Università degli Studi di CagliariFacoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Medicina IUnità Operativa di Gastroenterologia

Università degli Studi di CagliariFacoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Medicina IUnità Operativa di Gastroenterologia

Prof Paolo Usai Prof Paolo Usai

La malattia Celiaca La malattia Celiaca

La malattia celiaca o enteropatia glutine-dipendente La malattia celiaca o enteropatia glutine-dipendente

è caratterizzata da alterazioni della mucosa è caratterizzata da alterazioni della mucosa

dell’intestino tenue indotte, dell’intestino tenue indotte,

in soggetti geneticamente predisposti , in soggetti geneticamente predisposti ,

dall’ingestione di glutine con la dietadall’ingestione di glutine con la dieta

LA MALATTIA CELIACA

MALATTIA CELIACAEPIDEMIOLOGIA

Diffusa in tutto il mondo, maggiormente presente in Europa, Nord America e AustraliaPrevalenza variabile

1:950 in Svezia CASI SINTOMATICI1:1700 in Scozia1:300 nella popolazione generale0,8% in Sardegna

Rapporto femmine/maschi: 2/1Età d’esordio

Infanzia: nei primi due anni di vitaEtà adulta: sesso femminile 20-40 anni sesso maschile 40-50 anni

MALATTIA CELIACA: GENETICA

C’è una evidente predisposizione familiare alla malattia

La frequenza di malattia nei familiari di I grado varia dal 2% al 20%

La trasmissione della malattia non è di tipo mendeliano, indicando il possibile coinvolgimento di più geni

Gemelli omozigoti mostrano concordanza di malattia solo nel 75% dei casi , suggerendo che fattori ambientali abbiano un ruolo rilevante

Varianti HLA

• HLA DQ2 ( DQα *05, DQβ1* 02)

• HLA DQ8 (DQα1* 03, DQβ1* 0302)

• HLA DR 3

MALATTIA CELIACA: CATEGORIE A RISCHIO

Individui affetti da malattie autoimmunitarie

Familiari di celiaci

Familiari di individui affetti da malattie autoimmunitarie

Individui affetti da sindrome di Down

Individui affetti da sindrome del colon irritabile

Glutine: cenni storici

• 8000 a.C.: nell’antico Egitto si usano per la prima volta rulli di pietra per ottenere farina integrale e bianca macinando il grano. Contemporaneamente il grano veniva coltivato anche in Grecia,Asia Minore e in tutte le valli della Mesopotamia

• 6000 a.C.: in Europa si inizia a mietere il grano

• 4300 a.C.: prime coltivazioni di grano in Italia Settentrionale

Glutine: cenni storici

Proteine del glutine

Gliadine Gliadine αα, , ββ, , γγ, , ωω del grano del grano

Glutenine a basso peso Glutenine a basso peso molecolare del granomolecolare del grano

Glutenine ad alto pesoGlutenine ad alto pesomolecolare del granomolecolare del granoOrdeine dell’orzoOrdeine dell’orzo

Secaline della segaleSecaline della segale

Avenina dell’avenaAvenina dell’avena

Proteine Proteine del glutinedel glutine

GraminaceeGraminacee(Famiglia di Monocotiledoni di cui fanno parte Avena, Riso, Mais, Orzo,

Segale, Canna da Zucchero, GranoGrano, Canna Comune, Bambù)

GraminaceeGraminacee(Famiglia di Monocotiledoni di cui fanno parte Avena, Riso, Mais, Orzo,

Segale, Canna da Zucchero, GranoGrano, Canna Comune, Bambù)

Dai granelli dei grani teneri si formano le FarineFarine da quelli duri si formano le semoleDai granelli dei grani teneri si formano le FarineFarine da quelli duri si formano le semole

AcquaAcquaAcquaAcqua

GlutineGlutineMassa proteica elastica e viscosa costituita da quantità quasi uguali di

gliadinegliadine e glutenineglutenine

GlutineGlutineMassa proteica elastica e viscosa costituita da quantità quasi uguali di

gliadinegliadine e glutenineglutenine

I GENI CHE CODIFICANO PER LE GLIADINE

Differenti famiglie di gliadine

αα ßß

Geni nel braccio corto dei cromosomi

omologhi 6A, B, D*

Geni nel braccio corto dei cromosomi omologhi

1A, B, D *.

PEPTIDE SEGNALE

DOMINIO I

DOMINIO II

DOMINIO III

DOMINIO IV

DOMINIO V

*Le proteine della gliadina sono codificate da geni localizzati in 6 differenti loci distinti in 2 cromosomi e ogni locus contiene 10-40 geni

omega 5 omega 1,2 alfa gammaPartial amino acid composition (mol %) Gln 55-56 43-45 36-41 33-38 Pro 19-20 25-27 15-19 16-18 Phe 9-10 7-8 3-4 4-6 Tyr 0-1 1-2 3-4 0-1 Cys 0 0 1-2 2-3

-3Mr x 10 SDS-PAGE Sequencing

66-79-

55-65-

3228-35

38-4231-35

Most frequent terminal sequences* SRLLSP ARQLNPKELQSPP

VRVPVP NMQVDPNIQADP

Percentage of total Gliadin(cv. Rektor) 4,7 4,9 59,3 31,1

*One-letter code or amino acid sequences: A=Ala, C=Cys, D=Asp, E=Glu, F=Phe, G=Gly, H=His,I=Ile, K=Lys, L=Leu, M=Met, N=Asn, P=Pro, Q=Gln, R=Arg, S=Ser, T=Thr, V=Val, W=Trp,Y=Tyr.

CARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINECARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINE

STRUTTURA MOLECOLARE DELL’ α-GLIADINA

1 95-96 113-114 182-183 190-191 266

DOMINIO I DOMINIIO II DOMINIO VDOMINIO III DOMINIO IV

Sequenza ripetuta Poli-Gln Sequenza unica Poli Gln Sequenza unica di pro-gli-phe-tyr

L’L’ αα--gliadina contiene i principali epitopi antigenici.gliadina contiene i principali epitopi antigenici.

NH2-terminale

Domain I - a

alfa 1 V R V P V P Q L Q P Q N P S Q Q Q P Q E Q V P L V Q Q Q Q F L G

gamma 1 N M Q V D P S G Q V Q W P Q

Domain I - b

alfa 33 Q Q Q P -F P- P Q Q P Y P 45 Q P Q P -F P- S Q Q P Y L 57 Q L Q P -F P Q P Q L P Y S 70 Q P Q P -F R- P Q Q P Y P 82 Q P Q P Q Y S Q P Q Q P I S

gamma 15 Q Q P V L 20 L P Q Q P F S 27 Q Q P Q Q T F P 35 Q P Q Q T F P 42 H Q P Q Q Q F P 50 Q P Q Q P Q Q Q F L 60 Q P Q Q P F P 67 Q Q P Q Q P Y P 75 Q Q P Q Q P F P 83 Q T Q Q P Q Q L F P 93 Q S Q Q P Q Q P Y P 103 Q Q P Q Q P F P 111 Q T Q Q P Q Q Q F P 121 Q S Q Q P Q- P F P 130 Q P Q Q P Q Q S F P 140 Q Q Q P S

DOMA I I

alfa 96 Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q

CARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINECARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINE

Domain I I I*

alfa 114 I L Q Q I L Q Q Q L I F C M D V V L Q Q H N I A H G R S Q V ----L Q Q S T Y Q L L Q E L C C Q H L W Q I alfa 150 P E Q S Q C Q A I H N V V H A I I L

gamma 145 F I Q P S L Q Q Q L N P C K N LL L Q Q C R P V S L V S S L W S M I W P Q S A C Q V M R Q Q C C Q Q L A Q I gamma 181 P Q Q L Q C A A I H S V V H S I S M

Domain I V

alfa 182 H Q Q Q K Q Q Q Q P S S Q V S F Q Q P L Q Q Y P L G Q G S F R P S Q Q N

gamma 217 Q E Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q G M R I L L P L Y Q Q Q Q V G Q G T L

Domain V* alfa 218 P Q A Q G S V Q P Q Q L P Q F E E I R N L A L Q T L P A M C N V Y I A P Y C -T I- A P F G I F G T N

gamma 253 V Q G Q G I I Q P Q Q P A Q L E A I R S L V L Q T L P T M C N V Y V P P E C S I I K A P F A S I V T G I G G Q

*Order to best possible homology; -= deletion.

SEQUENZE AMINOACIDICHE DELLE SEQUENZE AMINOACIDICHE DELLE GLIADINE DI TIPO ALFA E GAMMAGLIADINE DI TIPO ALFA E GAMMA

•33-MER

(res. 57-89 dell’ α –gliadina)

33-mer33-mer33-mer33-mer

PFPPQPQLPYPFPPQPQLPYPQPQLPYPQPQPQLPYPQPYPQPQLPYPYPQPQLPY

Science 2002 vol 297 Science 2002 vol 297

•PEPTIDE 57-75 DELL’ PEPTIDE 57-75 DELL’ α–GLIADINA

Epitopo in pos. 56-68Epitopo in pos. 56-68 Epitopo in pos. 62-75Epitopo in pos. 62-75

PQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYLQLQPFPQPQLPYLQLQPFPQPQLPY

Glutamina in posizione 65 (Q65)

Non stimolano cloni T-cellulari di pazienti celiaci giovani

Gastroenterology 2002 Vol 122, N°7

PEPTIDE A (res. 31-49) DELL’ALFA GLIADINA ED I SUOI PEPTIDI ANALOGHI

• Peptide A LG{QQQPFPPQQ}PYPQPQPF

• Peptide DAG{QQQPFPPQQ}PYPQPQPF L31

• Peptide E LG{QQQAFPPQQ}PYPQPQPF P36

• Peptide F LG{QQQPFAPQQ}PYPQPQPF P38

• Peptide GLG{QQQPFPAQQ}PYPQPQPF P39

• Peptide HLG{QQQPFPPQQ}AYPQPQPF P42

Peptidi A, D, E sono tossiciPeptidi F,G,H non sono tossici Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 945-950

pazienti

controlliAliment Pharmacol Ther 1999; 13: 945-950

Pep A Pep D Pep E Pep F Pep G Pep H OVAFF III

VARIAZIONE DELL’ALTEZZA MEDIA DELL’ENTEROCITA DOPO ESPOSIZIONE AI PEPTIDI TOSSICI10

5

0

-10

-15

-5

Variazione dell’altezza media

Resistenza alla proteolisi e rilascio

dell’epitopo 33-mer e numerosi altri epitopi

Resistenza alla proteolisi e rilascio

dell’epitopo 33-mer e numerosi altri epitopi

Deaminazione di specifiche regioni (QXP-QXXF-QXPF) da parte della tTGtTGDeaminazione di specifiche regioni (QXP-QXXF-QXPF) da parte della tTGtTG

Elevato contenuto in prolinaElevato contenuto in prolina

Gastroenterology 2003;125:1105-13

33-MER

• La transglutaminasi tissutale (tTG) è il prevalente, se non l’unico, Ag verso cui sono diretti gli Ab anti-endomisio

• La tTG è un enzima ubiquitario, Ca++dipendente• Catalizza un “cross- linking” covalente e

irreversibile tra proteine formando un legame isopeptidilico

• Ha un alta affinità per le proteine donatrici di glutamina (ma non per le accettrici)

• È normalmente intracellulare ma può essere liberato in alcune situazioni (flogosi, stress meccanici…) “cross-linkando” diverse proteine della matrice stabilizzando il tessuto connettivo

• Le gliadine, ricche di Pro e Gln, sono degli eccellenti donatori di glutamina e quindi il substrato ideale per le tTG.

• Si formano così dei “cross-link” gliadina-gliadina ma anche dei complessi ad alto peso molecolare in cui è incorporata la stessa tTG

• La tTG, usando le gliadine come donatrici e le numerose proteine contenenti Lys come accettrici, può generare ulteriori epitopi antigenici, “cross-linkando” le proteine della matrice extracellulare alla gliadina o ai complessi gliadina-tTG

• Se non vi sono proteine accettrici, la tTG può deaminare i residui di Gln ottenendo Glu, e caricando negativamente le proteine (favorendo l’interazione con l’HLA-DQ2 e la risposta delle T-cells

donatore di glutamina = accettore di amine

accettore di glutamina = donatore di amine

Legame --glutamina)- lisina (isopeptide)

Sebbene gli accettori di glutamina siano numerosi, il numero dei donatori

di glutamina è limitato

Domain I - a

alfa 1 V R V P V P Q L Q P Q N P S Q Q Q P Q E Q V P L V Q Q Q Q F L G

gamma 1 N M Q V D P S G Q V Q W P Q

Domain I - b

alfa 33 Q Q Q P -F P- P Q Q P Y P 45 Q P Q P -F P- S Q Q P Y L 57 Q L Q P -F P Q P Q L P Y S 70 Q P Q P -F R- P Q Q P Y P 82 Q P Q P Q Y S Q P Q Q P I S

gamma 15 Q Q P V L 20 L P Q Q P F S 27 Q Q P Q Q T F P 35 Q P Q Q T F P 42 H Q P Q Q Q F P 50 Q P Q Q P Q Q Q F L 60 Q P Q Q P F P 67 Q Q P Q Q P Y P 75 Q Q P Q Q P F P 83 Q T Q Q P Q Q L F P 93 Q S Q Q P Q Q P Y P 103 Q Q P Q Q P F P 111 Q T Q Q P Q Q Q F P 121 Q S Q Q P Q- P F P 130 Q P Q Q P Q Q S F P 140 Q Q Q P S

DOMA I I

alfa 96 Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q

CARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINECARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINE

Glutamina in pos. 65 (Q65)Glutamina in pos. 65 (Q65)

Deaminazione dei residui di Glutamina e formazione

di Ac. Glutamico

Deaminazione dei residui di Glutamina e formazione

di Ac. Glutamico

tTGtTG

MHC II

DQ 2-DQ 8

Attivazione T- cell e INFγ

++--

Gastroenterology 2003, Vol.125, No.4

P

p65p50

NF-kB

p65p50

NUCLEO

mRNA

TNF α

IL-1ß

Ik ßα

p50p65

Ik ßαp65

p50

Ik ßα

PROTEINE INFIAMMATORIE

MEMBRANA CELLULARE

DegradazioneIKB-Kinasi

SEGNALI DI ATTIVAZIONESEGNALI DI ATTIVAZIONE

Insulti chimici e fisici, infezioni, infiammazione

Predisposizione genetica

Iperespressione della zonulina

aumentata permeabilità

Fibroblasti, endotelio attivato, cellule infiammatorie

rilascio e attivazione

tranglutaminasi tissutale

Membrana basale

lamina propria

-gliadina (33 mer -gliadina (33 mer peptide)peptide)

Epitelio del villo

Brush-border

Ca+

+

Transglutaminasi tissutale

-gliadina (33 mer peptide)

-gliadina de-amidata

complesso tTG-gliadinaHLA –DQ2

Linfociti T-helper 2

LINFOCITI B

HLA –DQ8

PLASMACELLULE

IgA anti-gliadina

IgA anti-tTG-crosslinks

IgA anti-tTG

Linfociti T-helper 1 (CD4+)

IL-4 IL-5 IL-10 IL-13

Linfociti T citotossici

apoptosi, atrofia dei villi

TNF-

MMPs

Distruzione matrice connettivale

Migrazione e proliferazione mesenchimale:

Aumento di spessore della lamina propria

Fattore di crescita dei keratinociti

Iperplasia delle cripte

APC (macrofagi, cellule dendritiche…)

Affinità epitopo per HLA DQ2HLA DQ2Affinità epitopo per HLA DQ2HLA DQ2

Produzione IL-4, 5, 10, 13, 15 TNFα e INF-

Produzione IL-4, 5, 10, 13, 15 TNFα e INF-

Capacità di attivazione T-cellT-cellCapacità di attivazione T-cellT-cell

DANNO MUCOSA INTESTINALE:•Riduzione altezza villi•Riduzione rapporto altezza villi/profondità cripte •Aumento del numero di linfociti CD3 intraepiteliali

DANNO MUCOSA INTESTINALE:•Riduzione altezza villi•Riduzione rapporto altezza villi/profondità cripte •Aumento del numero di linfociti CD3 intraepiteliali

Gastroenterology 2003, Vol.125, No.4

Formazione di Neo-epitopi Formazione di Neo-epitopi

classificazione di Marsh,classificazione di Marsh,

Mucosa completamente normale (Marsh 0)Mucosa completamente normale (Marsh 0)

Infiltrato linfocitario (aumento dei linfociti intraepiteliali > 40 IEL/100 EC) Infiltrato linfocitario (aumento dei linfociti intraepiteliali > 40 IEL/100 EC) (Marsh1 )(Marsh1 )

Iperplasia delle cripte (Marsh 2) Iperplasia delle cripte (Marsh 2)

Atrofia parziale dei villi Tipo 3a Atrofia parziale dei villi Tipo 3a

Atrofia subtotale dei villi con iperplasia delle cripteAtrofia subtotale dei villi con iperplasia delle cripte tipo 3btipo 3b

Atrofia totale con iperplasia delle cripte Tipo 3cAtrofia totale con iperplasia delle cripte Tipo 3c

Le glutenine ad alto peso molecolare pur costituendo meno del 20% delle proteine del glutine determinano in misura maggiore rispetto alle altre la buona riuscita dell’impasto e della cottura del pane.

Gli alleli Glu-1D DX5 + DY10 delle

glutenine ad alto peso molecolare sono i

maggiori responsabili di queste proprietà

Queste proteine sono tossiche?

Gastroenterology 2003; 125:337-344

Anche le glutenine ad alto peso molecolare determinano una risposta da parte di cellule

T policlonali intestinali pertanto sembrerebbero tossiche

Nei giovanissimi tali proteine sembrerebbero avere un ruolo principale nel

determinare tale risposta

Gastroenterology 2003; 125:337-344

Gliadina Nativa

Gliadina Nativa

Glutenina Nativa

Glutenina Nativa

Danno tissutale

Danno tissutale tTG tTG Deaminazione

dei peptidi

Deaminazione dei peptidi

Danno tissutaleDanno tissutale

Formazione dineoepitopi

Formazione dineoepitopi

AUTOIMMUNITA’

SECONDARIA

AUTOIMMUNITA’

SECONDARIA

LO SPREADING DEGLI EPITOPI

Gastroenterology 2003 Vo1 22, No7Gastroenterology 2003 Vo1 22, No7

TT

InfezioniInfezioniInfiammazioneInfiammazioneStress metabolicoStress metabolico

IgG α-tTGIgG α-NeoepitopiIgG α-2ndautoaAg IgG α-Ag esterno

B

FormazioneFormazione

NeoepitopiNeoepitopi

a)Deamidazione

b)Cross-reazione

APC

tTG

Substrato tTG

Th-2

Th-1

TNFα

INF

Epitelio

Ag della Matrice

Antigene esterno

CD4+

Auto-Ag Cell

FibroblastiEndotelio

Dig Liver Dis 2002;34:13-15Dig Liver Dis 2002;34:13-15

MALATTIA CELIACAASSOCIAZIONI DEFINITE

Dermatite ErpetiformeTiroidite autoimmune con iper-ipotiroidismoDeficit selettivo di IgADiabete mellito di tipo ISindrome di SjogrenColite microscopicaArtrite reumatoideSindrome di Down Nefropatia mesangiale IgA o M. di Berger

MALATTIA CELIACAASSOCIAZIONI POSSIBILI

Cardiopatie Congenite

Pericardite Ricorrente

Sarcoidosi

Fibrosi Cistica

Alveolite Fibrosante

Cavità Polmonari

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

Emosiderosi Polmonare, Epatite Autoimmune, Colangite Sclerosante, Cirrosi Biliare Primitiva

Sindrome di Addison

L.E.S, Vasculiti, Polimiosite

Miastenia Gravis, Schizofrenia, Epilessia con calcificazioni occipitali

Alopecia areata

Prevalenza della malattia celiaca nelle malattie epatiche

• Ipertransaminasemia 9%

• Cirrosi biliare primitiva 2-7%

• Epatite autoimmune 3-5%

• Epatite HCV-relata 1,2%

Arch Dis Child 2002;87:293-296Arch Dis Child 2002;87:293-296

MALATTIA CELIACAQUADRI CLINICI

CLASSICO– Sindrome da malassorbimento

PAUCI O MONOSINTOMATICO– Sintomi isolati , intestinali o extraintestinali

SILENTE– Asintomatico– Latente– Refrattaria

MALATTIA CELIACAQUADRO CLASSICO

Tipica sindrome da malassorbimento globale ( diarrea, steatorrea, feci voluminose e

schiumose, dolori addominali diffusi; arresto della crescita e/o dimagramento ; deficit di oligoelementi e vitamine

Quadro d’esordio in circa l’80% dei bambini entro i due anni di vita e nel 50% degli adulti

Può essere acuto, spesso favorito da un fattore scatenante ( infezioni intestinali, gravidanza, interventi chirurgici) o cronico

MALATTIA CELIACASINTOMI E SEGNI CORRELATI A DEFICIT SPECIFICI

DELL’ASSORBIMENTO

• Carboidrati

• Lipidi

• Protidi

• Calcio, magnesio, vitamina D

• Vitamina E

Diarrea, meteorismo

Steatorrea, arresto della crescita, dimagramento

Ipostaturismo, astenia, ipotrofia muscolare, edemi, ascite

Tetania, crampi, spasmi, dolori ossei, fratture, rachitismo, osteopenia

Sterilità, impotenza

MALATTIA CELIACASINTOMI E SEGNI CORRELATI A DEFICIT SPECIFICI

DELL’ASSORBIMENTO

• Vitamina A

• Vitamina K

• Vit.B1, B6, B12; ferro, ; acido folico

• Zinco

• Magnesio, sodio, potassio

Cecità notturna, ipercheratosi

Ecchimosi, emorragie

Anemia, glossite, cheilite, neurite

Afte, dermatiti

Astenia, crampi, ipotonia, iporeflessia, aritmie

MALATTIA CELIACAQUADRO MONO O PAUCISINTOMATICO

• SINTOMI ISOLATI INTESTINALI

DispepsiaVomitoAlvo alterno ( stipsi o diarrea )Anoressia o bulimiaDistensione addominale , meteorismo ,

flatulenza

MALATTIA CELIACAQUADRO MONO O PAUCISINTOMATICO

• SINTOMI O SEGNI EXTRAINTESTINALI

Anemia sideropenica o anemia macrociticaPetecchie , ecchimosi , deficit della coagulazioneDolori ossei , fratture , ipostaturismo , osteoporosi ,

rachitismoTetania , crampi , parestesie , neuropatie

perifericheStomatite aftosa , ipoplasia dentinaleAborti , parti prematuri , amenorrea , infertilitàDepressione

MALATTIA CELIACAQUADRO SILENTE

SOGGETTI ASINTOMATICI , DIAGNOSTICATI OCCASIONALMENTE

O IN CORSO DI SCREENING FAMILIARE E/O DI POPOLAZIONE

MALATTIA CELIACADIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA

CRITERI INDISPENSABILI

BIOPSIA INTESTINALE

COMPATIBILE

+

RISPOSTA ALLA DIETA

PRIVA DI GLUTINE

MALATTIA CELIACAINDICAZIONI ALLA BIOPSIA INTESTINALE

Pazienti con sindrome da malassorbimento

Pazienti con sintomi o segni isolati , non classici con positività allo screening sierologico

( anticorpi antigliadina ( AGA)IgA e IgG e antiendomisio (EmA)

Soggetti a “rischio” (familiari o pazienti con malattie notoriamente associate alla celiachia) sintomatici o con AGA/EmA positivi

Soggetti positivi per AGA/EmA in screening di popolazione

MALATTIA CELIACATERAPIA

Eliminazione dalla dieta , per tutta la vita , delle prolamine dei cereali tossici ( frumento , orzo , segale )

Problemi :• Compliance alla dieta• Piccole quantità di glutine• Dosaggio del glutine nei cibi• Necessità di integratori• Costo dei prodotti del commercio privi di glutine• Non risposta alla dieta priva di glutine

MALATTIA CELIACACOMPLICANZE

Atrofia splenica

Digiuno-ileite ulcerativa

Linfoma

Sprue refrattaria e collagenosica

Altre neoplasie