Prof. Umberto VoltaResp. SSO Malattia Celiaca e Sindrome da MalassorbimenyoDipartimento Malattie App. Digerente e Medicina Interna,

Policlinico S.Orsola-Malpighi, Università di Bologna

Assemblea Regionale AIC Emilia-RomagnaMilano Marittima, 14 aprile 2012

“Gluten Sensitivity”:sensibilità al glutine non celiaca

Definizione di “Gluten Sensitivity”

La Gluten Sensitivity, definita anche sensibilità al glutine non celiaca, è una sindrome caratterizzata da molteplici sintomi intestinali e/o extraintestinali che si manifestano in breve tempo dopo l’assunzione di glutine e che migliorano o scompaiono dopo l’eliminazione del glutine in soggetti in cui è stata esclusa la diagnosi di celiachia sulla base della negatività della sierologia e/o della dimostrazione di una mucosa intestinale normale, nonché la diagnosi di allergia al grano mediante negatività di IgE e Prick test specifici per il grano.

Sensibilità al glutine senza evidenza di celiachiaCooper BT et al. Gastroenterology 1980

• Otto donne con quadro clinico di dolori addominali e diarrea che presentavano scomparsa dei sintomi dopo dieta aglutinata e ripresa degli stessi sintomi dopo challenge con glutine sia in aperto che in doppio cieco

• La sintomatologia non regrediva con la sola dieta priva di lattosio• La biopsia duodenale mostrava mucosa normale o alterazioni

minime• Assenza di alterazioni del sistema immunitario• Gli autori concludevano che queste otto pazienti avevano una

diarrea da sensibilità al glutine senza evidenza di celiachia

LA PRIMA DIMOSTRAZIONE DI SENSIBILITA’ AL GLUTINE

June 21, 2011 Session: Gluten sensitivity Chairs Katri Kaukinen, FI – Bana Jabri, US

Joe Murray, US IntroductionDetlef Schuppan, US Molecular basis of wheat induced innate immune responses Jessica Biesikierski, AU Self-diagnosis of non-coeliac gluten intolerance by Australian adults Margit Brottveit, NO Influence of personality on gluten induced symptoms in coeliac disease and non-coeliac gluten intolerance. Umberto Volta, IT Serological tests in gluten sensitivity (non celiac gluten intolerance) Anna Sapone, IT Antibodies against alpha gliadin (AGA) and deamidated gliadin peptides (DGP) in patients with autistic spectrum disorder (ASD)

USA TODAY2008

Un’indagine di merca-to ha evidenziato che 15-25% della popo-lazione americana (cioè da 40 a 70 milioni di americani)considerano il gluten-free uno stile di vita salutistico

The Washington Post2011

17 milioni di americani soffrirebbero di Gluten Sensitivity con una prevalenza della sensi-bilità al glutine circa 6 volte superiore a quella della celiachia (peraltro dati ufficiali controllati sulla prevalenza della Gluten sensitivity non sono disponibili)

Impennata delle vendite del Gluten-free in USA

Fra malattia celiaca (MC) e colon irritabile (CI):la terra di nessuno della Gluten Sensitivity

GS

MC CI

I sintomi della GS sono inparte sovrapponibili a quellidella MC e del CI

Per molti anni i soggetti con GS sono vissuti nella “No Man’s land”

I soggetti con GS nonvenivano presi in considerazionené dagli esperti di MC né da quelli di CI

Molti dei soggetti con GSvenivano indirizzati agli psichiatri per patologiadepressiva e funzionale

Verdu EF, AJG 2009

Nuove conoscenze sulla “Gluten Sensitivity (GS)”• La GS è una realtà emergente caratterizzata da sintomi simli a

quelli della sindrome dell’intestino irritabile (dolore e gonfiore addominale e diarrea/alvo alterno) e sintomi extraintestinali (prevalentemente neurologici) che si manifestano subito dopo l’assunzione di glutine

• I sintomi migliorano o scompaiono dopo eliminazione del glutine per ripresentarsi altrettanto rapidamente se il glutine viene reintrodotto nella dieta

• La GS è più frequente negli adulti che nell’infanzia• Alterazioni neuromuscolari della parete intestinale ed il

microbioma intestinale sembrano avere un ruolo determinante nello scatenamento dei sintomi

Volta U Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012

Nuove conoscenze sulla Gluten Sensitivity

Volta U, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012

Sensibilità al Glutine: l’esperienza del Centro di Bologna

• Sono stati studiati 78 pazienti con sensibilità al glutine (56 donne e 22 uomini – F/M = 2.5 : 1, età mediana 38 anni, range 15-69)

• La diagnosi è stata formulata sulla base di un protocollo ben definito che prevedeva la presenza di sintomi intestinali ed extraintestinali insorgenti dopo assunzione di glutine, la scomparsa degli stessi dopo dieta aglutinata (proseguita per 6 mesi) e la ricomparsa dei medesimi dopo riassunzione di glutine (open challenge per un mese)

• In tutti pazienti era stata esclusa la diagnosi di celiachia e di allergia al grano mediante l’esecuzione a dieta con glutine della biopsia duodenale, della sierologia per celiachia (EmA, anti-tTG) e delle IgE specifiche e prick test per il grano

• Tutti i soggetti sono stati sottoposti al test genetico per la celiachia (HLA eterodimero per celiachia) al fine di valutarne la prevalenza nella sensibilità al glutine

• In tutti i soggetti venivano determinate le IgA totali sieriche al fine di escludere la presenza di deficit di IgA

Volta U, J Clin Gastroenterol 2011

SINTOMI GASTROINTESTINALI NELLA GLUTEN SENSITIVITY*:

CASISTICA (78 casi)

dolore add.

gonfiore

diarrea

stipsi

77%

72%

40%18%

* La maggioranza dei pazienti presentava 2 o 3 sintomiVolta U, J Clin Gastroenterol 2011

SINTOMI EXTRAINTESTINALI NELLA GLUTEN SENSITIVITY*:

CASISTICA (78 casi)

foggy mind

astenia

eritema

cefalea

fibromialgia

parestesie

depressione

anemia

36%

33%32%

28%

17%

15%42%15%

*La maggioranza dei pazienti presntava più di 2 sintomiVolta U et al, J Clin Gastroenterol 2011

Genetica nella Gluten Sensitivity

010

20

30

4050

60

70

80

90100

DQ2/DQ8 DQ2/DQ8 DQ2/DQ8

Gluten sensitivityCeliachiaPopolazione generale

%

Assenza di correlazione fra Gluten Sensitivity e HLA-DQ2 e/o –DQ8Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011

Come è la mucosa duodenale nella Gluten sensitivity?

• Villi intestinali normoconformati con rapporto V/C3:1

• Assenza di iperplasia delle cripte• Linfociti intraepiteliali nella norma (<25%) o

aumentati ma compresi generalmente fra 25% e 40% (incremento “mild” rispetto alla celiachia)

• Assenza di incremento di T linfociti /+

• In conclusione, lesione tipo 0-1 secondo la classificazione di Marsh-Oberhuber

Volta U et al. , J Clin Gastroenterol 2011

A= Controllo sano: IEL < 25/100 cellule epitelialiB= Gluten Sensitivity: IEL >25 e <40/100 cellule epiteliali C= Malattia celiaca attiva: IEL >40/100 cellule epitelialiIEL: linfociti intraepiteliali

A B C

AGA IgG (cut-off 50 AU)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Gluten sensitivityPos. 44/78 (56%)

Celiachia Pos. 65/80 (81%)

Volta U et al., J Clin Gastroenterol 2011

Confronto fra il pattern anticorpale della gluten sensitivity (GS) e della celiachia (CD)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

GS CD

AGA IgG

AGA IgA

DGP IgG

tTGA IgA

EmA IgA

%

Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011

Prognosi della Gluten Sensitivity

Ipotizzata assenza di evoluzione in linfoma

ed adenocarinoma del tenue (?)

Ipotizzata assenza di comorbimidità autoimmune (?)

La contaminazione è pericolosa?

E’ comune trovare la gluten sensitivity nei familiari di celiaci in particolare in fratelli, sorelle e genitori di celiaci

Circa il 12% dei soggetti con GS della nostra casistica

sono familiari di 1 grado di celiaci

Pierre Auguste Renoir, Le due sorelle 1881

CD

GS

Gluten sensitivity e Celiachia possono essere viste come due sorelle con caratteristiche comuni, ma con sostanziali differenze che le distinguono

l’una dall’altra

Trial in doppio cieco con placebo a conferma della diagnosi di Gluten sensitivity

Bieskierski J , Am J Gastroenterol 2010

Take home message• La sensibilità al glutine esiste, non è…. una bufala, ma è una realtà

clinica di cui il mondo scientifico sta rapidamente prendendo coscienza

• E’ una condizione che si manifesta con frequenza elevata, più in età adulta che pediatrica, ma la cui prevalenza deve ancora essere definita con certezza

• Sembra essere più frequente nel sesso femminile ed è comune nei familiari di celiaci

• Dal momento che la diagnosi è al momento basata su criteri clinici e di esclusione di altre patologie (celiachia, allergia al grano, IBS), vanno definiti con estrema urgenza protocolli diagnostici precisi che indichino l’iter di esami da effettuare per l’attendibilità di tale diagnosi

• La ricerca scientifica sta cercando di identificare biomarkers specifici che consentano di confermare il sospetto clinico di tale diagnosi

• In attesa di questi biomarkers al momento per la conferma della diagnosi è raccomandabile l’esecuzione di un trial possibilmente in doppio cieco con placebo.

Comitato scientifico laico per la Gluten sensitivity (GS)Coordinatori: U. Volta (Pres.CSN-AIC) ed E. Tosi (Pres. Naz. AIC)

Comp. Scient. : U. Volta, G.R. Corazza, R. Troncone, MT Bardella, A. Calabrò, Componente Laica: E. Tosi, C. Pilo, A. Pucci, O. Lovello, C. Corposanto

Documento posizione ufficiale di AIC sulla GSIndagine prospettica per valutare l’entità del dato epidemiologico

Criteri diagnostici Progetti di ricerca da proporre alla Fondazione Celiachia