

Ombre oncologiche sul lipofilling

• Aumento di eventi locali in pz sottoposte a lipofilling trattate con terapia ormonale (4) (ma

la % di pazienti in OT era molto più alta nel gruppo del lipofilling che nel gruppo controllo,

non correlazione con stato di Her2)

• Non aumento di incidenza nello sviluppo di neoplasia mammaria primitiva in donne

sane/BRCA1 e 2 (4)

• Non differenza statisticamente significativa nelle percentuali di eventi locali o recidiva

sistemica tra le pazienti ricostruite con lipofilling e le pazienti ricostruite senza lipofilling.

(4, 18)

• Non differenze statisticamente significative nel rischio di recidiva tra le pazienti sottoposte

a quadrantectomia e le pazienti sottoposte a mastectomia.

Ombre radiologiche sul lipofillingCisti?Recidiva?Nodulo?Liponecrosi?

Biopsia?Follow up ravvicinato?

Eventuale protocollo di trattamento e monitoraggio clinico nell’ambito della BreastUnit

Quesiti del chirurgo plastico

• Il reale impatto oncologico del lipofilling sulle

pazienti che hanno avuto una neoplasia

mammaria è ancora sconosciuto.

• Tutti gli studi concludono con la necessità di

ulteriore approfondimento scientifico per la

necessità di acquisizione di ulteriori conoscenze.

Quesiti del chirurgo plastico

• Nessuno studio randomizzato• Nessuna omogeneità tra i criteri di selezione dei

casi/controlli (spesso controlli her2 o chemioterapia)• Non omogeneità della popolazione per stadio di malattia

tnm/terapie sistemiche• Nessuno studio specifico per sottopopolazione neoplastica• Nessuno studio che consideri il volume iniettato e/o il

numero di sessioni di lipofilling

• Necessità di lungo follow-up oncologico

• Nessuno studio che correli BMI e LRR (Leptina-

microambiente tumorale)

• Trasferimento dei risultati in vitro/vivo su animale all’uomo

Quesiti del chirurgo plastico

• La LRR dopo early breast cancer è del 6-7% a 5 anni• Luminali A/Luminali B-Her2neg, Luminali B-Her2pos/

Her 2/Tripli negativi (basal like 1 e 2 (BL1 e BL2), immunomodulatory (IM), mesenchymal (M), mesenchymal stem-like (MSL) e luminal androgenreceptor (LAR) (12)

• Malattia localmente avanzata• Sottopopolazioni di DCIS (evolutivo/non evolutivo)• Modificazione della storia naturale di malattia indotta

da terapia sistemica/biologica

I trial in corso sul lipofilling nella mammella

WORKING IN PROGRESS…

• ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO (IOV)

• CLINICA DI CHIRURGIA PLASTICA Università

di Padova

Il traial in corso a Padova…SCHEDA PAZIENTI SOTTOPOSTI A LIPOFILLING

DATA DISCUSSIONE MULTIDISCIPLINARE

DATA DI NASCITA

TERAPIA NEOADIUVANTE SI NO

SE TERAPIA NEOADIUVANTE SI: specificare stadio clinico alla diagnosi

DATA INTERVENTO CHIRURGICO

TIPO INTERVENTO (MAMMELLA)

TIPO DI INTERVENTO (ASCELLA)

MARINI

ISTOLOGIA TUMORE PRIMITIVO

ER %

PgR %

HER2 IHC 0+,1+, 2+, 3+

HER2 FISH amplificato Non amplificato

Grade G1 G2 G3

DCIS presente assente

Se DCIS presente: G1 G2 G3

Patologie concomitanti SI NO

pT, pN, M

BRCA 1-2 mutata

Chemioterapia ADIUVANTE SI NO Terminata in data…

TERAPIA ORMONALE SI NO

RADIOTERAPIA SI NO Sede…Terminata in data…

Anti HER2 SI NO Terminata in data…

Indicazione al lipofilling Estetica (retrazione cicatriziale, difetti di volume…)

Funzionale (dolore, retrazioni cicatriziali invalidanti)

DATA 1° lipofilling

Tecnica chirurgica di Lipofilling Metodo chirurgico

Sede d’infiltrazione

Volume infiltrato

Perplessità del chirurgo plastico

Le perplessità, non scientificamente validate, creano diffidenza nel rapporto di fiducia tra i

pazienti e il chirurgo plastico.

Raccomandazioni cliniche

• La Società francese di Chirurgia Plastica consiglia un’attenta valutazione dello stato di salute delle Pazienti prima di eseguire lipofilling in casi di mastectomia; in casi di quadrantectomia si consiglia una attesa di tre anni dalla chirurgia oncologica. Si sconsiglia innesto in mammella controlaterale. (24)

• L’American Society of Plastic Surgeons non pone definitive raccomandazioni riguardanti il rischio oncologico, ma suggerisce cautela in pazienti ad alto rischio (i.e., those with risk factors for breast cancer: BRCA-1, BRCA-2, and/or personal or familial history of breast cancer). (livello di evidenza V (Expert Opinion) e grado D) (25)

• La Società Italiana di Chirurgia Plastica, SICPRE, non impone nessuna

restrizione riguardo alle indicazioni del trasferimento adiposo. (35)

Raccomandazioni cliniche• NCCN 2.2017 contempla l’innesto di tessuto adiposo tra le opzioni

ricostruttive (34)

• AIOM 2016 non si esprime in termini di chirurgia ricostruttiva (33)

Conservative mastectomy versus nipple-sparing mastectomy: preliminary considerations of oncological safety on 30 patients not receiving intra-operative radiotherapy. Tito Brambullo, Erica Dalla Venezia, Stefano Martella, Vincenzo Vindigni, Franco Bassetto, Alessandra Gottardi, Visnu Lohsirwat, Jean-Yes Petit, Paolo Veronesei, Mario Rietjens

Vindigni V, Giatsidis G, Tiengo C, Sartore L, Schiavon M, Bassetto F. Reduction mammaplasty and mastopexy in previously irradiated

breasts: notes on safety and pitfalls. Aesthet Surg J. 2014 May 1;34(4):636-7.

La realtà attuale

• Non incidere negativamente sull’overall survival (OS) delle Pazienti.

• Evitare il ritorni al “terrore ricostruttivo” statunitense degli anni ’80 e ’90.

(D. Kessler)

• Il progetto ricostruttivo oltre a migliorare la qualità di vita, supporta

positivamente il periodo post-mastectomia.

• Dare un’ informazione chiara e condivisa all’interno di ambulatori

multidisciplinari.

Il trattamento migliore per ogni paziente affetto da neoplasia è all’interno di

studi clinici. (34)

La nostra realtà attualeAbbiamo analizzato il follow up delle 112 donne sottoposte dopo mastectomia a ricostruzione mammaria con lipofilling presso la Clinica di Chirurgia Plastica.Negli anni 2010- 2011, 96 pazienti si presentano regolarmente a controllo e pertantopossiamo considerare per queste pazienti un follow up di almeno 5 anni.

• 12 recidive (12,5%) Questo è quanto ci si aspettataper recidiva secondo dati epidemiologici(indipendentemente dallamodalità ricostruttiva)

• 15 pazienti (15,6%) con problematiche di follow up radiologico (4 di questesottoposte anche a biopsia, negativa)

• 2 tumori mammari controlaterali (2%)• 4 tumori primitivi di altri organi (4,1%)

Sede mammaria

Sede mammaria elinfonodale

Sede mammaria,linfonodale e diffusa

Metastasi diffuse

Sede linfonodale

Sede linfonodale e diffusa

Sede mammaria e diffusa

La nostra realtà attuale

- Z.G.(‘44): 2001:QUART con K duttale in situ, protesi e lipofilling nel 2010, recidiva nel 2012 con microinfiltrante

- B.V.(‘66): localmente avanzato nel 2007 con neoadiuvante, recidiva nel 2009 di duttale infiltrante, lipofilling nel 2010, recidiva nel prolungamento ascellare e sopraclaveare

- R.V.(62): mastite carcinomatosa per lobulare infiltrante nel 2005, lipofilling nel 2010, nel 2016 metastasi ossee e polmonari

- C.G.(62): mastectomia con LAD nel 2009 per lobulare infiltrante, CHT adiuvante, lipofilling nel 2010, nel 2013 metastasi ossee

- B.S.(‘63): nel 2009 duttale infiltrante T2N0G2 multicentrico MIB 20%, mastectomia e CHT, lipofilling nel 2010, metastasi diffuse nel 2011

- P.N.(‘54): QUART nel 1992, poi mastectomia nel 1997 e CHT, lipofilling nel 2011, recidiva cutanea, sottoclaveare e polmonare nel 2015

- M.M.(’54): QUART nel 2008 per T2N2 poi convertito a mastectomia e LAD, CHT-RT-OT, lipofillingnel 2011, metastasi cerebrali nel 2016

- P.M. (’59): nel 2009 duttale infiltrante G2 0,4mm T1aN0 MIN20%, BLS negativa, esegue mastectomia e OT, lipofilling nel 2011, metastasi epatiche nel 2013

- L.M.(‘43): quadrante per lobulare G1 T1bN0 poi RT poi mastectomia T1cNxG3 nel 2009, poi CHT e Herceptin, nel 2011 lipofilling, nel 2013 metastasi diffuse

- M.L.(‘48): metastatica prima del lipofilling- S.G.(‘46): metastasi diffuse nel 2016 dopo lipofilling nel 2011- M.G. (‘58): lipofilling nel 2011 e metastasi nel 2012

Le Breast Unit in Triveneto

Il futuroPossiamo avere indicazioni sulle pazienti “da evitare” (intervalli di tempo? biologia del tumore?)

concordate e discusse in Breast Unit

Proposta IOV:

• lipofilling in pz a alto-medio rischio possibile dopo 2-3 anni

• lipofilling in pz non negativizzatasi dopo chemioterapia neoadiuvante possibile dopo 2-3 anni

• lipofilling in istotipi tumorali con caratteristiche di aggressività biologica (G3, invasione

vascolare…) possibile dopo 2-3 anni

->Purtroppo proprio queste categorie di pazienti sono quelle che vengono per lo più fanno RT!!!

Il futuroPossiamo avere indicazioni sulle pazienti “da evitare” (intervalli di

tempo? biologia del tumore?)

• Analisi genomica delle neoplasie…

Prosigna, Mammaprint,

Oncotype DX e Breast Cancer

Index possono essere di aiuto

anche nella decisione

della scelta ricostruttiva?

GrazieDott.ssa MariaCristina Toffanin

Clinica di Chirurgia Plastica - Azienda Ospedaliera di Padova

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