IPOPITUITARISMIIPOPITUITARISMI

EZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI

IPOPITUIT. PRIMARIIPOPITUIT. PRIMARI IPOPITUIT. SECONDARI IPOPITUIT. SECONDARI

Il deficit ormonale è dovuto a malattia primariamentemalattia primariamente Il deficit ormonale è dovuto malattia malattia

primariamenteprimariamente ipofisariaipofisaria che provoca distruzione pituiciti extraipofisariaextraipofisaria che provoca

inibizione funzionale dei pituiciti (es. deficit di

Releasing Hormones)

1) IATROGENO 1) IATROGENO

2) TRAUMI CRANICI (“contusione” ipofisi) 2) TRAUMI CRANICI: interruz. peduncolo PRL3) MALATTIE INFIAMMATORIE (meningiti, Tbc, 3) idem e forme primarie

Lue, sarcoidosi,…)4) MAL. INFILTRATIVE (emocromatosi, 4) idem e forme primarie istiocitosi…), ipofisiti autoimmuni

5) MAL. VASCOLARI (aneurismi carotide interna, 5) idem e forme primarie

trombosi seno cavernoso)

6) TUMORI 6) TUMORI SOPRASELLARI senza invasione sellare

(craniofaringiomi, tumori ipotalamo: S.di

Simmonds)

7) SINDROME della SELLA VUOTA 7) ANORESSIA NERVOSA

da shock post-partum: Malattia di SHEEHAN

da occlusione vasi ipofisari

post-chirurgico (ipofisectomia)post-attinico

Farmaci:corticosteroidi, contraccettivipost-chirurgico: interruzione peduncolo

SELLARI (adenomi ipofisari, metastasi)SOPRASELLARI con invasione sellare

(craniofaringiomi,…)

8) NECROSI ISCHEMICA IPOFISI

Defici

t R

ele

asi

ng

Horm

ones

FSH-LH: gonadiTSH: tiroideACTH: cortico-surreneGH: tessuti variPRL: mammellaAVP: rene

endocrine

non endocrine

QUADRI CLINICIQUADRI CLINICI

Dipendono dall’ipofunzione delle cellule BERSAGLIO dell’ormone deficitario

L’espressione clinica è ESTREMAMENTE VARIABILE in rapporto a vari fattori:

- ESTENSIONE DEL DEFICT

- SESSO

- EPOCA di INSORGENZA: infanzia, adulto, gravidanza, puerperio,…

- RAPIDITA’ d’INSORGENZA rapida(chirurgia,traumi,ischemia)quadro acuto con segni prevalente deficit ACTH e AVP

- EZIOLOGIA del DEFICIT lenta(radiazioni,flogosi,tumori)quadro insidioso con segni prevalenti deficit GH (infanzia) o FSH/LH

(adulto)

Conclusione: quadro clinico assolutamente non univoco ma ampio spettro con tante forme di passaggio

I) quadri dei deficit Unitropici

Unica possibile descrizione sistematica II) quadro del Panipopituitarismo

III) quadri di alcune forme eziologiche principali

numero ormoni coinvolti deficit

entità deficit di ciascun ormonedeficit

isolati = UNITROPICImultipli, fino al PANIPOPITUITARISMOparzialitotali (rari)

I) DEFICIT UNITROPICII) DEFICIT UNITROPICI

1) Gn (FSH-LH): è il più frequente, spesso isolato IPOGONADISMO SECONDARIO ( da Primario perché FSH-LH ~ anziché )

Il deficit di Gn comporta con quadro dipendente da età e sesso

- ETA’ PREPUBERE

[S.di KALMANN: ipogonadismo “terziario” (deficit congenito di GnRH) + alterazioni strutture linea mediana (schisi labbro/palato, anosmia)]

2) TSH: raro, quasi mai isolato IPOTIROIDISMO SECONDARIO ( da Primario perché TSH~ anziché , quindi

mai gozzo!)

3) PRL: rarissimo, mai isolato asintomtico eccetto che in ♀ post-parto come mancata lattazione. E’ osservabile solo in lesioni ipofisarie, mai sopra-ipofisarie (che provocano e non PRL!)

4) GH: quadro dipendente da età insorgenza:

- ETA’ GIOVANILE (è il più frequente, spesso isolato) NANISMO IPOFISARIO

- ETA’ ADULTA (raro,quasi mai isolato):asintomtico ovvero

lente alterazioni

5) AVP: spesso isolato DIABETE INSIPIDO CENTRALE

Consegue a lesione dei neuroni Magnicellulari per malattie prevalentemente ipotalamiche, più raramente per mal. del peduncolo o della neuro-ipofisi con degenerazione assonica retrograda.

ipotrofia gonadi

steroidi sessuali

mancato sviluppo caratteri sessuali secondari eccessivo sviluppo staturale con aspetto eunucoide

♂: libido, impotenza , azoospermia, infertilità, ipotrofia testicoli, caduta peli, ipotrofia muscoli

♀:amenorrea, anovulazione, infertilità, secrezioni vaginali con dispareunia, ipotrofia mammelle

- ETA’ POST-PUBERE

• funzionali: astenia, adinamia, depressione• strutturali: massa grassa, massa magra e ossea• metaboliche: colesterolo totale, LDL, HDL

6) ACTH: è il più grave, raramente isolato: IPOCORTICOSURRENALISMO SECONDARIO ( da Primario

perché ACTH ~ anziché , quindi mai

melanodermia)

- manca iperpigmentazione cutaneo-mucosa (ADDISON BIANCO).

- manca ipoAldosteronismo (Zona Glomerulosa controllata da AII più che da ACTH):non turbe

idro- elettrolitiche.

- presenti deficit di

II) DEFICT MULTIPLI: PANIPOPITUITARISMOII) DEFICT MULTIPLI: PANIPOPITUITARISMO

Quadro clinico variabile secondo età, sesso, rapidità insorgenza ed eziologia.

- Segni NEUROLOGICI in forme neoplastiche invasive

- Segni ENDOCRINI a prevalente espressione GERARCHICA di ipogonadismo,iposurrenalismo,

ipotiroidismo

- Segni GENERICI: apatia, astenia, crioestesia con intolleranza al freddo ed ipotermia.

Aspetto vecchieggiante, flaccido

cute depigmentata, madreperlacea, con fini rughe circumlabiali e perioculari

caduta peli, capelli radi e sottili

trofismo: variabile secondo causa sottostante

CORTISOLO: astenia,anoressia deperimento, nausea, vomito, dolori addominali, ipotensione, ipoglicemia.

ANDROGENI: paucisintomatico (compenso da gonadi)

- conservato in lesioni ipofisarie pure-CACHESSIA in tumori ipotalamici per concomitante anoressia pressochè totale

(S. di Simmonds)

FACIES

III) FORME EZIOLOGICHE PRINCIPALIIII) FORME EZIOLOGICHE PRINCIPALI

NECROSI ISCHEMICA IPOFISINECROSI ISCHEMICA IPOFISI

Ipopituitarismo (totale o parziale) da infarto ipofisario

Eziopatogenesi: ischemia acuta prodotta da:

a) occlusione vasi ipofisari (rara) in corso di arterite temporale, diabete, anemia falciforme.

B) anemia acuta ipofisaria (Malattia di SHEEHAN) in corso di parto difficile con emorragia e shock: l’ipofisi è particolarmente sensibile all’ischemia perché si è ipertrofizzata durante la gravidanza (e manca di rifornimento arterioso diretto)

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

Segni di ipopituitarismo (parziale o totale) ad esordio variabile (acuto o lento):

1) incapacità di lattazione post-partum (deficit PRL)

2) incapacità a ripristino mestruazioni (deficit FSH-LH)

3) possibili segni di ipocorticosurrenalismo o ipotiroidismo (immediati o a distanza di mesi): necessità di terapia sostitutiva!!

SINDROME DELLA SELLA VUOTASINDROME DELLA SELLA VUOTA

Ipotrofia della preipofisi da compressione esercitata da diverticolo aracnoideo.

EZIOPATOGENESI.

1) FORMA PRIMARIA: causa? Congenita lassità diaframma sellare? Esito di gravidanza? (90% donne): ipertrofia gravidicaslargamento sella, regressione ipertrofia post-partumspazio vuoto occupato da diverticolo

2) FORME SECONDARIE: distruzione ipofisi (necrosi ischemica, tumore ipofisario necrotizzato) spazio vuoto occupato da diverticolo.

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

a) Forme completamente asintomatiche (riscontro casuale)

b) Forme sintomatiche: cefalea (50%), obesità (50%), ipopitutarismo, rinoliquorrea (rarissima)

DIGNOSI: TAC con aspetto a pallone della sella (contenuto ipodenso = liquor, + residuo ipofisario)

TUMORI SELLARI E SOPRASELLARITUMORI SELLARI E SOPRASELLARI

Attualmente sono la causa più frequente di ipopituitarismo.

LI QUOR

TUMORI SELLARI - PARASELLARITUMORI SELLARI - PARASELLARI

Sono la patologia ipotalamo-ipofisaria più frequente

CLASS. ANATOMO-ISTOLOGICA CLASS. CLINICO-FUNZIONALE

Amartomi (solo parasellari)

Metastasi parasellari e/o sellari

Meningiomi ,, e/o ,,

Altri ,, e/o ,, Tumori non funzionanti: sintomi da “effetto massa”

Craniofaringiomi ,, e/o ,,

non funzionanti

funzionanti Tumori funzionanti: sintomi da“effetto massa” + sintomi da iperfunzione endocrina

CRANIOFARINGIOMICRANIOFARINGIOMI

Tumori benigni regione soprasellare con possibile invasione sellare. Origine congenita: residui tasca di Rathke??

Istologia: cell. epiteliali squamose, formazioni di cisti con liquido ricco di colesterolo; nel 50% calcificazioni

Sede d’origine: parte superiore del peduncoloaccrescimento

50% infanzia (rapido)

25% 20-40 anni (lenta)

ADENOMI IPOFISARIADENOMI IPOFISARI

Tumori benigni regione sellare con possibile invasione soprasellare. Origine acquisita: prolif. di una linea cell. ipofisaria

Classificazione istologico-funzionale “classica”

In realtà molti A.cromofobi sono funzionanti (secernono PRL o GH o ACTH); la cromofobicità dipende solo da mancato accumulo di granuli secretori.

benigni

maligni (rarissimi)

Adenomi ipofisari

neurologici

da ipofunzione endocrina

85% soprasellare compress. tess.nervosi

15% sellare compress. ipofisi ipopituitarismo

s.neurologici

diabete insipido

Velocità di accrescimento: variabile

Adenomi cromofobi considerati non funzionanti

Adenomi cromofili considerati funzionanti

eosinofili: secernenti GH

basofili: secernenti ACTH

CLASSIFICAZIONE FU NZIONALECLASSIFICAZIONE FU NZIONALE

˜ 25% NON FUNZIONANTI (cromofobi)

cromofobi

˜ 75% FUNZIONANTI eosinofili produttori di

basofili

QUADRI CLINICIQUADRI CLINICI

TUMORI non FUNZIONANTI TUMORI FUNZIONANTI (ADENOMI)

Sintomi neurologici 1) Sintomi da iperfunz. endocrina: obbligatori

,, da ipofunzione endocrina 2) Sintomi da effetto massa: facoltativi

I SINTOMI NEUROLOGICI

Presenti in tumori soprasellari o sellari con invasione soprasellare. Dovuti a compressione strutture nervose e/o vascolari. Entità variabile secondo estensione tumore.

a) CEFALEA: da compressione e/o deformazione strutture innervate (dura meninge e grossi vasi: carotide e seni venosi)

b) TURBE VISIVE: da espansione anteriore con compressione del chiasma ottico

compressione chiasmatica centrale: EMIANOPSIA BITEMPORALE: lesione fibre crociate

provenienti da metà nasali di entrambe le retine, che vedono gli emicampi visivi opposti (temporali)

compressione retro-chiasmatica (tratto ottico): EMIANOPSIA LATERALE OMONIMA:

les.fibre provenienti da metà temporale retina omolaterale (dirette) e metà nasale retina

controlaterale (crociate)

compressione pre-chiasmatica (nervo ottico): a) cecità omolaterale

b) edema papillare, atrofia ottica

(da compressione vasi n.ottico)

PRL 40-50%

GH 20-25%

ACTH 8-10%

TSH < 1%

FSH-LH < 1%

MICROADENOMI < 1 cm < MACROADENOMI

INVASIVI/NON INVSIVI

INTRA O EXTRA SELLARI

solo Sintomi da effetto massa

Nervo ottico

chiasma

Tratto ottico

c) TURBE OCULOMOZIONE: da espansione laterale con compromissione n.oculomotori (III, IV, VI)

d) TURBE IPOTALAMICHE: da espansione superiore con compressione ipotalamo

1) turbe del sonno

2) turbe della termoregolazione

3) turbe dell’appetito

4) turbe della sete

e) Rino-liquorrea: da espansione inferiore con sfondamento seno sfenoidale

f) SINTOMI ACUTI: da emorragia intratumorale con espansione acuta della massa

II SINTOMI DA IPOFUNZIONE ENDOCRINA III SINTOMI DA IPERFUNZIONE ENDOCRINA

presenti in tumori sellari e parasellari con invasione sellare con presenti solo in Aden.Ipofisari Funzionanti (75%)

QUADRIQUADRIORMONE INTERSSATO IPOFUNZIONE IPERFUNZIONE

FSH-LH IPOGONADISMO SECONDARIO molto frequente / eccezionale

ACTH IPOCORTICOSURRENALISMO SEC. frequente Mal.di Cushing frequente

TSH IPOTIROIISMO SECONDARIO molto raro IPERTIOIDISMO SEC. rarissimo

GH NANISMO IPOFISARIO raro GIGANTISMO/ACROMEGALIA frequente

PRL deficit lattazione post-parto raro IPERPROLATTINEMIA molto frequente

AVP DIABETE INSIPIDO CENTRALE raro S.I.ADH rarissima (origine extra-ipofisaria)

DIAGNOSIDIAGNOSI1) Definire se tumore funzionante

non funzionante

2) Definire se esiste ipopituitarismo STUDI OFTALMOLOGICI

3) Definire sede ed estensione della massaSTUDI NEURO-RADIOLOGICI

TERAPIATERAPIATUMORI NON FUNZIONANTI: - RADIOTERAPIA(2° scelta) i n sogg. inoperabili o in forme operate con successo incompleto

- CHIRURGIA

TUMORI FUNZIONANTI: idem a sopra + TERAPIA MEDICA in tumori produttori di PRL o GH.

Cecità improvvisa (forme soprasellari)

Ipopituitarismo acuto ( forme sellari )

-Compress. ipofisi sana e distruzione cell. endocrine- ,, peduncolo con interruzione connessioni ipotal.

IPOPITUITARISMO PRL

Fundus oculi: edema papillareCampo visivo: emianopsiePotenziali visivi evocati: emianopsieRx sella con tomografia: abbandonatoTAC - RMN tumori estesi, microadenomi (risoluzione fino a 4 mm)

non invasivi: VIA TRANS-SFENOIDALE

invasivi: VIA TRANS-FRONTALE

appropriati dosaggi ormonali e test funzionali

DIAGNOSI FUNZIONALE DI IPOPITUITARISMODIAGNOSI FUNZIONALE DI IPOPITUITARISMO

a) Valori basali

Valutazione se i livelli circolanti di ormoni ipofisari (T) e dei prodotti delle cellule bersaglio (H) sono fra loro congruenti al normale funzionamento del feedback negativo: se esso è integro a H deve corrispondere T mentre ogni altro comportamento (T basso o anche normale) è sempre inappropriato e indica malfunzionamento “centrale” (lesione ipofisaria o ipotalamica).

b) Test funzionali (di stimolazione)

Utili per

A tale scopo si valuta la RISERVA IPOFISARIA cioè il comportamento di T in risposta a somministrazione di

Releasing Hormones (RH) o di altri secretogoghi

ormoni basalitest funzionali

confermare sospetto di ipopituitarismo in generaletentare di distinguere se l’ipopituitarismo dipende da lesione ipofisi (Primario) o ipotalamo (Secondario)

Test TRH TSH

,, sulpiride PRL

,, GnRH LH

,, GHRH

,, arginina

,, clonidina

,, ipoglicemia

,, CRH ACTH

,, metopirone

,, assetamento AVP

GH

DIAGNOSI EZIOLOGICADIAGNOSI EZIOLOGICATAC/RNM per ricerca di: - lesioni espansive (sellari o soprasellari)

- sella vuota

TERAPIATERAPIASostitutiva con anologhi di ormoni: - ipofisari: GH, hCG, AVP

- gh. bersaglio: LT4, glucocorticoidi, estrogeni/androgeni

N.B.: Risposte normali escludono sempre malattia ipofisaria quindi depongono

per lesione ipotalamica.

Risposte depresse suggeriscono malattia ipofisaria senza darne certezza: la

ghiandola potrebbe essere intrinsecamente sana ma iporesponsiva perché

divenuta ipotrofica in seguito a prolungato deficit di RH endogeno. Per

distinguere occorre ripetere il test dopo trattamento protratto con RH

esogeni: questo ripristina la risposta normale se l’ipofisi era ipotrofica ma

sana, mentre fallisce se l’ipofisi era malata.

PROLATTINA (PRL)PROLATTINA (PRL)

Livelli circolanti basali 5-25 ng/ml ma grande variabilità per

CONTROLLO SECREZIONECONTROLLO SECREZIONE

inibitore (prevalente): DA recettori lactotropi PRL: ammesso retrocontrollo: PRL + DA

IPOTALAMO

stimolatore: TRH

NERVOSO: riflesso neuroendocrino suzione

ORMONALE: ESTROGENI recettori specifici in lactotropi

EFFETTI BIOLOGICIEFFETTI BIOLOGICI

MAMMELLA

ANTIOVULATORIO PRL - gonadotropi

secrezione pulsatile (max nel sonno)stress (esercizio strenuo, ipoglicemia)suzione capezzolo o stimolo parete toracica

Lactotropi: PRL

Tireotropi: TSH

Ossitocina

PRL

Ipertrofia

PRL

ipertrofia cellule acinari (sinergico a estrogeni)

stimolazione lattogenesi (antagonizzato da estrogeni)

Diretto

mediato da GnRH

+ DA - GnRH

- ?

-FSH/LH

- OVAIO

-

-

- PRL

- GnRH

- FSH-LH

IPERPROLATTINEMIEIPERPROLATTINEMIEAffezioni neuro-endocrine più frequenti in assoluto

EZIOLOGIA PATOGENESI

1) PROLATTINOMI PROLATTINOMI (adenomi cromofobi) ipersecrezione PRL “autonome”

2) MAL. IPOTALAMO

3) FARMACIFARMACI ipersecrezione PRL da depressione influenze inibitrici (DA)

4) MAL. ENDOCRINE ipersecrezione PRL da accentuazione fattori stimolanti

5) MAL. non ENDOCRINE

6) IPERPROLATTINEMIE IDIOPATICHE (frequenti!)

MICRO (80%)

MACRO(20%)

Tumori soprasellari

traumi cranici

mal. infiammatorie (TBC, sarcoidosi, ecc)

mal. infiltrative (emocromatosi, istiocitosi)

interruzione peduncolo

antagonisti dopamina

antidepressivi triclici

oppiacei (morfina, eroina)

estrogeni: contraccettivi !!

metoclopramidesulpiridealoperidolofenotiazine

Ovaio policistico (eccesso estrogeni)

Ipotiroidismo primario (eccesso TRH)parete toracica (Herpes, ustioni)

insuff. renale cronica

cirrosi epatica ipersecrezione PRL da meccanismi incerti

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

Prolattinoma Silente!

Prolattinoma conclamato

gravidanza

contraccetivi

DA-antagonisti

+ DA - GnRH

PRL FSH-LH

lattogenesi estrogeni

testosterone

impotenza

//

-

+

++

galattorrea

amenorrea

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

DONNA: SINDROME AMENORREA-GALATTORREA

1) AMENORREA: dovuta a deficit di secrezione pulsatile di GnRH FSH-LH anovulazione , infertilità, amenorrea

deficit estrogeni secrezione vaginale dispareunia

facilita azione lattogenica PRL

2) GALATTORREA (60-70%): insorge spesso dopo gravidanza o sospensione contraccettivi, durante terapia antidopaminica

UOMO: 1) IPOGONADISMO: secondario a deficit secrezione GnRH FSH-LH deficit spematogenesi (infertilità)

2) GALATTORREA (molto rara) deficit testosterone libido, impotenza

Possibili sintomi da effetto massa in caso di Macroadenomi

DIAGNOSIDIAGNOSI

- Presenza segni clinici di iperPRL (specie amenorrea) dosaggio PR L 3 campioni

<25 ng/ml >25 ng/ml

TAC-RNM

TERAPIATERAPIA1° obiettivo: correggere PRL regressione galattorrrea e ipogonadismo (ripristino ciclo, potenza, fertilità!)

prevenzione osteoporosi da ipogonadismo

2° obiettivo: in caso di tumore prevenire danni neurologici e ipopituitarismo:

-TERAPIA CHIRURGICA (transfenoidale o transfrontale): indicata solo per non più indicata per Microadenomi

-TERAPIA RADIANTE:solo in donne che vogliono gravidanze per prevenire eccessivo volume che si verifica durante gravidanza

TERAPIA MEDICA: è quella d’elezione: AGONISTI DOPAMINICI

BROMOCRIPTINA

CABERGOLINA

Ricercare altre cause di

amenorrea

Diagnosi di iperprolattinemia

se PRL > 100: probabile prolattinoma

se PRL < 100: probabile altre cause

test funzionali inutiliTumore ipotalamicoMacroadenomaMicroadenomanegativaPresenti altre cause

di iperprolattinemia ?

Sì

No

Farmaciipotiroidismo

IRC ….cirrosi

Iperprolattinemia idiopatica

microadenoma non visibilefo

llow

-up

tumori soprasellari

macroadenomi invasivi

nel 20% dei MacroA.

nel 5% dei MicroA.

riduce la PRL (100% dei casi)

riduce la massa (60-80%) quindi indicata sia in micro che in macroadenomi

molto efficace perché

GHGHLIVELLI CIRCOLANTI BASALI:1-10 ng/ml ma grande variabilità per

libera

legato a proteina identica alla parte extramembranosa del recettore cellulare del GH (manca nel Nanismo di Laron)

EFFETTI BIOLOGICI e CELLULE BERSAGLIO

-effetti METABOLICI diretti

-effetti di ACCRESCIMENTO mediati da SOMATOMEDINE (IGF1 e 2) sintetizzate localmente in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) in risposta al

GH.

CONTROLLO SECREZIONE

-Controllo principale - ormoni ipotalamici

è esercitato da:

- retrocontrolli integrati

-Controllo accessorio:

è esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli

• segnali metabolici: GH in digiuno, malnutrizione, diabete I scompensato, carico aminoacidi (Arginina), ipoglicemia

GH in obesità, iperglicemia, carico ac. grassi

• segnali ormonali: GH : Ghrelina, Galanina, steroidi sessuali, ipotiroidismo

GH : ipertiroidismo, glucocorticoidi sia alti (Cushing) sia bassi (Addison),

• segnali neurovegetativi: GH da agonisti 2 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)

secrezione pulsatile (max sonno profondo)età: max nascitacadutapicco puberaleprogress.stress: ipoglicemia, eserciziostato nutrizionale

FORME CIRCOLANTI:

ANTIINSULINICI

ANABOLIZZANTI:

fegato, muscoli: uptake glucoso glicemia

adipociti: lipolisi FFA ketogenesi

sintesi ac. nucleici e proteine

insulina ma

RESIST. INSULINICA

principale

accessorio

stimolatore: GHRH

inibitore: SOMATOSTATINA

mediati da GH stesso su GHRH e STS

mediati da IGF1 su ipofisi e su ipotalamo

GHRH STS

IGF1

- - + +

GH+ -

+

-

ACROMEGALIA e GIGANTISMOACROMEGALIA e GIGANTISMOSindromi da eccesso di GHSindromi da eccesso di GH

EZIOLOGIA

ISTOLOGIA

20% microadenomi: ad accrescimento lento prevalente intrasellare

80% macroadenomi: ad accrescimento rapido con invasione soprasellare

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

Adenoma effetto massa

GH

IGF1

accrescimento

osso

rarissima produzione ectopica GH da Tumori (polmone, pancreas, carcinoidi)

eccezionale produzione ectopica GHRH da Tumori (pancreas)

quasi sempre ADENOMI IPOFISARI GH-secernenti

adenomi Eosinofili (80%)

adenomi Cromofobi (20%) di cui 30% cosecernono GH + PRH

sintomi neurologici

sintomi ipopituitarismo: FSH-LH ipogonadismo second. deficit steroidi sessuali

effetti metabolici (intolleranza glucidica/diabete)

ipertrofia tessuti molli e visceri

deposizione sottoperiostea: allargamento!

proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani)

ACROMEGALIA (adulto) GIGANTISMO

(giovani)

evoluzione acromegalica+

I ACROMEGALIAquando il tumore insorge dopo la fusione diafiso-epifisaria

La diagnosi è posta dopo molti anni dall’insorgenza del tumore perché

A SINTOMI da ECCESSO di GH: dovuti a

1) MODIFICAZIONI FISIONOMICHE: FACIES ACROMEGALICA (100%)

Aspetto GROSSOLANO

2) MODIFICAZIONI CUTANEE (70%)

3) VISCEROMEGALIA (90%)

4) Turbe articolari (75%)

5) Turbe neuro-muscolari

6)TURBE METABOLICHE da effetti contro-insulari GH

7) Segni IPOGONADISMO da PRL (30%) e/o deficit FSH-LH

B SINTOMI da EFFETTO MASSA: variabili con estensione tumore

C ASSOCIAZIONI MORBOSE: 1) elevata incidenza neoplasie, specie polipi colon colonscopia ! (possibile evoluzione maligna)

2) MEN 1 : Adenoma pituitarico + paratiroideo+ pancreatico (PPP)

cresce lentamente effetto massa tardivo

GH precoce ma suoi effetti molto lenti

abnorme allargamento osseo

abnorme ipertrofia tessuti molli e visceri

- volto: lineamenti irriconoscibili da vecchie foto

- parti acrali: allargamento mani e piedi ( numero scarpe e guanti!)

cute ispessita, con pliche accentuate, untuosa e sudata

possibili neoformazioni (fibroma molluscum, acantosi nigricans)

allargamento mandibola con prognatismo, diastasi denti, ingrossamento lingua e labbra

allargamento naso, prominenza zigomi, sopracciglia, bozze frontali, ipertrofia seni paranasali e corde vocali voce cavernosa

gh.salivari, tiroide (gozzo eutiroideo) 40%

fegato, milza, pancreas

rene con filtrazione e riassorbimento

cuore con cardiomiopatia ed ipertensione (50%) complicanze cardiovascolari

ispessimento cartilagini, proliferazioni osteofitiche poliartralgie (80%)

ispessimento ligamenti, capsule, guaine S.del tunnel carpale (30%)parestesie, ipostenia

ispessimento perinevrio con demielinizzazione e compressione

ipertrofia muscolare con miopatia astenia muscolare (35%)

tolleranza glicidica con iperinsulismo ma resistenza insulinica (50%)

diabete conclamato (25%) + complicanze

donna: galattorrea, amenorrea, infertilità

uomo: libido, impotenza, infertilitàNEUROLOGICI: cefalea (40%),turbe visive (25%)

di IPOPITUITARISMO: specie deficit FSH-LH

II GIGANTISMOII GIGANTISMOquando il tumore insorge prima della fusione diafiso-epifisaria

EVOLUZIONE: se tumore persiste anche dopo fusione diafiso-epifisaria GIGANTISMO ACROMEGALICO

DIAGNOSI delle SINDROMI DA ECCESSO di GHDIAGNOSI delle SINDROMI DA ECCESSO di GH

A DIAGNOSI di LABORATORIO

1) VALORI BASALI

2) TEST DINAMICI

a) Test di soppressione al glucoso (carico orale 100mg): GH

b) Test di soppressione con L-Dopa: ~ GH paradossa

3) RICERCA DISENDOCRINIE ASSOCIATE

4) CAMPO VISIVO: emianopsie

5) COLONSCOPIA!

B DIAGNOSI NEURO-RADIOLOGICA: TAC-RNM

PROGNOSIPROGNOSI

Indice di mortalità doppio del normale (complicanze cardiovascolari di diabete e ipertensione)

abnorme incremento staturale ma proporzionato allargamento osseo, parti molli, visceriturbe metaboliche: intolleranza glicidica/diabeteS.NeurologiciS.di Ipopituitarismo: specie deficit FSH-LH ipogonadismo aspetto eunucoide

B) SINTOMI da EFFETTO MASSA

A) SINTOMI da ECCESSO di GH

presenza sintomi clinicidati laboratorioindagini neuro-radiologiche

GH ma influenza di vari fattori (sonno, esercizio, età:adolescenti con 50 ng/ml) test dinamici

(IGF-1) SOGGETTI SANI ADENOMI

mancata paradosso

iperprolattinemia (30%)

deficit FSH-LH

microadenoma

macroadenoma invasivo o meno

TERAPIA SINDROMI da ECCESSO di GHTERAPIA SINDROMI da ECCESSO di GH

Necessaria (benché le alterazioni somatiche siano irreversibili e non gravi quoad vitam) per ridurre rischio

cardiovascolare

ridurre eccesso GH miglioramento sintomi

Obiettivi

rimuovere massa tumorale prevenzione danni neurologici ed endocrini ulteriori

I) TERAPIA CHIRURGICA

TECNICA INVASIVITA’ MORTALITA’ COMPLICANZE INDICAZIONI

a) via transfrontale: (epilessia, emiparesi, emianopsie)

Macroadenomi invasivi

b) via transfenoidale: (les. ottiche,rinoliquorrea,ipopituit.) Micro e MacroAd. poco

invasivi (rischio recidive)

II) TERAPIA RADIANTE:

TECNICA COMPLICANZE EFFICACIA INDICAZIONI

a) Telecobaltoterapia (solo ipopituitarismo) solo dopo molti mesi soggetti

inoperabili

b) Acceleratore particelle pesanti (ipopituitar.+les.chiasma) solo dopo molti mesi ,, operati

senza successo

III) TERAPIA MEDICA:

OCTREOTIDE : analogo della somatostatina 20 volte più potente nell’inibire GH (non insulina)

soggettivi: cefalea, astenia, iperidrosiobiettivi: ipertrofia parti molli (deformazioni ossee irreversibili)metabolici: diabete

1) in attesa degli effetti della radioterapia

2) in soggetti già operati e/o irradiati senza successo

GH nel 90% casi

massa nel 50% casi

AVPAVPCONTROLLO SECREZIONE

- OSMOTICO: Posm osmorecettori ipotalamici AVP

volemia barocettori versante a bassa pressione

pressione ,, ,, ad alta pressione

CELLULE BERSAGLIO ed EFFETTI BIOLOGICI

-Ipofisi (recett. V3): secrezione ACTH

muscolo vasi resistenze vascolari (effetto PRESSORIO)

- circolo (recett. V1) cell. mesangio GFR

Vasa Recta flusso renale Midollare wash-out soluti midollari

TALH riass. ANISOSMOTICO NaCl

-NEFRONE (recett. V2) IMCD riass. passivo urea

interoCD permeabilità idrica: CONSENTE l’estrazione passiva di H2O dal liquido

tubulare (ipotonico) a interstizio (ipertonico e a tonicità

crescente dalla crescente dalla corticale all’apice papilla)

CONSEGUENZA DEFICIT AVP

-viene meno l’effetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare forza motrice osmotica

- la parete del dotto collettore è impermeabile all’H2O mancato riass. H2O POLIURIA IPOTONICA =

V con Uosm (< Posm)

- NON OSMOTICO efferenze vagali (inibitorie) AVP

RISPARMIO H2O priva di soluti Posm

diluizione del liquido tubulare NaCl in Midollare Esterna

urea in Midollare Interna

gradiente osmotico cortico-midollare

(FORZA MOTRICE!!)

DIABETE INSIPIDODIABETE INSIPIDOPoliuria Ipotonica (PI) da deficit di secrezione – primario o secondario - di AVP,o da deficit di azione renale di

AVP

D.I. NEUROGENO o CENTRALEDeficit secrezione AVP da malattia

primaria ipotalamo

D.I. DIPSOGENO o POLIDIPSIA PRIMARIA

Deficit secrezione AVP secondario a eccesso di bevuta

D.I. NEFROGENODeficit azione renale AVP (normalmente prodotta)

EZIOPATOGENESI

-EREDITARIO: autosomico, dominante, via paterna- istiocitosi, sarcoidosi, encefaliti, meningiti- Post-traumatico (15%) talora transitorio- Post-chirurgico (30%)- NEOPL:IPOTALAMICHE- IDIOPATICO (30%)

- istiocitosi, sarcoidosi, encefaliti, menigiti sete- farmaci, (antidepressivi, anticolinergici) dipsogeni- MALATTIE PSICHIATRICHE- Neoplasie ipotalamiche

EREDITARIO: cromosoma X, recessivo, via materna. Deficit del recettore V2 il cui legame con l’AVP è inefficace ad il cAMPACQUISITO:-farmaci (litio)- mal.renali:interstiziali, ostruttive, post-OLT- disionie: ipokaliemia, ipercalcemia

AVP Posm SETE

riassorb.H2O

renale POLIDIPSIA POLIURIA IPOTONICA

AVP Posm SETE

riassorb.H2O renale POLIDIPSIA

POLIURIA IPOTONICA

AVP Posm SETE

riassorb.H2O

renale POLIDIPSIA

POLIURIA IPOTONICA

-POLIURIA e POLIDIPSIA di entità variabile con estensione del deficit - parziali da 3-4 l 10 l/die - totali (raro) 12 18 l (massimo!)

-Ipostenuria = Uosm < Posm con ()Posm e Pna

- Nicturia obbligata

- conseguenza privazione idrica (costrizione,

stati di incoscienza): perdita urinaria H2O Posm

shift H2O da cellule osmolarità cellule e

volume raggrinzimento cellulare Encefalopatia ipertonica: irritabilità, sopore, coma, convulsioni, febbre, ipotensione, morte.

QUADRO CLINICO-POLIDIPSIA e POLIURIA di entità variabile ma con carattere molto fluttuante da un giorno all’altro e fra giorno e notte (poco di notte!)

- Ipostenuria= Uosm<Posm con ()Posm e Pna

-Nicturia non obbligata-conseguenza privazione idrica: non disidra- tazione e progress. normalizzazione diuresi

VEDI QUADRO DEL D.I. CENTRALE

DIAGNOSIDIAGNOSI

1) Poliuria “vera” o semplice pollachiuria?: misura diuresi 24 ore: se supera 2 l = poliuria vera

2) PI o PnonI? : misura Uosm o p.s. urine

2) Diagnosi differenziale fra i 3 tipi di PI: spesso difficile se forme incomplete

NEUROGENO DIPSOGENO NEFROGENO

Posm e PNa () () ()

ADH ematico

a)risposta antidiuretica assente presente assente

b)risposta antidiuretica presente presente assente

c)combinazione test a + b

DIAGNOSI EZIOLOGICA

NEUROGENO DIPSOGENO NEFROGENO

p.s. <1010, Uosm < 270 : P

p.s. >1010, Uosm >270 : PnonI diabete? IRC? s.postostruttiva?

a)valori basali

b)test funzionali

(test pericoloso in D.I.Centrale per

disidratazione)interrompere se peso corporeo cala oltre 5%

(raramente dosabile)

a prova della sete

a ADH esogeno( pericoloso in D.I.Dipsogeno per intossicazione da

acqua

- anamnesi familiarità

- anamnesi chir. ipofisaria, traumi cranici

- Ricerche TAC e RNM di neoplasie endocraniche

- Se si conclude per una forma IDIOPATICA (30%) occorre follow-up per eventuale sviluppo di tumori!

- Storie di turbe di personalità

- Uso di farmaci dipsogeni

- Ricerca TAC e RNM di neoplasie

- Anamnesi di familiarità

- Età infantile

- Uso di litio

- Storia di infezioni, ostruzioni urinarie

- Ricerca di malattie renali

- Ricerca ipokaliemia e ipercalcemia

TERAPIATERAPIA

1) D.I. NEUROGENO: nelle forme da tumori terapia chirurgica e/o radiante

DESMOPRESSINA DESMOPRESSINA analogo AVP agonista selettivo rec. V2, poco attivo sui V1(scarso effetto pressorio)

2) D.I. DIPSOGENO: psicoterapia (per forme psicogene)

sospensione di eventuali farmaci dipsogeni

chirurgia per forme da neoplasia ipotalamica

3) D.I. NEFROGENO: sospensione di eventuali farmaci nefrotossici

correzione di eventuali ipokaliemia o ipercalcemia

Nelle forme EREDITARIE: diuretici tiazidici (sic!): provocano lieve

deplezione salina ipovolemia riassorb. tubulare prossimale

volume liquido in arrivo ai dotti collettori diuresi

TERAPIA della S.ipertonica che si verifica in caso di inadeguata bevuta per stati di incoscienza

Opportunità di piastrina di riconoscimento come portatore di D.I. in caso di incidenti.

Correggere l’elevato Posm e PNa con conseguente ripristino volume cellulare mediante

infusione liquidi, facendo attenzione ad abbassare lentamente PNa altrimenti rischio riespansione

troppo rapida volume cellulare mielinolisi pontina

- forme lievi (PNa < 160 meq/l): infusione soluzioni ipotoniche.

- forme severe (PNa > 160 meq/l): infusione NaCl 0.9% (isotonica, ma pur sempre

ipotonica rispetto al Posm del paziente)