Iperglicemia cronica Alterazione del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine Deficit relativo...

• Iperglicemia cronica

• Alterazione del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine

• Deficit relativo o assoluto della secrezione insulinica e/o dell’azione insulinica

• Iperglicemia cronica

• Alterazione del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine

• Deficit relativo o assoluto della secrezione insulinica e/o dell’azione insulinica

Diabete mellito

riduce la concentrazione di glucosio nelsangueriduce la concentrazione di glucosio nelsangue

...

Inibizione della gluconeogenesiInibizione della gluconeogenesiIncremento della glicolisiIncremento della glicolisi

Le azioni dell’insulinaLe azioni dell’insulina

aumento dell’uptake del glucosioaumento dell’uptake del glucosio

stimola l’immagazzinamento del glucosiostimola l’immagazzinamento del glucosio...come Glicogeno (fegato e muscoli)come Glicogeno (fegato e muscoli)come Trigliceridi (tessuto adiposo)come Trigliceridi (tessuto adiposo)

stimola l’immagazzinamento degliAminoacidi inibisce proteolisi

stimola l’immagazzinamento degliAminoacidi inibisce proteolisi

...

Le azioni dell’insulinaLe azioni dell’insulina

favorisce l’accumulo dei trigliceridifavorisce l’accumulo dei trigliceridi...attivazione LPL perifericheattivazione LPL periferichestimolo della sintesi degli acidi grassistimolo della sintesi degli acidi grassiInibizione della lipolisiInibizione della lipolisi

— Etiologic classification of diabetes mellitus

I. Type 1 diabetes* (ß-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency) A. Immune mediated B. IdiopathicII. Type 2 diabetes* (may range from predominantly insulin resistance with relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance)III. Other specific types IV. Gestational diabetes mellitus (GDM)

•Patients with any form of diabetes may require insulin treatment at some stage of their disease. •Such use of insulin does not, of itself, classify the patient.

quadro riepilogativoquadro riepilogativoIL DIABETE MELLITOIL DIABETE MELLITO

Tipo 1 Tipo 2

Diabete giovanile Diabete adulto

Trattamento Insulina Dieta e/o antidiabetici orali e/o insulina

Età di esordio < 30 anni > 30 anni (di solito)

Sovrappeso No Sì

Corpi chetonici Sì No

Legame genetico Forte Molto forte

Malattia autoimmunitaria Sì No

...

Il diabete mellito di tipo 2 è unamalattia frequente:Il diabete mellito di tipo 2 è unamalattia frequente:

rappresenta circa l’85% di tutti i casidi diabeterappresenta circa l’85% di tutti i casidi diabete

si manifesta spesso negli obesi e neisovrappesosi manifesta spesso negli obesi e neisovrappeso

...

Criteri per la diagnosi di Diabete Mellito

American Diabetes Association 2007

1) Sintomi di diabete più riscontro casuale di concentrazione plasmatica di glucosio ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L). Riscontro casuale significa qualsiasi momento della giornata . I classici sintomi del diabete includono: poliuria, polidipsia, perdita di peso inspiegata.

oppure

2) Valori di glicemia plasmatica a digiuno ≥ 126/dL controllati almeno due volte (7,0 mmol/L). Digiuno significa non aver introdotto calorie da almeno 8 ore.

oppure

3) Glicemia plasmatica a 2 ore ≥ 200 mg/dL durante curva da carico di glucosio (questo test deve essere seguito come descritto dall’WHO: 75 g glucosio sciolto in acqua).

Fasting plasma glucose

•FPG < 100 mg/dl (5.6 mmol/L) = normal fasting glucose;

•FPG 100-125 mg/dl (5.6-6.9 mmol/L) = IFG (impaired fasting glucose);

•FPG ≥ 126 mg/dl (7 mmol/L) = provisional diagnosis of diabetes.


Sindrome eterogenea caratterizzata da:

OGTT

• Glicemia dopo 2 h (durante OGTT) <140 mg/dl (7.8 mmol/L) = normal fasting glucose;

• Glicemia dopo 2 h (durante OGTT) 140-199 mg/dl (7.8- 11.1 mmol/L) = IGT (impaired glucose tolerance);

• Glicemia dopo 2 h (durante OGTT) ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/L) = provisional diagnosis of diabetes


Progressione da normale tolleranza glucidica, ad alterata tolleranza glucidica, a diabete mellito

tipo 2

JAMA 2007

4% 4-6% 6% n/a

Prevalence of Diabetes among U.S. Adults, BRFSS, 1990

Mokdad et al., Diabetes Care 23:1278-83, 2000

4% 4-6% 6% n/a

Prevalence of Diabetes among U.S. Adults, BRFSS, 1997-98

Mokdad et al., Diabetes Care 23:1278-83, 2000

BMI

underweight normalweight overweight obesity morbid obesity

< 18.5 18.5-25 25-30 > 30 >40

WHO, 1998

Relative Risk for Type 2 Diabetes Mellitus

0

2

4

6

8

10

12

< 25 > 30

RR

• 42 504 male health professionals, 40 to 75 years of age, without diagnosed diabetes

• 12 years of follow-up

van Dam et al, 2002

0

1

2

3

4

5

6

7

<21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

CHD

Hypertension

Cholelithiasis

Type 2 Diabetes

Rel

ativ

e R

isk

BMI

Relation between BMI and the Relative Risk of disease in menRelation between BMI and the Relative Risk of disease in men

W Willett et al, 1999

Subcutaneous, Subcutaneous, peripheral, gynoid or peripheral, gynoid or “pear distribution“pear distribution””

Intermediate type Intermediate type distributiondistribution

Visceral, central, Visceral, central, androidandroidor “apple distribution”or “apple distribution”

Outline of three obese women with approximately the same BMI,but differing in pattern of fat distribution

Waist

Hip

Obesity Overweight

Waist circumference is a surrogate marker of visceral fatLean et al, 1998

Men>102 cm-increased risk

Women >88 cm-increased risk

La clinica del diabete: le complicanze croniche

1. COMPLICANZE CARDIOVASCOLARI

2. COMPLICANZE NERVOSE

3. COMPLICANZE OCULARI

4. COMPLICANZE NEFROUROGENITALI

5. COMPLICANZE A CARICO DI ALTRI APPARATI

COMPLICANZE CARDIOVASCOLARI• CARDIOPATIA ISCHEMICA: rischio di coronaropatia > 2 v nei

maschi 3 v femmine. Manifestazioni: angina pectoris, IMA, aritmia, morte improvvisa; insuff.cardiaca congestizia. Non rari episodi ischemici senza dolore per la coesistente neuropatia che può causare anche turbe del ritmo e conduzione.

• CARDIOMIOPATIA DIABETICA: insuff. cardiaca congestizia in assenza di alterazioni significative dei vasi coronarici (lesioni microvascolari).

• DENERVAZIONE CARDIACA: neuropatia autonomica che si manifesta con tachicardia (interessamento vagale). Denervazione totale (rara) porta a gravi aritmie e arresto cardiaco.

• ARTERIOPATIA PERIFERICA: 10 v >della popolazione non diabetica. Processi ateromatosi prediligono le arterie di medio calibro: claudicatio intermittens che si complica con disturbi trofici (ulcera, gangrena). Coesistenza di microangiopatia e suscettibilità alle infezioni (piede diabetico) con possibile focolai di osteomielite. Con neuropatia (ipoanestesia termodolorifica) il pz non avverte i traumatismi anche minimi.

• IPERTENSIONE ARTERIOSA: più frequente nel pz diabetico, correla con l’insulinoresistenza e la conseguente iperinsulinemia.

MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE NEL DIABETICO E NEL NON DIABETICO

(Haffner et al, 1998)

0

10

20

30

40

50

Non diabetici Diabetici

Senza precedente infarto Con precedente infarto

_

_

_

_

_

_

Inci

den

za c

um

ula

tiva

in 7

an

ni (

%)

Dati aggiustati per sesso ed età

No Diabetes Diabetes

High Impact of Diabetes on Mortality at FirstMyocardial Infarction: FINMONICA 1988-1992

87%

1-yearSurvival

Post-Hospital

28-day-1-year mortality28-day-1-year mortality

28-day mortality28-day mortality

Out-of-hospital sudden Out-of-hospital sudden cardiac deathcardiac death

n=620n=620

18%

8%

4%9%

74%

1-yearSurvival

Post-Hospital

20%20%n=685n=685

23%23%n=145n=145

n=3,442n=3,442

Miettinen H, et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75.

COMPLICANZE NERVOSE

Sistema nervoso perifericoLa neuropatia si manifesta nel 10% dei diabetici (sia 1

che 2) dopo 10-15 anni di malattia ed è dovuta a degenerazione assonica.

• Mononeuropatia:più rara, dovuta a lesioni microangiopatiche. Interessamento asimmetrico e prossimale, prevalentemente motorio. Spesso sono coinvolti i nervi cranici (oculomotori).

• Polineuropatia: più frequente. Interessamento simmetrico, distale, con coinvolgimento dei nervi somatici e viscerali. Insorge più tardivamente con andamento lento e progressivo. Si sviluppano prevalentemente alterazioni sensitive quali dolori, parestesie, iperestesie.

Questa sintomatologia è in genere preceduta da ipoareflessia osteotendinea, ipoanestesia vibratoria e termodolorifica (pianta del piede).

La neuropatia autonomica può interessare sia il parasimpatico che l’ortosimpatico. La neuropatia simpatica comporta assenza di tachicardia e sudorazione riflesse così che episodi di ipoglicemia non sono avvertiti dal paziente.

Sistema nervoso centraleTia, ictus cerebri, trombosi od emorragia o mielopatia

vascolare.

COMPLICANZE OCULARI• RETINOPATIA:RETINOPATIA: la più frequente complicanza oculare del diabete

si divide in due fasi:– Background:100% dei casi dopo 15-20 anni di malattia– Forma proliferativa: 30-40% dei casi. Bilaterale, microaneurismi, dilatazione ed aumento della

permeabilità vasale, emorragie, successivamente lesioni essudative con aspetto “cotonoso” fino alla riduzione dell’acuità visiva per maculopatia.

Nella forma proliferante compaiono vasi neoformati che possono causare vaste emorragie preretiniche, successivamente si può avere fibrosi con distacchi di retina. La neovascolarizzazione dell’angolo irido-corneale può determinare glaucoma.

• CATARATTACATARATTA:: più frequente nel diabetico, è bilaterale. Insorge in caso di cattivo controllo metabolico ed è dovuta ad abnorme accumulo di sorbitolo.

• ALTRE:ALTRE: cheratopatia, paresi dei muscoli oculomotori, atrofia ottica, patologia infettiva degli annessi oculari.

• Cecità nel 2% diabetici

COMPLICANZE NEFROUROGENITALI• NEFROPATIA DIABETICA:NEFROPATIA DIABETICA: caratterizzata dalla

glomerulosclerosi di Kimmmelstiel-Wilson: ispessimento della membrana basale glomerulare ed espansione mesangiale. Si classifica in 5 stadi:– I: aumento del GFR, con microalbuminuria e

nefromegalia (regressione col compenso metabolico).– II: progressione del danno renale– III:microalbuminuria persistente– IV: ↓ GFR , con ipertensione arteriosa– V: insuff renale terminale.

• ALTRE:ALTRE: pielonefriti e necrosi papillare , infezioni delle basse vie urinarie e genitali, batteriurie asintomatiche: sono favorite oltre che da maggior suscettibilità alle infezioni anche da turbe dell’innervazone vegetativa vescicale (atonia vescicale della vescica neurogena).

• L’impotenza è dovuta alla compromissione dell’innervazione vegetativa dell’apparato genitale.

COMPLICANZE A CARICO DI ALTRI APPARATI

• COMPLICANZE DIGESTIVE: causate sempre da neuropatia autonomica. A livello gastrico si ha atonia che causa senso di ripienezza e vomito; a livello intestinale: stipsi, incontinenza fecale.

• COMPLICANZE OSTEOARTICOLARI: osteoporosi, osteolisi, fratture ossee.

• COMPLICANZE CUTANEE: di origine infettiva da Gram-negativi (foruncolosi, favi, erisipela, idrosadeniti, piodermiti, ascessi, flemmoni); infezioni micotiche specie da Candida Albicans. Manifestazioni cutanee poi sono dovute a neuropatia autonomica che causa turbe della sudorazione.

COMPLICANZE ACUTE DEL DIABETE MELLITO

-CHETOACIDOSI

-SINDROME IPEROSMOLARE NON CHETOSICA

-IPOGLICEMIA

CHETOACIDOSI DIABETICA

Mortalità del 16%

Il 10% degli episodi di chetoacidosi diabetica avvengono in soggetti fra 45 e 65 anni.

Il 75 % dei soggetti sono anziani.

I soggetti con età >65 anni hanno mortalitàcompresa tra 15 e 28%.

CAUSE DI CHETOACIDOSI DIABETICA

50% Concomitanti patologie

25% Mancata somministrazione di insulina

25% Causa scatenante sconosciuta

PATOLOGIE CONCOMITANTI

Gravi infezioni

Stati setticemici

Stress traumatici o chirurgici

Infarto del miocardio

Patogenesi DKA

Carenza insulinica

Aumento ormoni contro-regolatori (GH, Catecolamine,Cortisolo, glucagone)

Catabolismo proteico

Attivazione neoglucogenesi epatica

Deficit insulinico

neoglucogenesi GlucagoneCortisolo

proteolisi

Utilizzo glucosio

glicosuria

Diuresi osmotica disidratazione

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DI DKA-1

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DI DKA-2

Muscolo

T. adiposo

Lipolisi (1)

Sangue

Corpi chetonici

Acidi grassi liberi

Trigliceridiin VLDL

Fegato

Formazione dicorpi chetonici

Ossidazioneacidi grassi

(2)

Sintesi di trigliceridi

*

* In mancanza di Malonil-Coa non completa ossidazione dei grassi con accumulo di corpi chetonici

Deficit insulinicoElevatoacetil-Coa

Aceto-acetato e B idrossi-butirrato

acidosivomito

polipnea acqua

SINTOMI E SEGNI DI CHETOACIDOSI DIABETICA

- nausea - cute secca e calda- vomito - mucose aride- dolore addominale - ipotermia- sete - alito acetonemico- poliuria - ipotonia muscolare- tachicardia - iporeflessia- ipotensione - coscienza alterata sino al coma- disidratazione - respiro di Kussmaul

DATI DI LABORATORIO

- elevata iperglicemia (500-700 mg/dl)- presenza di corpi chetonici- lieve iposodiemia- normo/iperpotassiemia- aumento osmolarità (>300 mOsm)- ipertrigliceridemia- emogasanalisi: pH 7.20, pCO2 <40 mmHg, bicarbonati <24 mmol/l- gap anionico Na-(Cl+HCO3)=- emoglobina ed ematocrito- leucocitosi

Gap anionico normale tra 12-14 mmol/L


Controllare: - glicemia- acetonuria- emogasanalisi- creatininemia, urea- emocromo- osmolalità plasmatica- ECG: ricercare segni di ipokaliemia

o di infarto miocardico

N.B. osmolalità: mOsm/l= 2(Na+K) + glucosio + urease glicemia ed urea sono espresse in mg/dl, la

prima va divisa per 18, la seconda per 2.8. (vn 275-295)


Posizionare: catetere vescicaleaccesso venoso periferico(se possibile catetere venoso centrale)

Monitorare ogni ora:-frequenza cardiaca-pressione arteriosa-temperatura-diuresi-glicemia

TRATTAMENTO DELLA CHETOACIDOSIDIABETICA

insulina

fluidi

elettroliti


Somministrazione di liquidi

La soluzione isotonica (NaCl 0.9%) oltre a correggere la disidratazione, riduce l’iperglicemia aumentando sia la risposta

dei tessuti periferici all’insulina sia l’escrezione urinaria di glucosio.

Soluzione fisiologica: - 1L in 15-30 minuti circa- 1L/h per le seguenti 2-4 ore

(Basandosi sul bilancio entrate/uscite e sulla valutazione clinicadello stato di idratazione).

La velocità di infusione può essere variata a secondo dei valori di PVC

(vn= 2-8 cm2 acqua).In mancanza di catetere venoso centrale, eseguire ripetutamente

auscultazione polmonare.


Somministrazione di liquidi

Quando la glicemia raggiunge 250-300 mg/dl, somministrare glucosio ad una velocità di 5-10 g/h (Glucosata 5%: 100-200 cc/h),

come soluzione separata o in combinazione con fisiologica.

La velocità di somministrazione di soluzioni contenenti glucosio deve essere regolata in base a frequenti misure della glicemia.

TRATTAMENTO DELLA CHETOACIDOSI DIABETICA

INSULINA

Può essere somministrata per via venosa

per via intramuscolare

INSULINAper via venosa

10 U di insulina pronta ev come dose di carico, seguite da5-10 U/ora (Velocità oraria 0.1 U/kg del peso corporeo):

(50 U di insulina pronta in 500 cc di fisiologica = 0.1 U/ml, per somministrare 10 U/ora: 100cc/ora).

L’infusione di insulina deve essere innestata su una linea di infusione indipendente in maniera tale da regolarla in modoautonomo.

INSULINAper via muscolare

10 U di insulina pronta im come dose di carico, seguite daSomministrazioni di 5-10 U/ora

La velocità media di abbassamento della glicemia è di circa 75-100 mg/dl/h. La mancata riduzione della glicemia del 10%(o di più di 100 mg/dl) nelle prime due ore, deve costituire la base per un ulteriore valutazione e per l’uso di dosi di insulina più elevate.

ELETTROLITI

POTASSIO

-misurare la potassiemia ed eseguire ECG-se il potassio è 4-5 mEq/L, aggiungere 20 mEq K in ogni litrodi fisiologica ed infondere a 1 L/h-mantenere il K fra 4 e 5 mEq/L: a-se è 4-5 mEq/L, proseguire con infusione di K a 20 mEq/h b-se è 5-6 mEq/L, ridurre a 10 mEq/h c-se è >6 mEq/L, stop K d-se è 3-4 mEq/L, aumentare K a 30 mEq/h e-se è <3 mEq/L, aumentare K a 40-60 mEq/h.

BICARBONATO non è raccomandato per il trattamento di routine.

COMPLICANZE DELLA CHETOACIDOSI DIABETICA

-edema cerebrale-edema polmonare acuto non cardiogeno

SINDROME IPEROSMOLARE NON CHETOSICA

-Pazienti anziani che non hanno dati anamnestici di diabete mellito o nei quali il diabete è stato lieve fino a quel momento

-mortalità del 40-70%

Cause scatenanti: malattie intercorrenti: infezioni pancreatiti ustioni

farmaci glucocorticoidi diuretici -bloccanti fenitoina

Comparsa graduale: dai 7 ai 10 giorni

SINDROME IPEROSMOLARE NON CHETOSICA

Prodromi protratti

Età avanzata(-alterazione meccanismo

della sete-compromissione conservazione

renale di acqua)

Importante deficit di acqua corporea

Grave iperglicemia

FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME IPEROSMOLARE NON CHETOSICA

Produzione epaticadi glucosio

Ormoni dello stress

Malattie intercorrenti

Ridotta ingestione liquidi e/o febbre

disidratazione

oliguria

Ridotta escrezione renale di glucosio e sodio

iperglicemia ipernatriemia

Glicosuriapoliuria

Iperglicemiasevera

Insulinoresistenza

SEGNI E SINTOMI

-stato confusionale fino al coma-sintomi neurologici focali (emiplegia)-convulsioni-oliguria-disidratazione-ipotensione-ipotermia

DATI DI LABORATORIO

-iperglicemia (range 600-2700 mg/dl)-iperosmolarità (> 350 mOsm/kg)-ipopotassiemia- creatinina- corpi chetonici assenti

TRATTAMENTO DELLA SINDROME IPEROSMOLARE IPERGLICEMICA

- correggere la grave disidratazione con Fisiologica 0.9%

-Insulina: dose iniziale i.m o e.v. (monitorare accuratamentei valori glicemici, poiché la reidratazione può contribuire significativamente alla riduzione dell’iperglicemia).

-Potassio: controlli frequenti ed eventuale somministrazione.

COMPLICANZE DELLA SINDROME IPEROSMOLARE

IPERGLICEMICA

-elevata mortalità-edema cerebrale-tromboembolismi-necrosi tubulare acuta-infarto del miocardio

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI LABORATORIO DELLE

COMPLICANZE DEL DIABETE

Chetoacidosico Iperosmolare

plasmaGlicemia < 600 >600 mg/dlChetonemia +++ assenteOsmolarità < 300 >320pH < NBicarbonati < NNa bassa normale-altaBicarbonati bassi normali

urine

Glicosuria ++++ ++++Chetonuria +++ assente

IPOGLICEMIA

È l’emergenza più frequente nei soggetti geriatrici ed è estremamente grave in quanto può essere associata

o scatenare eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, coma etc.

CAUSE DI IPOGLICEMIA

-farmaci:insulina, sulfonilurea, alcol

-disfunzione d’organo: renale, epatico, cardiovascolare, sistema nervoso centrale ed autonomico, sepsi, gastrointestinale

-anoressia, fattori sociali

-neoplasie

SINTOMI E SEGNI

-ansietà, irrequiettezza-palpitazioni, tremore-senso di fame, sudorazione-astenia, difficoltà alla concentrazione, stordimento-sonnolenza, alterazione dello stato di coscienza (confusione, coma)-manifestazioni convulsive, segni neurologici focali-alterazione della termoregolazione (ipotermia, ipertermia)

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Cute: pallidaPAO: nella normaFc: tachicardia (bradicardia in fase avanzata)respiro: iperpnea (bradipnea in fase avanzata)occhio: pupille midriasi (miosi in fase avanzata)EON: ipertono muscolare, ROT nella norma, Babinsky talora presente

TRATTAMENTO IPOGLICEMIA

Se il paziente è cosciente:-somministrare 10-20 g glucosio per os

(latte zuccherato)

Se il paziente è incosciente:-somministrare 25 g glucosio e.v. in bolo seguiti da

infusione continua di glucosata (5 o 10% a seconda della gravità dell’ipoglicemia). Eventuale ulteriore bolo di 25 g di glucosio in casodopo 10 minuti il paziente sia ancora incosciente.

Correlazione tra HbA1c e livello medio di glicemia plasmatica


Ripetuta almeno due/anno in pazienti in buon controllo glico-metab, negli altri 4 volte

Lowering HbA1c Reduces Risk of Complications*

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0R

educ

tion

in R

isk

(%)

*Percent risk reduction for*Percent risk reduction for0.9% decrease in HbA0.9% decrease in HbA1c1c

UKPDS. Lancet 1998; 352:837UKPDS. Lancet 1998; 352:837

Microvascular Microvascular complicationscomplications

MIMI

CataractCataractextractionextraction

RetinopathyRetinopathy

Albuminuria atAlbuminuria at12 years12 years

-34-34p=0.00005p=0.00005

-21-21p=0.015p=0.015

-24-24p=0.046p=0.046

-16-16p=0.052p=0.052

-25-25p=0.009p=0.009

-6-6p=0.63p=0.63

Fatal myocardialFatal myocardialinfarctioninfarction

Treatment of Type 2 Diabetes

DiagnosisDiagnosis

Therapeutic Lifestyle ChangeTherapeutic Lifestyle Change

Combination Therapy – Oral Drugs with Insulin

Combination Therapy – Oral Drugs with Insulin

Combination Therapy - Oral Drugs Only

Combination Therapy - Oral Drugs Only

MonotherapyMonotherapy

-31%

-58%

Riduzione dell’incidenza di diabete di tipo 2 con interventi sullo stile di vita o con

metforminaDiabetes Prevention Program Research Group

NEJM 346:393, 2002

baselinebaseline 1 m1 m 5 m5 m 15 m15 m00

2020

4040

6060

8080

100100

120120

140140


300300

600600

900900


200200

400400

600600

Glucose tolerance after weight loss fifhteen month follow-up

Bosello et al, 1978

Body weightBody weight ∑ glucose∑ glucose

∑ insulin∑ insulin

RBW %

HbA1 (%)

Glucose (mg/dl)

Insulin (mU/ml)

Tg (mg/dl)

HDL-Ch (mg/dl)

Before > 13,6 6,9- 13,6 2,4 - 6,8 0 - 2,3 gained

159

9,7

190

20

195

28,2

121*

7,1*

109*

2,9*

87*

48,8*

143*

8,7*

162°

10,5§

155°

41,3

152*

9,8

185

11,8§

165§

40,3

157°

10,4

197

14,6

175

38,4

164*

10,6§

217§

14,9

204

39,7

Metabolic Improvements of Weight Loss: 1 yr treatment

Wing et al, 1987* < 0,001 - ° < 0,01 - § < 0,05

Weight Loss %

NSNS

p < 0,0005p < 0,0005

p < 0,0001p < 0,0001

< 5%< 5% 6 -14%6 -14% >15%>15%-2,5-2,5

-2-2

-1,5-1,5

-1-1

-0,5-0,5

00

%%

Changes in HbA1 as a function of weight loss

after 1 year program

Weight lossWeight loss

Wing at al, 1994Wing at al, 1994

<<15%15%

Saturated fattySaturated fattyacidsacids

PolyunsaturatePolyunsaturateddfatty acidsfatty acids

MonounsaturatMonounsaturatededfatty acidsfatty acids

8%-10%8%-10%

<<10%10%

Recommended Nutrient Recommended Nutrient Content of a Weight-Reducing Content of a Weight-Reducing

DietDiet

CarbohydrateCarbohydrate>>55%55%

ProteinProtein15%15%

Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults– The Evidence Report. Overweight and Obesity in Adults– The Evidence Report. Obes Res.Obes Res. 1998;6 1998;6 (suppl 2).(suppl 2).

FatFat<<30%30%

Calories: 500-1000 kcal/d reductionCalories: 500-1000 kcal/d reductionCholesterol: <300 mg/dCholesterol: <300 mg/d

Fiber: 20-30 g/dFiber: 20-30 g/d

Blood Glucose Concentrations After Ingesting High and Low Glycemic Index Foods

Adapted from: Anderson et al. Modern Nutritionin Health and Disease; 2001:1269.

*containing 50 g glucose

Blo

od G

luco

se (

mg/

dL)

Time (min)

0 30 60 90 120

New potatoes*

Kidney beans*

Diabete e Life styleDiabete e Life style

Valutare regolarmente il livello di attività fisica e informare il paziente sui benefici di attività fisica regolare

Sospensione del fumo


Diabetes as a CHD Risk Equivalent

• 10-year risk for CHD 20%

• High mortality with established CHD– High mortality with acute MI– High mortality post acute MI

Risk Category

CHD and CHD riskequivalents

Multiple (2+) risk factors

Zero to one risk factor

LDL Goal (mg/dL)

<100

<130

<160

Three Categories of Risk that Modify LDL-Cholesterol Goals

Diabete ed IPERTENSIONEDiabete ed IPERTENSIONE

a. Controllo PA ad ogni visita

b. Goal PA ≤ 130/80 mmHg,

c. Se PA sistolica 130-139 e diastolica 80-89 intervento sullo stile di vita per 3 mesi. Se goal non raggiunto terapia farmacologica. Se PA > 140/90: terapia farmacologica

d. Controllo della funzionalità renale e della ionemia entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento antiipertensivo con l’utilizzo di ACE-inibitori, sartanici, diuretici dell’ansa o tiazidici.

Diabetes Care, 2007American Diabetes Association 2007

Diabete e anti-aggregazioneDiabete e anti-aggregazione

a. terapia con aspirina (75-162 mg/die) in prevenzione secondaria nei pazienti diabetici con CVD

b. terapia con aspirina (75-162 mg/die) in prevenzione primaria in Pazienti con diabete tipo 2 e tipo 1 con età > 40 anni e aumentato rischio CVD (familiarità, altri fatt di rischio, fumo, albuminuria)

c. considera la terapia con aspirina in pazienti diabetici con età tra 30-40 anni in presenza di altri fattori di rischio CVD

d. Non prescrivere terapia con aspirina in soggetti diabetici con età < 30 anni

Diabetes Care, 2007American Diabetes Association 2007

Oral Medications to Treat

Type 2 Diabetes

Major Classes of Medications

1. Drugs that sensitize the body to insulin and/or control hepatic glucose production

2. Drugs that stimulate the pancreas to make more insulin

3. Drugs that slow the absorption of

starches

ThiazolidinedionesBiguanides

SulfonylureasMeglitinides

Alpha-glucosidase inhibitors

Efficacy of Monotherapy with Oral Diabetes Agents

Drug Fasting PlasmaGlucose Reduction

(mg/dl)

A1CReduction

(%)

Thiazolidinedione 35-40 0.5-1.0

Sulfonylurea 60-70 1.0-2.0

Biguanide 60-70 1.0-2.0

Meglitinide 60-70 1.0-2.0

Alpha-glucosidaseinhibitor

20-30 0.5-1.0

DeFronzo Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303

Nathan N Engl J Med 2002; 347:1342-1349

Biguanides• Biguanides decrease hepatic glucose production and

increase insulin-mediated peripheral glucose uptake.• Efficacy

– Decrease fasting plasma glucose 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)– Reduce A1C 1.0-2.0%

• Other Effects– Diarrhea and abdominal discomfort– Lactic acidosis if improperly prescribed– Cause small decrease in LDL cholesterol level and triglycerides– No specific effect on blood pressure– No weight gain, with possible modest weight loss– Contraindicated in patients with impaired renal function (Serum Cr

> 1.4 mg/dL for women, or 1.5 mg/dL for men)

• Medications in this Class: metformin (Glucophage), metformin hydrochloride extended release (Glucophage XR)

AACE Diabetes Guidelines, Endocr Pract. 2002

Metformin : dosage data

Thiazolidinediones• Thiazolidinediones decrease insulin resistance by making muscle

and adipose cells more sensitive to insulin. They also suppress hepatic glucose production.

• Efficacy– Decrease fasting plasma glucose ~35-40 mg/dl (1.9-2.2 mmol/L)– Reduce A1C ~0.5-1.0%– 6 weeks for maximum effect

• Other Effects– Weight gain, edema – Hypoglycemia (if taken with insulin or agents that stimulate

insulin release)– Contraindicated in patients with abnormal liver function or CHF– Improves HDL cholesterol and plasma triglycerides; usually LDL

neutral• Medications in this Class: pioglitazone (Actos), rosiglitazone

(Avandia), [troglitazone (Rezulin) - taken off market due to liver toxicity]

Thiazolidinediones Thiazolidinediones

PioglitazonePioglitazone

Dose: 15-45 mg/die, 1 Dose: 15-45 mg/die, 1 somministrazione/die, anche in somministrazione/die, anche in presenza di IRC (fino a GFR di 4 presenza di IRC (fino a GFR di 4 ml/m), ml/m),

Rosiglitazone

Dose: 4-8 mg/die, 1-2 Dose: 4-8 mg/die, 1-2 somministrazioni/die, anche in somministrazioni/die, anche in presenza di IRC (fino a GFR di 30 presenza di IRC (fino a GFR di 30 ml/m)ml/m)

Controindicazioni

transaminasi > 2.5 la norma Insufficienza epatica Insufficienza cardiaca (classe NYHA I-IV)

Controindicazioni

transaminasi > 2.5 la norma Insufficienza epatica Insufficienza cardiaca (classe NYHA I-IV)


Thiazolidinediones : dosage data

Sulfonylureas• Sulfonylureas increase endogenous insulin secretion• Efficacy

– Decrease fasting plasma glucose 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)– Reduce A1C by 1.0-2.0%

• Other Effects– Hypoglycemia– Weight gain – No specific effect on plasma lipids or blood pressure– Generally the least expensive class of medication

• Medications in this Class:– First generation sulfonylureas: chlorpropamide (Diabinese),

Glibenclamide (Euglucon)– Second generation sulfonylureas: gliclazide (Diamicron),

glimepiride (Amaryl, Solosa), glipizide (Minidiabe)

Commonly used Sulfonylureas: dosage data


Gliclazide30 mg ril modificato80 mg 1-2 die

Alpha-glucosidase Inhibitors

• Alpha-glucosidase inhibitors block the enzymes that digest starches in the small intestine

• Efficacy– Decrease peak postprandial glucose 40-50 mg/dl (2.2-2.8

mmol/L)– Decrease fasting plasma glucose 20-30 mg/dl (1.4-1.7

mmol/L)– Decrease A1C 0.5-1.0%

• Other Effects– Flatulence or abdominal discomfort – No specific effect on lipids or blood pressure– No weight gain– Contraindicated in patients with inflammatory bowel disease

or cirrhosis

• Medications in this Class: acarbose (Precose), miglitol (Glyset)


Alpha-glucosidasi Inhibitors : dosage data

Meglitinides• Meglitinides stimulate insulin secretion (rapidly and for

a short duration) in the presence of glucose.• Efficacy

– Decreases peak postprandial glucose– Decreases plasma glucose 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)– Reduce A1C 1.0-2.0%

• Other Effects– Hypoglycemia (although may be less than with sulfonylureas if

patient has a variable eating schedule)– Weight gain – No significant effect on plasma lipid levels– Safe at higher levels of serum Cr than sulfonylureas

• Medications in this Class: repaglinide (Novonorm), nateglinide (Starlix)

• Vanno somministrati 30 min prima dei pasti

Quando prescrivere l’insulina

•Mancato raggiungimento di valori target di glicemia (a digiuno e/o postprandiali) e di HbA1c nonostante terapia con antidiabetici orali (monoterapia o terapia di associazione)

•Presenza di grave sintomatologia (specialmente al momento della diagnosi) o in presenza di chetoacidosi diabetica

JAMA 2007

Hirsch IB, 2005

http://web.checkm8.com/adam/em/click/96037/cat=mms.nejm.content.extract;url=https://secure.nejm.org/ecom/register/promo/reg_022004a.aspx?promo=ONJFBRG2

Lifestyle + Metformin+

Pioglitazone

At diagnosis:

Lifestyle+

Metformin


Basal insulin


Intensive insulin

STEP 1 STEP 2 STEP 3

Tier 1: Well-validated core therapies

Tier 2: Less well-validated therapies

No hypoglycemiaOedema/CHFBone loss


GLP-1 agonistb

No hypoglycemiaWeight lossNausea/vomiting


Basal insulin


Pioglitazone+

Sulfonylureaa

aOther than glibenclamide or chlorpropamide

Algorithm for the metabolic management of type 2 Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetesdiabetes

ADA/EASD Consensus StatementADA/EASD Consensus Statement

Nathan et al. Diabetes Care 31:1-11, 2008 bInsufficient clinical use to be confident regarding safety


Sulfonylureaa

Aspetti peculiari nelle gestione

del paziente diabetico anziano

Paziente di sesso femminile di 75 anni, pensionata, vedova, ex contabile, attiva nel volontariato.

Ipertesa, ipercolesterolemica, osteoporotica

In Anamnesi Patologica Remota

Diabete mellito tipo 2 (riscontro determinato dalla

presenza di disuria e vaginite) da 10 anni

Nessuna complicanza macro e micro-vascolare

apparente

Caso clinico-2Durso SC, JAMA, 2006

Glicemia 130 mg/dl (7.2 mmol/L), HbA1C 7.9%

Fin dall’esordio counseling su stile di vita

Automonitoraggio stick glicemici

Da due anni trattamento con insulina, ASA, ace-inibitori, atorvastatina, calcio, vit D e bifosfonati


Attuale controllo glico-metabolico e terapia in atto

La signora presenta:La signora presenta:

PAO: 136/84 mmHg

BMI 24 Kg/m² (era 28.4) , W=78 cm (era 86)

Colesterolo totale= 185 mg/dl (4.8 mmol/L), LDL-Ch= 110 mg/dl (2.8 mmol/L), HDL-Ch 50 mg/dl (0.8 mmol/L), trigliceridi 120 mg/dl (1.4 mmol/L), creatinina 1.2 mg/dl

Funzionalità renale ed esame oftalmologico. Micro-aneurismi ed emorragie.

Cammina 4 km die ed esegue esercizi di resistenza

indipendente in ADL e IADL. MMSE: 30/30


Paziente di sesso femminile di 75 anni, pensionata, casalinga, vedova, vive con il figlio

Ipertesa, IMA, scompenso cardiaco classe NYHA III, decadimento cognitivo iniziale

In Anamnesi Patologica Remota

Diabete mellito tipo 2 da 5 anni

Incontinenza urinaria

Ansia e depressione


La signora presenta:La signora presenta:

PAO: 154/92 mmHg

BMI 30 Kg/m², W=95 cm

Colesterolo totale= 225 mg/dl (5.8 mmol/L), LDL-

Ch= 130 mg/dl (3.4 mmol/L), HDL-Ch 45 mg/dl (1.2

mmol/L), trigliceridi 250 mg/dl, creatinina 1.5 mg/dl

esame oftlmologico nella norma

difficoltà nella deambulazione e instabilità nella

marcia

indipendente in ADL. Necessita di aiuto nelle IADL.

MMSE: 23/30Caso clinico-3Durso SC, JAMA, 2006

Glicemia 170 mg/dl (9.4 mmol/L), HbA1C 10%

fin dall’esordio counseling su stile di vita

Da due anni trattamento con Glyburide , ace-inibitori, atorvastatina, ASA, calcio, vit D, furosemide


Attuale controllo glico-metabolico e terapia in atto

I G TI G T Diabete mellitoDiabete mellito

20-4420-44

1010

2020

3030

4040

% % popolazionepopolazione

etàetà45-5445-54 55-6455-64 65-7465-74

NHANES II NHANES II Diabetes Diabetes 36:523,1987 36:523,1987

65-8465-84>80>80 >65>65 >75>75

U. K. U. K. Diab. Med. Diab. Med. 3:338,1986 3:338,1986

Finland Finland Diabetologia Diabetologia 29:611,1986 29:611,1986

Australia Australia Med. J. Aus. Med. J. Aus. 143:436,1985 143:436,1985

5050

DIABETES RISK FACTORS IN AGEING

Decreased physical activity

Increased adiposity

Age effects on insulin action

Medication

Genetics

Coexisting illness

Age effects on Beta cells

INSULIN RESISTANCE

DECREASED INSULIN

SECRETION

Impaired adaptation

No insulin

Progression to IGTand

type 2 diabetes

Chang AM, Am J Physiol Endocrinol Metab 2003

Meneilly , J Clin Endocrinol Metab 84: 1938–1943, 1999

INSULIN RELEASE DURING GLUCOSE STIMULUS IN THE ELDERLY

0

10

20

30

40

50

60

10 20 30 40 50 60 70 80

Age (Years)

Insu

lin S

ensi

tivity

INSULIN ACTION AND AGEINSULIN ACTION AND AGEFerrannini et al. Diabetes 45: 947-953, 1996

mm

ol kg

-1m

in-1

Clinical and Functional Eterogeneity of Elderly T2DM

American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2008; Diabetes Care 31:S12-S54, 2008

1. Older individuals may have developed diabetes years earlier and may have significant complications

2. Newly diagnosed may have had years of undiagnosed diabetes with resultant complications or may have few complications from the disease

3. Older adults with diabetes may be frail and have other underlying chronic conditions, substantial diabetes-related

comorbidity, or limited physical or cognitive functioning4. Older individuals with diabetes have little comorbidity and

are active5. Life expectancies are highly variable for this population,

but often longer than clinicians realize

Diabete e Problematiche Diabete e Problematiche GeriatricheGeriatriche

Valutare nel paziente anziano diabetico la presenza di:

a. Polifarmacoterapia

b. Depressione

c. Decadimento cognitivo

d. Incontinenza urinaria

e. Cadute accidentali

f. DoloreGuidelines for improving the Care of the Older Person with Diabetes MellitusJAGS, 2003

Diabete ed Intervento Diabete ed Intervento ComportamentaleComportamentale

1. Valutare regolarmente il livello di attività fisica e informare il paziente sui benefici di attività fisica regolare. Valutare le abitudini alimentari, iniziare trattamento dietologico ed informare il paziente sui benefici della riduzione del peso corporeo (IA).

2. Sospensione del fumo (IIA).

3. Bisogna fornire ai pazienti diabetici, ai familiari e/o ai caregivers le seguenti informazioni sulla ipo- o iper-glicemia (IA):

i. Fattori precipitanti.

ii. Prevenzione.

iii. Sintomi.

iv. Trattamento.

v. Quando si deve contattare il medico.

4. Ogni volta che si prescrive un nuovo farmaco, informare il paziente o il caregiver sull’utilità, modalità d’assunzione, effetti collaterali comuni e reazioni avverse (IIIA)Guidelines for improving the Care of the Older Person with Diabetes Mellitus

JAGS, 2003

Diabete e CONTROLLO GLICEMICODiabete e CONTROLLO GLICEMICO1. Come per i giovani adulti, per i pazienti anziani, il valore

dell’Hb-glicata < 7%, indica un buon controllo glicemico.

Pazienti con scarso controllo glicemico, l’Hb-glicata deve essere controllata almeno ogni 6 mesi . Per i pazienti con valori di Hb-glicata stabili da anni il controllo può essere eseguito ogni 12 mesi (IIIB).

2. L’uso di metformina è controindicato nei pazienti diabetici con aumentati livelli di creatinina sierica (uomini ≥ 1.5 mg/dl, donne ≥ 1.4 mg/dl) o con ridotti valori della clearance di creatinina (IIB), per evitare l’acidosi metabolica.

3. Nei pazienti anziani che assumono metformina, il valore della creatinina sierica deve essere controllato ogni 12 mesi. Nei pazienti con età superiore a 80 anni o con ridotta massa muscolare bisogna monitorare la clearance della creatinina.Guidelines for improving the Care of the Older Person with Diabetes Mellitus

JAGS, 2003

Diabete e CONTROLLO GLICEMICODiabete e CONTROLLO GLICEMICO

1. Per i pazienti anziani, il valore dell’Hb-glicata < 8%, può essere<accettato quando la spettanza di vita è < 5 anni

Il frequente auto-monitoraggio della glicemia riduce il rischio di ipoglicemia

2. Gli anziani più a rischio di ipoglicemia sono quelli più fragili

Guidelines for improving the Care of the Older Person with Diabetes MellitusJAGS, 2003

Factors influencing targetsand OHA choice

American Geriatrics Society: Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus; J Am Geriatr Soc 2003; 51:S265–S280

Long life expectancyActiveGood functional statusOtherwise healthyFew therapiesNo comorbiditiesNo complications

Life expectancy <5 yrsFunctional andcognitive impairmentLife-limiting comorbiditiesPolytherapyDiabetic complications

HbA1c < 7%HbA1c = 8%

Most OHA contraindicated All OHA recommended

Diabete ed IPERTENSIONEDiabete ed IPERTENSIONEa. PA ≤ 140/80 mmHg, se tollerata dal paziente non

necessita terapia farmacologica (IA).

b. La riduzione della PA deve essere graduale (IIIA).

c. Con il trattamento farmacologico e con l’intervento comportamentale sui fattori di rischio, la PA deve essere ridotta in: -tre mesi, se PAS è tra 140-160 mmHg e PAD tra 90-100 mmHg

- un mese se PAS > 160, PAD > 100

e. Controllo della funzionalità renale e della ionemia entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento antiipertensivo con l’utilizzo di ACE-inibitori, sartanici, diuretici dell’ansa o tiazidici.


Diabete e LIPIDI (1)Diabete e LIPIDI (1)1. Nei pazienti diabetici, bisogna monitorare ed eventualmente

correggere i valori lipidici (IA):

a. LDL ≤ 100mg/dl: bisogna monitorare i valori lipidici ogni 2 anni

b. LDL tra 100-129 mg/dl:

i. raccomandare attività fisica e terapia dietetetica

ii. monitorare i valori lipidici almeno ogni anno

iii. Se LDL ≥ 100 mg/dl dopo 6 mesi di terapia dietetica, valutare terapia farmacologica

c. LDL ≥ 130 mg/dl:

i. iniziare terapia farmacologica, dietetica ed attività fisica.

ii. controllare i valori lipidici almeno ogni 12 mesi

iii. monitorare la risposta alla terapiaGuidelines for improving the Care of the Older Person with Diabetes MellitusJAGS, 2003

Diabete e LIPIDI (2)Diabete e LIPIDI (2)2. TG ≥ 150 mg/dl: iniziare terapia dietetica e valutare

terapia con fibrati.

3. Nei pazienti trattati con statine o fibrati, bisogna monitorare gli enzimi epatici all’inizio della terapia, ogni anno o al cambiamento della terapia farmacologica (IIIB).

Diabete e ASPIRINADiabete e ASPIRINA1. Pazienti anziani diabetici (che non assumono nessuna

terapia anticoagulante e senza controindicazioni all’assunzione di aspirina) dovrebbero assumere giornalmente aspirina (81-325 mg/ die) (IB).

Diabete e OCCHIODiabete e OCCHIO

1. Bisogna eseguire l’esame del fondo dell’occhio in pazienti con recente insorgenza di DM (IB).

2. Persone a basso rischio di oculopatia: fondo dell’occhio ogni 2 anni (IIB).

Persone ad alto rischio di oculopatia: fondo dell’occhio almeno ogni anno

- segni di retinopatia, glaucoma o cataratta

-Hb-glicata ≥ 8%,

-DM tipo 1

-PA ≥ 140/80 mmHg

Alto rischio di oculopatia

Diabete e PIEDIDiabete e PIEDI

1. Pazienti anziani diabetici devono effettuare visita annuale per controllare integrità della cute e in caso di presenza di deformità ossee, perdità di sensibilità o diminuita perfusione vascolaretali controlli devono essere più frequenti (IIIA).

Diabete e NEFROPATIADiabete e NEFROPATIA

1. Bisogna eseguire il test per dosare la presenza di microalbuminuria in pazienti con recente diagnosi di diabete mellito. Tale test va ripetuto annualmente (IIIA).

I. Diabete e Problematiche GeriatricheI. Diabete e Problematiche GeriatricheValutare nel paziente anziano diabetico la presenza di:

a. Polifarmacoterapia

b. Depressione

c. Decadimento cognitivo

d. Incontinenza urinaria

e. Cadute accidentali

f. Dolore


Primary aims for the care of the older adult with diabetes

American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2008; Diabetes Care 31:S12-S54, 2008

1. Elimination of symptoms of uncontrolled hyperglycemia and avoiding treatment related hypoglycemia

2. Individualization of care, taking into account the patient’s longevity, personalized glucose goals, financial resources, and life situation

3. Attention to nonglycemic risk factors that contribute to cardiovascular mortalitiy,

namely blood pressure, dyslipidemia, tobacco use, and physical inactivity

1. Decrease in hepatic oxidative enzyme activity

2. Age-related decline in renal function

3. Less protective hormonal CR funtion

4. Loss of symptom recognition (hypoglycemia

unawereness)

5. Inadequate education regarding signs and

symptoms of hypoglycemia

Reasons for increased rate of

hypoglycemia in elderly diabetics

Disease management: caso clinico 2

•Life Expenctancy: vicino al più alto quartile per la sua età (25% donne 75 anni 17 anni, 50% 12 anni, 25% 7

anni o meno)

•Individualmente interessata alla “medicina preventiva”

•Screening per sindromi geriatriche: negativa

• Candidata a: stretto controllo metabolico e pressorio: presenza di retinopatia ulteriore motivazione

•Target PA < 130/80 , HbA < 7%, lipidi sec ATP III

•Scarsa preoccupazione per l’ipoglicemia

Disease management: caso clinico 3

•Life Expenctancy: vicino al più basso quartile per la sua età (25% donne 75 anni: 17 anni, 50% 12 anni, 25% 7

anni o meno)

•Individualmente interessata alla “feel well” e rimanere indipendente

•Screening per sindromi geriatriche: positiva per deterioramento cognitivo Polifarmacoterapia,

Depressione, Incontinenza urinaria

• Candidata a: terapia anti-depressiva,correzione cauta della PA, moderato controllo dei valori glicemici al fine di

ridurre i sintomi da iperglicemia

•Target, HbA 8 %, Target lipidi secondo ATP III

•elevata preoccupazione per l’ipoglicemia

Iperglicemia cronica Alterazione del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine Deficit relativo...

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