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Malattia coronarica (%) 14Angina pectoris (%) 19Insufficienza cardiaca (%) 31Aritmie (%) 7
Massa VS (g/m2) 158±48Ipertrofia VS (%) 74
Concentrica (%) 44Eccentrica (%) 30
Dilatazione VS (%) 35Disfunzione sistolica (%) 15
Alterazioni cardiovascolari ed ecocardiografiche neipazienti che iniziano il trattamento dialitico
01020304050607080
75-50 50-25 < 25 Dialisi
Clearance Creatinina (ml/min)
LVH
%
Prevalenza di IVS nell’ insufficienza renale
Perché il nefropatico è a rischiodi malattia cardio-vascolare?
• Proteinuria/microalbuminuria• Ipertensione arteriosa• Sovraccarico di volume• Iperattivazione del RAAS• Anemia• Disturbi CaxP e PTH• Iperattività simpatica• Disfunzione endoteliale
Perché il nefropatico è a rischiodi malattia cardio-vascolare?
• Aumento fattori trombogeni• Malnutrizione• Fattori emergenti:- Fattori dell’infiammazione (PCR, citochine ecc)- Iperomocisteinemia- Aumento dello stress ossidativo (ADMA, AGE)- Accumulo di tossine cardio- tossiche
RISCHIO CARDIOVASCOLAREGLOBALE
FATTORI TRADIZIONALI• Ipertensione• Età• Sesso• Diabete• Colesterolo• Fumo• Danni d’organo
Statistica
• 19 milioni di pazienti con ipertensione(33%)
• 19 milioni di individui in sovrappeso (23%)o francamente obesi (9%)
• 20 milioni di persone con dislipidemia oiperglicemia a digiuno (35%)
• 4 milioni di persone con diabete (7%)
Statistica 2
• Nell’insieme circa il 23% degli italiani presentaalmeno 3 fattori di rischio della sindromemetabolica
• Tali fattori di rischio non hanno solo implicazionicardiovascolari, ma anche renali. Nei pazientisenza FR tradizionali l’IRC è presente nell’1%,mentre in coloro che hanno 5 fattori di rischio èpresente nel 9.2%.
Cosa ci deve preoccupare neipazienti con IRC?
• Non tanto l’evoluzione verso la dialisi• Ma il rischio di sviluppare malattie
cardiovascolari (troppi pazienti con IRCnon arrivano alla dialisi perché muoionoprima),
Statistica
• In America una compagnia assicurativa haseguito 28000 pazienti con filtratoglomerulare lievemente ridotto (90-60ml/min) o moderatamente ridotto (60-30).In entrambi i gruppi solo l’1% è progreditofino alla dialisi, ma il 19% dei pazientei conIRC lieve ed il 24% con IRC moderata sonodeceduti per malattie cardiovascolari.
E se non vi basta…
• Uno studio ovviamente americano hadimostrato che ogni riduzione di 15 ml/mindi filtrato comporta un rischio di eventicardiovascolari aumentato del 40%. Ilrischio è stato dimostrato attribuibile soloall’IRC e non ad altri FR associati.
• Dobbiamo quindi ridurre il rischiocardiovascolare globale.
• Il numero di pazienti da trattare perprevenire un evento CV si riducedrasticamente a parità di riduzione di PAquando si prendono in esame pazienti arischio più elevato
Il danno d’organo: uno stadio intermedio e reversibile tral’esposizione ai fattori di rischio e l’evento CV
Ipertensione IMADislipidemia microalbDiabete IVS IRCFumo ATSIpeuricemia Ictus
Fattori dirischio
Danno d’organosubclinico
Evento
Come individuare i pazientiipertesi e nefropatici chesvilupperanno con altaprobabilità una malattia
cardiovascolare ?
La microalbuminuria
• Marcatore integrato di rischiocardiovascolare
• Esame semplice• Costo contenuto• Possibilità di utilizzo su larga scala
Microalbuminuria
• Correlazione tra microalbuminuria emortalità CV sia nei diabetici che negliipertesi
• Associazione tra microalbuminuria e fattoridi rischio CV
Aumentato carico pressorioed alterazioni del ritmo
circadiano
Dislipidemia
Iperuricemia
Disfunzione endoteliale
Insulino-resistenza
Aumentata attività SRAA
Sodio sensibilità e aumentoresistenze vascolari renali
Meccanismi patogenetici
• Probabilmente l’aumentata permeabilitàglomerulare all’albumina riflette
un’ alterazione endoteliale sistemica cheprelude alla aterosclerosi conclamata.
Come determinare laMicroalbuminuria
• 30-300 mg/die (in assenza di IVU).• RIA, ELISA, nefelometria,
immunoturbidimetria.• 3 campioni di urine spot in 3 giorni diversi• Raccolta delle 24 ore• Rapporto albumina/creatinina su urine del
mattino
Ipertensione, nefropatiaincipiente e microalbuminuria
• 10-15 % dei pazienti ipertesi• Correlata con con l’età e con la durata
dell’ipertensione• Nei pazienti in trattamento farmacologico la
prevalenza è più bassa (utile wash-out)• Correlazione con MAP 24 ore• > variabilità pressoria e assenza ritmo circadiano• Pulse pressure
La microalbuminuria si associa aridotta compliance vascolare
• Rimane da chiarire se la maggior pressionedifferenziale e la microalbuminuria sianoentrambe espressione di ridottadistensibilità dell’albero vascolare
Nei pazienti ipertesi non diabetici
Microalbuminuria
Danno d’organo subclinico
IVSateromatosi sistemica
retinopatia
Microalbiminuria e IVS
Microalbuminuria
IVS di tipo concentrico(geometria ventricolare
a prognosi più sfavorevole)
Riduzione subclinicadella contrattilità
del VS
Correlazione conmalattia coronarica
(308 coronarografie)
Aterosclerosi vascolareextracardiaca
Microalbuminuria
ATS a livellocarotideo
Ats a livello degliarti inferiori
Patogenesi
Microalbuminuria
Espressione del dannoprovocato dai valori
elevati di PA ?
Indice di disfunzioneendoteliale
generalizzata ?
-associazione tra gravitàdell’albuminuria,carico pressorio e
maggior compromissioneorgani bersaglio.
Anche il RAA potrebbesvolgere un ruolo
importante:-meccanismi emodinamici- aumento permeabilità dei
capillari.
La parete dei vasi va incontroa iperplasia della componenteelastica e a processi di jalinosi
e sclerosi.Inoltre l’ ATS è preceduta
da disfunzioneendoteliale.
Ruolo dei vari componentidella risposta infiammatoria
(radicali liberi, complemento,citochine ecc)
Microalbuminuria e mortalità CVStudio Hope (5708 pz)
Rapporto albuminuria/creatininuria > 2
Aumento malattie vascolari periferiche
Microalbuminuria e prognosirenale
IpertensioneMicroalbuminuria
NAS?
Paziente ipertesi conmicroalbuminuria presentano:
-riduzione portata ematica renale-aumento delle resistenze
vascolari
Microalbuminuria e diabete
Diabete 1 tipo
+
-
Nefropatia conclamataRischio alto
Nefropatia conclamataRischio + basso
Utilità nel diabetico
Identificare i pz a più alto rischio CV equelli a rischio di sviluppare nefropatia
Verificare l’effetto renoprotettivo dellaterapia antiipertensiva
AII Antagonisti:Meccanismo di azione
Recettori dell’Angiotensina II(sottotipo AT1)
Vasocostrizione
Regolazione della pressione arteriosa
Secrezione dialdosterone
BradichininaSostanza PEncefaline
Meccanismo primario diazione antiipertensiva:
blocco del legame dell’ A-IIal recettore AT1
ChimasiCAGE
Catepsina G
Attivazionesimpatica
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
Losartan
Non-ACE* ACE
Frammentiinattivi
Renina
*Il significato clinico di questa via metabolica non è stato stabilito
sartanico
Duplice effetto antiproliferativo* (?)
A II
AT1 recettore“proliferativo”
AT2 recettore“antiproliferativo” ?
Losartan
Tratto da Smith RD, Timmermans PBMWM: Curr Opin Nephrol Hypertens 3:112-122, 1994;Stoll M et al: J Clin Invest 95:651-657, 1995
*Basato su dati sperimentali
Sartanico
VasocostrizioneAttivazione dell’attività simpatica
Aumento della ritenzione di sodioAumento del rilascio di vasopressina
Promozione dell’ipertrofia eproliferazione dei miociti
Stimolo della fibrosi vascolare ecardiaca
Stimolo dell’inibitore di tipo 1dell’attivatore del plasminogenoStimolo della formazione di
superossido
Effetti dell’Angiotensina II sui recettoriAT1 ed AT2
Effetti dell’Angiotensina II sui recettoriAT1 ed AT2
AngiotensinaII
Recettore ATRecettore AT11 Recettore ATRecettore AT22
-Sartano-Sartano
AntiproliferazioneApoptosi
Crescita delle cellule endoteliali
Vasodilatazione (mediata da NO?)Stimolo della bradichinina renale e di NO
Angiotensina II
Ritenzione di
Na +
Rilascio di
aldosterone
Ipertrofia
cardiaca
Rimodellamento
della
cellula muscolare
liscia vasale
Vasocostrizione
Effetti sul sistema
nervoso centrale
• Omocisteinemia: 10 micromoli/l• Ogni aumento di 5 micromoli/l determina
un aumento del 42% di rischio di eventicardiovascolari
Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze periferiche (RP)Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze periferiche (RP)
Controllo della pressione arteriosaControllo della pressione arteriosa
Ipertensione = Aumento gittata cardiaca e/o Aumento RPIpertensione = Aumento gittata cardiaca e/o Aumento RP
PrecaricoPrecarico
Volume fluidiVolume fluidi
Ritenzionerenale di sodioRitenzionerenale di sodio
Eccessivaintroduzionedi sodio
Eccessivaintroduzionedi sodio
FattorigeneticiFattorigenetici
ContrattilitàContrattilità FrequenzaFrequenza
VasocostrizioneVasocostrizione
Sistemanervososimpatico
Sistemanervososimpatico
Sistemarenina-angiotensina-aldosterone
Sistemarenina-angiotensina-aldosterone
Kaplan (1994)Kaplan (1994)
IpertensioneIpertensione
AterosclerosiAterosclerosi
Shear stressShear stress
Ispessimento parete vasaleIspessimento parete vasaleDanno endotelialeDanno endoteliale
Modificazionidell’espressione genica,citochine,fattori di crescita,molecole di adesione
Modificazionidell’espressione genica,citochine,fattori di crescita,molecole di adesione
Modificazionimetabolismo lipidiModificazionimetabolismo lipidi
Modificazionidello stato redox /
radicali liberi
Modificazionidello stato redox /
radicali liberi
Ipertensione e aterosclerosiIpertensione e aterosclerosi
Complicanze cardiovascolari totali (%)Complicanze con esito letale (%)
Periodo osservazione (anni) Periodo osservazione (anni)
60
50
40
30
20
10
0 1 2 3 4 5
ControlliTrattati
Veterans Administration Cooperative Study Group (1970)
60
50
40
30
20
10
0 1 2 3 4 5
Terapia antiipertensiva e prevenzionedelle complicanze cardiovascolari
Terapia antiipertensiva e prevenzionedelle complicanze cardiovascolari
Incidenza cumulativa delle complicanze cardiovascolariin pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica di 90-114 mmHg
Kannel (1992)
Rischio cardiovascolare in rapportoalla presenza di più fattori di rischio
0
10
20
30
40
50
Ipertensione
Iperte
nsio
ne
Iperc
oles
tero
lemia
Iperte
nsio
ne
Iperc
oles
tero
lemia
Fum
o
IpertensioneIpercolesterolemia
FumoDiabete
IVS
Probabilità a 10 anni(%)
Studio di Framingham
6
1319
44
Rischio di ictus in rapporto all’ipertensionenello studio di Framingham
Kannel, Sorlie (1975)
Incidenza media annua (per 10.000)100
50
0
Normotesi (<140/90 mmHg)
Ipertesi borderline
Ipertesi (>160/95 mmHg)(uomini e donne di 45-74 anni)
Donne Uomini
514
38
617
48
p < 0,01
Studio di Framingham:rischio di arteriopatia periferica occlusiva
in rapporto all’ipertensione
Kannel, Sorlie (1975)
0
50
100
815
2926
38
54
Incidenza media annua(per 10.000)
Donne Uomini
Normotesi (<140/90 mmHg)
Ipertesi borderline
Ipertesi (>160/95 mmHg)(uomini e donne di 45-74 anni)
p < 0,01
Ipertensione e rischio di ulteriorimalattie
Malattia Rischio relativo(ipertesi vs normotesi)
Arteriopatia coronarica 2 - 3 volte
Ictus 7 volte
Scompenso cardiaco 2 - 3 volte
Arteriopatia periferica 2 - 3 volte
AnemiaAnemia
LavoroLavorocardiacocardiaco ee
flusso ematicoflusso ematico
LVLV diametrodiametro/volume/volumediastolicodiastolico
LVLV tensione di paretetensione di parete
diametrodiametro/volume/volumearteriosoarterioso
Tensione di parete arteriosaTensione di parete arteriosa
LVLV IpertrofiaIpertrofia//rimodellamento adattativorimodellamento adattativo
IpertrofiaIpertrofia//rimodellamentorimodellamentoadattativoadattativo arteriosoarterioso
UremiaUremia
Ipertrofia maladattativaIpertrofia maladattativa ArteriosclerosiArteriosclerosi
L’anemia è un fattore di rischio significativo diaumento della massa ventricolare sinistra
Pazienti in Predialisi Pazienti in Dialisi(n=246) (n=432)
Per ogni ¯ Hb di 1.0 g/dl Per ogni ¯ Hb di 1.0 g/dl
VS aumento x 1.64 VS dilatazione x 1.42De novo insufficienza cardiaca x 1.28Insufficienza cardiaca ricorrente x 1.20Morte x 1.14
Levin A et al. Am J Kidney Dis 1999;34:125-34 Foley RN et al. Am Kidney Dis 1996;28:53-61
•• Organo che avvolge i fluidiOrgano che avvolge i fluidiematiciematici
•• Cellule mesodermicheCellule mesodermicheorientate longitudinalmente alorientate longitudinalmente alflusso ematicoflusso ematico
•• Peso 1.5 Kg, superficie oltrePeso 1.5 Kg, superficie oltre400 m400 m22, produce pi, produce piùù di 250di 250sostanzesostanze
Che cos’è l’endotelio ?
L’endotelio e il tono vascolare
1980: Furchgott e Zawadski scoprono che l’endotelio è essenziale per lavasodilatazione dell’acetilcolina
1986: il gruppo di Ignarro e quello di Moncada identificano nel NO(ossido di azoto) il fattore vasodilatante endotelio-dipendente
-9-8
-7-6
-5
ACETILCOLINA
INTATTO DENUDATO
-9-8
-7-6
-5
Endotelio: un organo con 2 funzioni
AzioneAnticoagulante
AzioneAntiadesione
piastrinica
ProstaciclinaAdenosina
EDRF
Glycocalice
Glycocalice
Repulsioneneutrofili
Azionedilatante
CELL
Eparina
Antitrombina III
Trombomodulina
NO
Adenosina
Fattore IX
Fattore XFattore VIII di Von
Willebrand
EndotelinaICAM-1
Selectina P
AzioneAzioneProcoagulanteProcoagulante
AzioneAzionecostrittricecostrittrice
Angiotensina II
AdesioneAdesioneProadesioneProadesionepiastrinicapiastrinica
AttrazioneAttrazioneneutrofilineutrofili
Cellula endoteliale
Fattori di derivazione endoteliale
• Ossido d’azoto (NO)
• Fattore iperpolarizzante endotelio-derivato (EDHF)
• Prostaciclina
Fattori di rilasciamento endotelio-derivati: EDRF
• Anione superossido
• Trombossano
• Endoperossidi
• Endotelina
Fattori di contrazione endotelio-derivati: EDCF
Cosa dobbiamo fare ?Prevenzione primaria
• Combattere l’ipertensione arteriosa, ilsovrappeso, la dislipidemia, il diabete, ilfumo.
• Spingere gli individui ad alimentarsi meglioe fare più attività fisica.
• Screening microalbuminuria
Cosa dobbiamo fare ?Prevenzione secondaria
• Individuare i soggetti in base al filtratoglomerulare. MDRD (convincere ilaboratori analisi a inserire questo dato.Basta conoscere creatinina, peso, sesso euna funzione esponenziale facilmenteeseguibile dal computer).
• Aggredire i fattori di rischio e iniziareterapia mirate
Cosa dobbiamo fare ?Prevenzione terziaria
• E’ tardiva.• Studio 4D: confronto tra atorvastatina e
placebo nei diabetici in dialisi: nessunvantaggio sugli eventi cardiovascolari)
• Studio FOSIDIAL: emodializzati con IVS.L’ACEi non ha ridotto gli eventi CVrispetto al placebo