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CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHEDIVISIONE DI MEDICINA INTERNA – CATANZARO

DOTT. SALVATORE MAZZUCA

LA CAPILLAROSCOPIA PUO’ FARE LA DIFFERENZANELLA DIAGNOSI PRECOCE ?

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da indurimento e ispessimento della cute (scleroderma), fenomeno di Raynaud ed altre manifestazioni micro e macrovascolari, manifestazioni muscolo-scheletriche e coinvolgimento viscerale, specialmente del tratto gastro-enterico, del polmone, cuore e rene. RODNAN 1979

F / M 5 : 1

4° - 5° Decade

44

Criteri classificativi e parametri diagnostici della SSc

Criteri maggiori Sclerodermia

prossimale Criteri minori

Sclerodattilia Digital pitting scars Fibrosi polmonare

bibasilarebibasilare

Sclerosi cutanea prossimale Sclerodattilia Fenomeno di Raynaud Digital pitting scars Fibrosi polmonare bibasilare Disfunzione esofagea Teleangectasie Calcinosi Autoanticorpi Scleroderma pattern alla

capillaroscopiaARA 1980

55

Subsets di MalattiaSSc- Limitata

60% dei pazienti. Vasculopatia prevalente

Ipertensione polmonare isolata, severa

malattia gastroenterica. Floride

teleangectasie. Calcinosi.

SSc - Diffusa

30% dei pazienti. Prevalenti segni infiammatori.

Raynaud più tardivo. Crisi Renale.

Coinvolgimento cutaneo prossimale.

Fibrosi polmonare. Ipertensione polmonare secondaria.

Convolgimento cardiaco

Criteri Classificativi per la Sclerosi Sistemica

Masi AT et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90

Criterio maggiore Sclerodermia prossimale alle dita

Criteri minori Sclerodattilia Ulcere necrotiche perdita di sostanza alle dita Fibrosi bilaterale alle basi polmonari alla Rx

torace

Devono essere soddisfatti il criterio maggiore o almeno due criteri minori

Criteri ACR per la diagnosi di sclerodermia

Se si riscontra la positività di un criterio maggiore o di due o più criteri minori, si pone diagnosi con il 67% di sensibilità ed il 68 % di specificità che sia realmente sclerosi sistemica

Questi criteri derivano da uno studio, in cui i paz erano inclusi con SSc ben definita ed una durata di malattia inferiore ai due anni.

88

I paz con SSc Limitata usualmente vengono diagnosticati

dopo più di due anni dalla prima comparsa dei sintomi e / o segni

e pertanto erano per la maggiorparte esclusi dallo

studio

9

FENOMENO DI RAYNAUD

Rappresenta il primo segno clinico di un’alterata reattività microvascolare e, in particolare, precede la diagnosi di SSc in almeno il 95% dei casi

1010

1111

Si deve sospettare un fenomeno di Raynaud secondario quando il disturbo compare per la prima volta in età adulta, se si accompagna ad ulcere cutanee o ad alterazioni alla capillaroscopia o a positività degli anticorpi antinucleo.

Fenomeno di Raynaud

Pattern nucleolarePattern omogeneo

VASCULOPATIA

FIBROSI

SSc

INFIAMMAZIONE

1313

Confrontando i paz con SSRP, quelli che successivamente sono diventati SRP,avevano un numero più alto di parametri alterati ed un esordio più precoce dei parametri patologici.

Nessuno dei paz con SSRP aveva un titolo ANA > 1:320.I paz con SRP il titolo ANA medio era > 1:450

1414

La capillaroscopia deve essere effettuata ogni sei mesi nei paz con Raynaud Primitivo che presentano in fase iniziale un quadro capillaroscopico normale o caratterizzato da anomalie aspecifiche del microcircolo, allo scopo di individuare precocemente la progressione verso un Raynaud Secondario

TAKE HOME MESSAGE

1515

Martial Koenig

1616Martial Koenig

E’ stata identificata una sequenza del tutto caratteristica del danno microvascolare: si inizia con la progressiva dilatazione dei capillari, a cui segue la riduzione della densità fino alla desertificazione.Una diagnosi definita di SSc viene posta in correlazione allariduzione dei capillari.Nel fenomeno di Raynaud che evolve verso una SSc definita,il danno microvascolare è dinamico e sequenziale,Mentre SSc- specifici autoanticorpi sono associati con l’evoluzione ed il tipo di anomalie capillaroscopiche

1717

Nel Fenomeno di Raynaud Secondario,la presenza di anomalie capillaroscopicheche rientrano nello scleroderma patternsuggerisce un’alta specificitàed un valore predittivo positivoper la diagnosi di SSc,ancor più di un’ ANA positivo

Cutolo M, Arthritis Rheum: 48,3023-30; 2003

Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee

Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500

Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro

Flusso ematico continuoFondo trasparente

Capillaroscopia nel soggetto adulto normale

1919

La capillaroscopia rappresenta una tecnica strumentale non invasiva, innocua e facilmente ripetibile per lo studio delle alterazioni morfo-logiche e funzionali del micro-circolo e per il monitoraggio delle stesse.

2020

La sede di elezione della capillaroscopia è il vallo periungueale poiché facilmente accessibile per l’esecuzione dell’esame; in tale sede l’asse maggiore dei capillari è parallelo alla superficie cutanea e le dita sono frequentemente coinvolte nei processi patologici di molte connettiviti.

2121

Disposizione regolare a pettineAnse a forcina rettilinee

Densità dei capillari: 10 - 15 anse/mmLunghezza dell’ansa: 200 - 500

Branca afferente: 8 - 10 di diametroBranca efferente: 10 - 14 di diametro

Flusso ematico continuoFondo trasparente

Donna di anni 100

Microangiopatia ipertensiva

2222

RiproducibilitàRiproducibilità

2000 2000 2010 2010

2323PINTAUDI C FADOI XI - TORINO 2006

Tradizionalmente è riportato che è il microcircolo che è primitivamente colpito, come è ben dimostrato con l’uso della tecnica di Capillaroscopia Periungueale

(Maricq HR 1986).

SCLERODERMA PATTERN:Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita

della normale architettura capillareMaricq HR, LeRoy EC 1980

2525

SCLERODERMA PATTERN:Dilatazione dei capillari associata ad aree avascolari e perdita

della normale architettura capillare

Maricq HR, 1925- 2009 LeRoy EC, 1933- 2002

2626

In corso di sclerosi sistemica i capillari presentano alterazioni strutturali e vanno incontro ad una progressiva rarefazione.

ATLAS PRATIQUE DECAPILLAROSCOPIEVayssairat - Priollet

2828

Gli autoanticorpi sono importanti fattori associati alle anomalie capillaroscopiche quali e quantitative.L’Anticentromero è associato ad un quadro capillaroscopico con un più alto numero di megacapillari e modeste alterazioni del letto capillare. Questi megacapillari hanno un più lungo tempo di vita prima dell’ostruzione e dell’obliterazione

2929

Gennaio 2006 Giugno 2006

Dicembre 2006Giugno 2007

3030

Novembre 2007

Gennaio 2008

Gennaio 2010

TERAPIA CON ILOPROSTTERAPIA CON ILOPROST

3131

GIUGNO 2010

3232

L’Antitopoisomerasi 1 è associato ad aree avascolari che derivano dall’ostruzione, rottura e obliterazione di capillari che hanno precedentemente presentato una progressiva dilatazione

3333

ANNI 13Gennaio 2005

Dicembre 2005

3434

Controllo Settembre 2007

3535

MARZO 2010

Microvascular Implications In Scleroderma : To model the effects of ischaemia/reperfusion in scleroderma on expression of fibrogenic Agents by Endothelial cells

Howat S, Buisson A, Denton CP, Abraham DJ , Pearson DJ

Clin Exp Rheumatol SP01.30 abstract 1 st Systemic sclerosis World Congress February 2010

Hypoxia may affect cytokine and chemokine expression by endothelial cells causing vascular dysfunction and contributing to fibrosis in patients with scleroderma

Pathogenesis

43 SSc & 9 pre-SSc Ptsprognostic factors:

•pre-SSc and short disease duration showed significant higher levels of VEGF than

healthy controls, indicating that elevated serum levels of VEGF are a feature of the

earliest disease stages.

•Patients without fingertip ulcers were found to have higher levels of VEGF than

patients with.

•VEGF appears to be protective against ischemic manifestations when concentrations

of VEGF exceed a certain threshold level.

PREDICTIVE/PROGNOSTIC FACTORS

Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis:increased levels of vascular endothelial growth factor are a

feature of the earliest disease stages and are associated withthe absence of fingertip ulcers

Oliver Distler1, Angela del Rosso2, Roberto Giacomelli3, Paola Cipriani3, Maria L Conforti2,Serena Guiducci2, Renate E Gay1, Beat A Michel1, Pius Bruhlmann1, Ulf Muller-Ladner4,

Steffen Gay1 and Marco Matucci-Cerinic

Arthritis Res 2002

Sono stati identificati patterns microangiopatici che identificano parametri morfologici diagnostici (megacapillari, microemorragie)

parametri morfologici progressivi della malattia (riduzione della numerosità capillare, disorganizzazione strutturale, neoangiogenesi).

3939

Pattern Early:

Pochi capillari ectasici, rari megacapillari, poche emorragie capillari, architettura capillare relativamente ben conservata, non evidente perdita di capillari.

CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000

4040

16 anniACA +

32 anniACA +

52 anniACA +

82 anniACA +

4141

Pattern Active:

Frequenti megacapillari, frequenti emorragie capillari, moderata perdita di capillari, modesto sovvertimento dell’architettura vascolare, assenti o rari capillari ramificati.

CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000

4242

4343

Pattern Late:

Irregolare dilatazione dei capillari, assenti o rari i megacapillari, rare o assenti microemorragie, severa perdita di capillari con estese aree avascolari, sovvertimento della normale architettura capillare, frequenti capillari ramificati.

CUTOLO M. J. Rheumatol; 27: 155-160 - 2000

4444

Anni 37ACA e Scl70 +

Anni 68Scl70 +

Anni 32Scl70 +

Anni 58Scl70 +

La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico in particolare dopo la pubblicazione del lavoro sottostante:

Indice prognostico per lo sviluppo delle ulcere digitali in relazione al quadro capillaroscopico (CSURI)

NN: numero totale di capillari nell’immagine dell’area periungueale

MM: numero dei megacapillari

DD: diametro del megacapillare piu grande espresso in micron

DxM/DxM/NN2 2

Se il risultato è un valore superiore a Se il risultato è un valore superiore a 2,94 2,94 c’è un’elevatissima c’è un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del 94,3% 94,3%

N: 8

M: 5

D: 208

CSURI: 16,25

CSURI multicenter study (12 participants)

Aim

- Validation (reliability & feasibility)

- Confirmation of its predictive value

- Usefulness in the clinico-therapeutical monitoring

CSURICSURI

EFFETTO DEL TRAPIANTO CON CELLULE STAMINALI

5050

5151

TERAPIA COMBINATAILO + BOSENTAN

5252

CONFRONTO HOLTER CARDIACO E CAPILLAROSCOPIA

CIMINO ROSELLA CONGRESSO NAZIONALE SIC 2002

PAH

LV Systolic or DiastolicDysfunction↑LAP

ILDPVOD

IPERTENSIONE POLMONARE

Dr Salvatore Mazzuca

5656

5757

E’ generalmente accettato che in corso di SSc

le anomalie strutturali nel microcircolo cutaneoanticipano

le anomalie nella circolazione polmonare, come le anomalie strutturali

nel microcircolo cutaneosono presenti molti anni prima

dello sviluppo della SSc

H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009

5858

La densità dei capillari,ma non la dimensione dei capillari, è diversa nei paz SSc- con APAH e nei paz SSc-senza APAH.

La riduzione della densità dei capillari È MARKERDella presenza di ipertensione polmonare eDella severità dell’ipertensione polmonare

H.M.A. Hofstee-Ann.Rheum.Dis; 68: 191-195. 2009

6060

Criteria for classification of early systemic sclerosis.Criteria for classification of early systemic sclerosis.Le Roy EC, Medsger TA. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6Le Roy EC, Medsger TA. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6

Raynaud’s phenomenonobjectively documented,

plus

1. Abnormal nailfold capillaroscopy (dilation and/or avascular areas)

or2. SSc selective autoantibodies (ACA, anti-Scl70, etc.)

If Raynaud’s phenomenon is subjective only, both SSc capillary pattern and selective autoantibodies are required

6363

Lilian Lonzetti

Indagini da eseguire in fase precoce

6464VALENTINI G.

VEDOSSVEDOSS

6565

DEFINING PRELIMINARY CRITERIAFOR THE DIAGNOSIS OF VERY EARLY SYSTEMIC SCLEROSIS:RESULTS OF A DELPHI CONSENSUS STUDY FROM EUSTAR( 171 centri)

1° Systemic Sclerosis World Congress – Firenze 2010

CRITERI DIAGNOSTICI VEDOSS EULAR/EUSTAR 2010(In corso di validazione)

Criteri maggiori•Fenomeno di Raynaud e Scleroderma Pattern capillaroscopico•Fenomeno di Raynaud e autoanticorpi per SSc (ACA, Scl 70, Anti RNA polimerasi III)•Fenomeno di Raynaud, Scleroderma Pattern capillaroscopico e autoanticorpi (ANA, ACA, Scl70, Anti RNA Polimerasi III)

Criteri minori •Puffy finger•Sclerodattilia•Pitting scars •DU•Fibrosi polmonare basale bilaterale

Un criterio maggiore più un criterio minore, portano alla diagnosi di sclerodermia.

1° Systemic Sclerosis World Congress Florence 2010

VEDOSSVEDOSS

Scleroderma pattern: 8.7±1.8 / 10Scleroderma pattern: 8.7±1.8 / 10 Antitopoisomerasi 1: 8.4±1.7 / 10Antitopoisomerasi 1: 8.4±1.7 / 10 Puffy swellon digit: 8.3±2.0 / 10Puffy swellon digit: 8.3±2.0 / 10 Anticentromero: 8.1± 1,7 / 10Anticentromero: 8.1± 1,7 / 10 Raynaud phenomenon: 8.0±2.1 / 10Raynaud phenomenon: 8.0±2.1 / 10

6767

1° Systemic Sclerosis World Congress – Firenze 2010

I videocapillaroscopi di ultima generazione sono in grado di valutare la velocità dei globuli rossi all’interno dei vasi del microcircolo.

La velocità media è significativamente diminuita nei pazienti affetti da sclerosi sistemica rispetto ai controlli sani con una diminuzione media del 63% (sani 0,911 mm/sec SSc 0,231 mm/sec)

Pazienti affetti da LES, dermatomiosite e polimiosite con manifestazione del Fenomeno di Raynaud, hanno modeste riduzioni della velocità non significativamente differenti dai controlli sani. Pazienti con artrite reumatoide e pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi hanno velocità sovrapponibili ai controlli sani.

La velocità dei globuli rossi si dimostra ridotta in maniera specifica nei pazienti affetti da sclerosi sistemica

I soggetti affetti da sclerosi sistemica con quadri capillaroscopici NON-specifici o Early, presentano sempre una significativa riduzione della velocità di scorrimento dei globuli rossi rispetto ai controlli sani.

Pazienti con quadri Active manifestano imponenti riduzioni della velocità (75%) che raggiungono i massimi livelli in corso di ulcere digitali

Conclusioni

Considerando l’epidemiologia della sclerosi sistemica, che si attesta intorno a 35 casi ogni 100.000 abitanti, in Italia il numero dei pazienti dovrebbe aggirarsi intorno alle 21000 unità.

Oggi, le sclerodermie diagnosticate in Italia sono circa 11300.

Un’adeguata conoscenza della patologia e la capacità diagnostica, sono strumenti indispensabili per riuscire a individuare i pazienti sconosciuti quanto più precocemente possibile, prima che i danni causati dalla sclerodermia diventino irreversibili.

EARLY SCLERODERMA PATTERN

LA CAPILLAROSCOPIA

PUO’ FARE LA DIFFERENZA NELLA DIAGNOSI PRECOCE !