IPOPITUITARISMO - 1

• TIPI

– Panipopituitarismo

• Compromissione della secrezione di tutte le tropine

– Ipopituitarismo parziale

• Compromissione di alcune tropine

• Compromissione di una singola tropina (unitropinico)

Eziologia degli ipopituitarismi (“nine I’s”)

• Iatrogeno

• Idiopatico (Genetico)

• Immunologico

• Infartuale

• Infettivo

• Infiltrativo

• Invasivo

• Isolato

• Lesione (Injury) traumatica

Ipopituitarismi idiopatici (genetici)

• Politropinici:– Mutazioni di:

• HSX-1 (aplasia setto-ottica)

• Pit-1

• Prop-1

• Monotropinici– Mutazioni di:

• DAX-1 (ACTH/LH: iposurrenalismo, ipogonadismo)

• KAL (GnRH) (s. Kalmann)

• AVP-neurofisina II (ADH) (Diabete insipido centrale familiare)

• TSH-, LH-, FSH-(ipotiroidismo/ipogonadismo)

• TSH-Rec (ipotiroidismo)

MutazioniPit-1 Prop-1

GH assente bassoPRL assente bassaTSH basso bassoLH/FSH normale assenteACTH normale 1/3 bassoADH normale normaleVolume ipofisi piccolo variabile

SVILUPPO IPOFISI ANTERIORE - 1

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002

A

MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIA: RARE AFFEZIONI GENETICHE - 1

• Aplasia setto-ottica– Quadro clinico

• ipoplasia nervo ottico• difetti (assenza) corpo calloso e setto

pellucido• panipopituitarismo

– Patogenesi• Mutazioni gene HSX descritte in alcuni casi• Difetto ignoto in altri

MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIA: RARE AFFEZIONI GENETICHE - 2

• Sindrome di Kallman (displasia olfatto-genitale)– Complesso di sindromi trasmesse

per:• Via autosomica dominante• Via autosomica recessiva• Via recessiva X-linked (maschi)

– Mancato sviluppo neuroni olfattori e producenti GnRH

– Quadro clinico:• M>F• Ipogonadismo, enucoidismo• Anosmia, Sordità, Daltonismo• Labbro leporino, palatoschisi• IV metacarpo corto

• Sindrome di Laurence-Moon-Biedl– Eredità autosomica recessiva– Quadro clinico

• Obesità• Ritardo mentale• Ipogonadismo ipogonadotropo• Retinite pigmentosa• Poli- e sindattilia

• Sidrome di Prader-Willi– Delezione cr. 15– Quadro clinico

• Obesità, bassa statura, ipotonia muscolare

• Ritardo mentale• Ipogonadismo ipogonadotropo• Criptorchidismo, micropene• Facies tipica

50%mutKAL

Rare affezioni genetiche ipotalamo-ipofisarie: quadri clinici

S.di Kallmann S. Di Prader-Willi

Ipopituitarismi: cause neoplastiche• Tumori derivanti da anomalie di sviluppo embriologico della sella

turcica– Craniofaringioma*– Cisti tasca di Rathke*– Cisti aracnoidea*

• Tumori ipofisari– Funzionanti– Non funzionanti

• Neoplasie extrasellari– Germinomi/teratomi, cisti dermoidi*– Meningiomi– Astrocitomi, Ependimomi

• Localizzazioni metastatiche– K. Renale– K. Mammario

*: Frequentiin età infantile

Ipopituitarismi: altre cause• Cause infiltrative

– Malattie granulomatose• Sarcoidosi• Granuloma eosinofilo• TBC• Sifilide• Granulomatosi di Wegener

– Istiocitosi– Meningite della base

• Cause vascolari (infarto)– Apoplessia Ipofisaria– S. Sheehan (apoplessia ipofisaria post-parto)

• Autoimmuni– Ipofisite linfocitaria

• Pseudotumorale• Deficit “idiopatici” mono o politropinici (ACTH, GH)

• Irradiazione• Traumi

Ipopituitarismo: quadri clinici

Ormone deficitario Sintomi Segni

ACTH Debolezza, letargia, astenia PalloreAnoressia, perdita peso, dolori addominali

TSH Astenia BradicardiaAumento ponderale MixedemaIntolleranza al freddo IporeflessiaStipsi

FSH/LH Maschi Impotenza, perdita libido, infertilità Caduta barba e peli

Sottili rughe cutaneeRidotta forza muscolare Ridotta massa muscolare

Ridotto volume testicoli Femmine Oligo/amenorrea Sottili rughe cutanee

Dispareunia, crisi vasomotorie Atrofia mammariaDolori ossei Osteoporosi

GH Adulti Riduzione energia e tolleranza allo sforzo Ridotta massa muscolare

Aumento massa grassa Bambini Nanismo – arresto di crescitaADH Poliuria/polidipsia

Quadri clinici di panipopituitarismo nell’adulto

120 cm

Ipopituitarismo: valutazione endocrina (test dinamici)

Asse ipofisario Test basali Risultati Test dinamico Risultati

Surrene ACTH Insulina (ITT) Picco cortisoloCortisolo <550 nmol/L (<15 g/dl)

Tiroide TSH (N) TRH mal. ipofisarieT3, T4 /ritardata m. ipotalamo

Gonadi LH, FSH N GnRH mal. Ipofisarie

T, E2 /ritardata m. ipotalamo

GH/IGF-1 GH Indosabile Insulina (ITT) picco GH < 5 ng/mlIGF-1 N

Deficit di GH (adulto)

Deficit GH nell’adulto: cause

Adenomi ipofisari Adenomi non funzionanti 30,7 %

ACTH-secernenti 7,3 %

GH-secernenti 2,0 %

PRL-secernenti 11,1 %

Altri adenomi ipofisari < 2,0

%

Altre patologie Craniofaringiomi 13,0 %

Chirurgia 0,9 %

Ter. Radiante 2,0 %

Traumi 2,0 %

Idiopatico 12,8 %

Altre cause 16,3

Dati da: Pharmacia International Metabolic Surveillance - 2000

Deficit GH nell’adulto: quadro clinico

• Astenia

• Sintomi psichiatrici:– Depressione

– Ansia

– Sensazione malessere

– Isolamento sociale

massa grassa massa muscolare

• Ridotta tolleranza glucidica Colesterolo LDL, HDL

Densità minerale ossea (osteoporosi)

massa cardiaca funzione miocardica liquidi (totale +

extracellulare) Fibrinogeno, attivatore

del plasminogeno tipo 1

• Accelerata aterogenesi

Deficit GH nell’adulto: effetti dellaterapia con hGHr

Deficit GH nell’adulto: modalità di terapia con hGHr

• Dose iniziale: 0,3 mg/dì s.c.

• Modificare la dose ogni 2-4 settimane in rapporto a:– Risposta Clinica

– Livelli di IGF-1

– Effetti collaterali

• Effetti collaterali (rari):– Artalgie, s. tunnel carpale

– Edemi

– Cefalea da ipertensione endocranica benigna

Deficit di GH prepuberale(nanismo ipofisario)

Classificazione nanismi e ipostaturalismi

• Varianti “normali” della crescita

• Anomalie cromosomiche

• Osteocondrodistrofie

• Malattie croniche sistemiche

• Malattie endocrine

Disordini dell’accrescimento (nanismi, ipostaturalismi)

• Fattori coinvolti nell’accrescimento– Endogeni

• Genetici

• Ormonali: GH/IGF-1, Tiroide, Gonadi (Estrogeni, Testosterone)

– Esogeni• Malnutrizione/malassorbimento

• Carenze affettive (Nanismo psicosociale)

Cause endocrine di difetti staturali

• Mancati effetti biologici del GH– Deficit GH prepuberale (idiopatico, acquisito)– Resistenza al GH (s. di Laron)– Deficit sintesi IGF-1 (pigmei)

• Ipotiroidismo

• Pubertà precoce (saldatura precoce epifisi)

• Ipersurrenalismo (s. di Cushing)

• Diabete mellito insulino-dipendente mal controllato

Panipopituitarismopre-puberale

(15 aa)

120 cm

DEFICIT GH PREPUBERALE (NANISMO IPOFISARIO)

Deficit isolato di GH(2 aa)

200

-1

-2

-3

-4

-5

+3

+2

+1

Età (anni)

+1

150

100

Età (anni)

Crescita fisicaRagazzi 2 - 18 anni

(NCHS USA)

GHDtrattato

GHD

Altri disordini ipotalamo-ipofisari

• Sindrome della sella vuota primaria

• Anoressia nervosa

• Patologia della neuroipofisi (diabete insipido

centrale)

Sindrome della sella vuota primaria

• Definizione– Assenza o alterato sviluppo del

diaframma sellare con estensione dello spazio subaracnoideo all’interno della sella

– Pressione liquor –> ingrandimento sellare a appiattimento ipofisi

– Differenziare da “sella vuota secondaria a: chirurgia/Rx, necrosi emorragica (s. Sheehan)

• Frequenza– Piuttosto comune: 5-20% delle

autopsie

• Quadro clinico– Spesso assente (reperto occasionale

TAC/RNM)– Cefalea; rinoliquorrea

(eccezionale)– Sintomi endocrini rari

• Obesità• IperPRL (modica)• Rari deficit parziali altre tropine

Quadro RNM di sella vuota primitiva

Sella Normale (RNM) Sella vuota primitiva (RNM)

Ipofisianteriore

Infundibolo

Ipofisiposteriore

Infundiboloallungato

Ipofisianteriore compressa

Anoressia Nervosa - Generalità

• Definizione– Grave forma di magrezza secondaria conseguente ad

esasperata ipoalimentazione cronica volontaria a genesi psicopatologica

• Epidemiologia– Incidenza in aumento; età prevalente < 25 aa– F/M 9/1

• Varianti delle anomalie del comportamento alimentare– C. anoressico: rifiuto costante di cibo– C. bulimico: “abbuffate” incontrollate di cibo seguite da

vomito autoprovocato

Anoressia nervosa - clinica

Quadro clinico -Estrema emaciazione -Cute ipotermica, “livedo”, lieve ipertricosi -Ipotrofia muscolare, bradicardia, ipotensione -Atteggiamento psicologico particolare (spesso conflitti familiari) -Iperattività fisica e intellettuale -Complesse alterazioni endocrine secondarie (reversibili con la ri-alimentzione)

Anoressia nervosa – anomalie ormonali

• Asse ipotalamo-ipofisi– Ridotti livelli di catecolamine,

DA, serotonina (plasma, urine, CSF)

– Aumentata attività oppiode

– Ridotta risposta ACTH al CRH

– Ridotta PRL basale e dopo TRH

– GH normale/elevato; IGF-1 bassa

– Bassi livelli di FSH/LH; risposta al GnRH assente

• Surrene– Aumento cortisolo e CLU– Ridotta o mancata soppressione

surrenalica (Dx basse dosi)– Ridotti livelli DHEA-S

• Tiroide– T4 normale o ridotta– T3 molto ridotta, rT3 aumentata

• Gonadi– E2, Progesterone ridotti– Estrone aumentato– T, DHT ridotti

ANATOMIA E FISIOLOGIADELLA NEUROIPOFISI:

-Rappresentazione schematica delle vie neuronali che si ori- ginano dai nuclei sopraotti- co e paraventricolare

Nucleo paraventricolare

Nucleo sopraottico

Sintesi e secrezionedi vasopressina*

e ossitocina

*AVP (arginin-VP) ADH (anti-diuretic hormone)

ADH e Ossitocina: caratteristiche biochimiche

(NH2)

(NH2)(NH2)

Tyr

Glu

Cys

Glu

Phe Cys

Asn

GlyPro Arg (NH2)

(NH2)

Tyr Cys

Ile LeuCys GlyPro

(NH2) Asn

Arginina-ADH Ossitocina

10845-10 minNeurofisina IINO

PMemivita plasmatica

prot. legante neuroipofisariaprot. legante plasmatica

10075-10 minNeurofisina INO

Ormoni neuroipofisari: funzioni

• Principali attività biologiche OT: • Contrazione mm liscia utero e cellule

mioepiteliali dei dotti mammari

• Principali attività biologiche ADH:• Recettori V2 (cAMP): effetto

antidiuretico– Aumento permeabilità H20 e

riassorbimento Na+ (tubuli corticali)

– Aumento permeabilità H2O e urea (tubuli distali)

– Aumento riassorbimento Na+, K+ e Cl- (ansa di Henle)

• Recettori V1 e V3 (PTD/Ca++): effetto pressorio

– Stimolo contrazione mm liscia arteriole, stimolo sintesi PG, inibizione secrezione di renina, stimolo ACTH (Rec V3)

Effetto antidiuretico dell’ADH

ADH - ADH +

H20

H20

H20

ADH

Flusso urinario: 15-20 l/24h -> 600 ml/24h

Regolazione osmotica e pressoria di AVP

Cause di polidipsia e poliuria

• Polidipsia primaria

• Diabete Insipido Centrale (deficit di ADH)

• Diabete Insipido Nefrogeno (refrattarietà renale ad ADH)

Polidipsia primaria

• Psicogena

• Da farmaci– Litio– Antidepressivi triciclici

• Lesioni ipotalamiche (rare)– Sarcoidosi– Sclerosi multipla

• Idiopatica

Diabete insipido centrale

• Familiare– Autosomico recessivo (mutazioni gene vasopressina-

neurofisina II)

• Acquisito (forme frequenti)– Idiopatico (autoimmune)– Trauma, Chirurgia

• Acquisito (forme rare)– Neoplasie (primitive, metastasi)– Granulomi– Disordini vascolari, infezioni– Irradiazione esterna

Mutazioni geniche nel diabete insipido centrale familiare

Diabete insipido nefrogeno

• Familiare– Autosomico recessivo (mutazioni gene aqaporina II)

– X-liked recessivo (mutazioni gene V2R)

• Acquisito– Nefropatie croniche

– Cause metaboliche• Ipopotassiemia

• Ipercalcemia

– Farmaci• Litio

– Diuresi osmotica (es. glicosuria in corso di Diabete Mellito)

– Gravidanza

Diabete insipido: clinica

• Quadro clinico– Polidipisia (10 - >15 l/die)– Poliuria ipoosmolare

• PS < 1005; <200 mOsm/l

– Età esordio variabile

• Diagnosi differenziale– Diabete insipido centrale– Diabete insipido nefrogeno– Polidipsia primaria

Regione ipotalamo-ipofisaria di un soggetto normale e di in paziente con DI centrale idiopatico

Neuroipofisi normale(con tipico segnale

iperintenso alla RNM)

DI idiopatico(assenza del segnale

iperintenso alla RNM)

Diabete insipido: valutazione di laboratorio

• Da eseguire in tutti i casi di clinicamente sospetti con documentata ipostenuria:

• PS <1005 (PS >1012 esclude DI)

• Uosm <200

• Parametri:– Osmolarità Urinaria (UOsm) – Osmolarità Plasmatica (POsm)– ADH plasmatico

-Basali-Dopo deprivazione idrica-Dopo somm. DDAVP-Dopo somm. NaCl 5%

• Modalità di esecuzione– Deprivazione idrica per 12-18 ore– Misura oraria di POsm e UOsm– Interrompere

• Quando UOsm non varia > 30 mOsm/ora o peso ridotto 3-5%

– Somministrare Desmopressina (ADAVP) (2 g im, sc o puff nasale)

– Proseguire misurazione oraria di POsm e UOsm

Diabete insipido: Prova di deprivazione idrica

Osmolarità urinaria DiagnosiDopo deprivazione idrica Dopo DP

>750 mOsm >750 mOsm Normale

<300 >750 DI centrale

<300 <300 DI nefrogeno

300 – 750 <750 DI centrale parzialeDI nefrogenoPolidipisia primaria

Prova di deprivazione idrica: interpretazione

Utilità del dosaggio di ADH nella diagnosi differenziale del DI

Osm Urin(mOsm/kg) 1000

Posm (mOsm/Kg) ADH plasm (pg/ml)CDI

Minimo misurabileNDINormali

ADH plasm. 10pg/ml

5

0

500

280 290 300

5 10

NaCl 5% Deprivazione idrica

Diabete insipido: terapia

• Analoghi AVP (di elezione nel DI centrale)– Desmopressina (DDAVP)

• Intranasale (5-100 g/die)• Orale (100-1200 g/die)• i.m. (1-4 g/die)

• Farmaci non ormonali (usati raramente nel DIC, più spesso nel DIN)– Clorpopamide (250-500 mg/die– Carbamazepina (200-400

mg/die)– Diuretici tiazidici