La Malattia Celiaca

F. Chiarelli

PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA

Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Chieti

Definizione

La Malattia Celiaca è una condizione caratterizzata da un’intolleranza permanente al glutine del frumento e alle prolamine dell’orzo e della segale.

La prevalenza è maggiore di quanto si ritenesse in passato.

In Italia Catassi et al. Hanno dimostrato che nei bambini in età scolare si attesta al 3.28 per mille (per ogni caso sintomatico ve ne sono 5-6 silenti).

Catassi et al, Lancet, 1994

Epidemiologia

Paese Malattia sintomatica AGA/EMA

Svezia 1/285-1/350 1:250

Italia 1/1000 1:305

Spagna 1/2000

Norvegia 1/1850-3200 1:250

Danimarca 1/10000 1:500

USA --- 8:2000

Branski D et al. J Pediatr 1998; 133: 181-7

Troncone E et al. Acta Pediatr 2000; 89: 140-141

Aspetti genetici

HLA a rischio:

• HLA-B8

• HLA-DR3

• HLA-DQ2 (DQ: 1*0501, 1*0201)

• HLA-DR5-DR7

• HLA-DQ8 (DQ: 1*0301, 1*0302)

Studi di linkage (5q, 15q26)

Studi di associazione (TcR, TNF ,CTLA-4)

Clot F et al, Mol Gen Metab 2000; 71: 76-80

HLA a rischio di malattia

Sollid LM. Annu Rev Immunol 2000; 18: 53-81

Eziopatogenesi

Intestino tenue

Infiammazione cronica

Progressiva scomparsa dei villi intestinali

Malassorbimento intestinale

Patogenesi

Schuppan D. Gastroenterol 2000; 119: 234-242

Patogenesi (2)

Schuppan D. Gastroenterol 2000; 119: 234-242

Malattie associate

• Parenti di primo grado

• Diabete mellito di tipo 1

• Altre endocrinopatie (tiroidite autoimmune, morbo di Addison)

• Deficit di IgA

• Patologie del connettivo

• Sindrome di Down

• Fibrosi cistica?

• Nefropatia da IgA?

Branski D et al, J Pediatr 1998, 133: 181-7

Clinica

Sintomi classici:

• Diarrea

• Steatorrea

• Malassorbimento

• Distensione addominale

• Perdita di peso

• Scarso accrescimento

• Dolore addominale

• Vomito

• Costipazione, dispepsia

• Sangue occulto

Sintomi atipici:

• Anemia

• Bassa statura

• Ritardo puberale

• Alteraz. smalto dentario

• Interessam. neurologico

• Osteoporosi, osteomalacia

• Ipertransaminasemia

• Artrite, artralgie

• Tetania

Murray JA. Am J Clin Nutr 1999; 69: 354-65

Markers sierologici

Anticorpi anti-gliadina (AGA):

• di classe IgG e IgA, metodo immunoenzimatico (ELISA)

• buona sensibilità

• bassa specificità

Anticorpi anti-endomisio (EMA):

• di classe IgA, testati in immunofluorescenza su cordone ombelicale

• buona sensibilità

• specificità assoluta

Anticorpi anti-transglutaminasi (tGA):

• di classe IgG e IgA, metodo immunoenzimatico (ELISA)

• elevata sensibilità

• buona specificità

Markers sierologici a confronto

EMA (%) IgA-TGA (%) IgG-TGA (%) AUTORE sensibilità specificità sensibilità specificità sensibilità specificità

Sugai 2000 Am J Gastroent 86 100 92 98 Troncone 1999 92 98 J Pediatr Levine 2000 94 100 90 90 Isr Med Assoc J Sblattero 2000 93 100 84 (gp)* 98 (gp)* 61.5 (gp)* 98 (gp)* Am J Gastroent 91 (ht)** 99 (ht)** 67.6 (ht)** 96 (ht)**

*Guinea pig

** human recombinant

Criteri diagnostici

1969

3 BIOPSIE

• Presentazione iniziale

•Dopo dieta priva di glutine

•Dopo challenge con glutine

1989

1 BIOPSIA

• Risposta clinica alla dieta priva di glutine

• Negativizzazione dei markers sierologici

•Dopo challenge con glutine

(ESPGHAN)

Aspetti endoscopici

Dickey W. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2182-2186

Aspetto a mosaico

della mucosa

Incisura sulle pliche duodenali

“scalloping”

Scomparsa delle pliche di Kercking

Mucosa nodulare

Reperti istologici

• Atrofia totale o parziale dei villi

• Iperplasia delle cripte

• Aumentato indice mitotico nelle cripte

• Aumento dei linfociti intraepiteliali (IELS)

• Infiltrazione della lamina propria da parte di plasmacellule,

linfociti, mastcellule, eosinofili e basofili

• Perdita di polarità del nucleo delle cellule epiteliali con

pseudostratificazione

• Assenza dell’orletto a spazzola ed alterazioni delle cellule

epiteliali che divengono cuboidali

Marsh MN. Gastroenterol 1992; 102: 330-354

TIPO 3 (DISTRUTTIVA)

TIPO 4 (IPOPLASICA) TIPO 1 (INFILTRATIVA)

TIPO 2 (IPERPLASICA)

glutine Dieta aglutinata

Stadi di Marsh

Normale

Classificazione di Marsh

TIPO 1 (INFILTRATIVA)

TIPO O (PREINFILTRATIVA)

Alterazioni minime nella mucose e depositi di IgA nel

derma papillare

Cripte e villi sono normali ma l’epitelio dei villi è infiltrato da linfociti piccoli e

non mitotici

Marsh MN. Gastroenterol 1992; 102: 330-354

Stadio II di Marsh

TIPO 2 (IPERPLASICA)

Villi normali e cripte iperplasiche, contenenti

linfociti piccoli e non mitotici

Marsh MN. Gastroenterol 1992; 102: 330-354

Stadio III di Marsh

TIPO 3 (DISTRUTTIVA)

Villi atrofici e cripte ipertrofiche, contenenti linfociti

grandi e mitotici (blasti).

Marsh MN. Gastroenterol 1992; 102: 330-354

Stadio IV di Marsh

TIPO 4 (IPOPLASICA)

L’architettura dell’intestino è completamente persa.

Marsh MN. Gastroenterol 1992; 102: 330-354

Correlazione EMA/stadi di Marsh

Rostami . Am J Gastroenterol 1999; 94: 888-894

Correlazione TGA/stadi di Marsh

Hoffenberg . J Pediatr 2000; 137: 356-60

Nuove acquisizioni I LIVELLO: ISTOLOGIA CONVENZIONALE SU MATERIALE DI ROUTINE

• Atrofia dei villi

• Iperplasia delle cripte

• Infilatrato di cellule mononucleate nella lamina propria

• Infiltrato intraepiteliale di linfociti

II LIVELLO: ANALISI MORFOMETRICA SU MATERIALE DI ROUTINE

• Rapporto altezza villi/profondità cripte<3

• Numero di linfociti intraepiteliali > 30 per 100 enterociti

III LIVELLO: ANALISI IMMUNOMORFOLOGICA SU MATERIALE CONGELATO

• Elevato numero di CMPL ICAM+ (>media + 2SD della popolazione normale)

• Elevato numero di CMPL CD25+ (>media + 2SD della popolazione normale)

• Aumentato numero di cellule CD3+ intraepiteliali (>30100 enterociti)

• Espressione HLA-DR negli enterociti delle cripte

Maiuri L. Aggiornamenti in Fisiop. e Ter. 1998; 8: 53-63

Rischi correlati all’esposizione al glutine

• Rischio neoplastico:

- Linfomi

- Carcinomi del tratto oro-faringeo

• Complicanze non neoplastiche

• Rischio di sviluppare malattie autoimmuni

Complicanze non neoplastiche

• Digiuno-ileite ulcerativa

• Iposplenismo

• Sprue collagenasica

• Epatite cronica autoimmune

• Cirrosi biliare primitiva

• Colangite sclerosante

• Calcolosi della colecisti

• Aftosi recidivante

• Deficit selettivo di IgA

• T1DM, Tiroiditi

• Alopecia

• Eczema atopico

• Vitiligine

• Fibrosi polmonare

• Osteoporosi

• Ritardo puberale

• Infertilità

• Abortività o IUGR

Malattie autoimmuni e glutine

Recentemente è stato dimostrato che il rischio

di malattie autoimmuni si correla con la

durata dell’esposizione impropria al glutine.

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10

20

30

40

<2aa 2-4aa 4-12aa 12-20aa >20aa

Ventura A et al. Gastroenterol. 1999; 117: 299

Iceberg celiaco