Roberta Celleno Città di Castello 19 novembre 2011 MODELLIdi TERAPIA INSULINICA.
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Roberta Celleno
Città di Castello 19 novembre 2011
MODELLIdi
TERAPIA INSULINICA
Targets di Controllo Glicemico
A1c (%)
Normal: 4-6%
Fasting/Preprandial (mg/dL) (plasma equivalent)
Postprandial (mg/dL) (2-hour)
ACE
<6.5
<110
<140
American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2002; 8(Suppl. 1): 40-82
ADA
<7.0*
90-130
<180**
** Peak
IDF
<6.5
<100
<135
1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.
La maggioranza dei pazienti con DMT2 in US e in EU ha un inadeguato controllo glicemico
Perc
en
tage o
f su
bje
cts
0
20
40
60
80
100
< 7% 7%
HbA1c (%)
US1
36%
64%
Perc
en
tage o
f su
bje
cts
0
20
40
60
80
100
6.5% > 6.5%
HbA1c (%)
EU2
31%
69%
ADA/EASD Consensus Guidelines Treatment Algorithm
Diagnosis
Lifestyle intervention + Metformin
No YesHbA1c 7%
Add basal insulin(Most effective)
Add sulfonylurea, glinidi(Least expensive)
Add GLP-1 glitazone, DDP-IV
(No hypoglycemia)
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Quando iniziare?
Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato
Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato
Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali
Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato
Spiegare alla persone affette da diabete, sin dal momento della diagnosi, chel’insulina è comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la miglioreoppure l’unica per raggiungere o mantenere il controllo della glicemia
Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali
Fenotipizziamo
i pazienti
Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore
• La secrezione insulinica nelle 24 ore è di 0.6 unità/kg• I livelli di insulinemia basale sono il risultato dello stress, malattie
intercorrenti, attività fisica e peso corporeo– Normalmente la secrezione insulinica basale oraria è pari a 0.3
unità/Kg/24• Il fabbisogno insulinico ai pasti dipende dalla quantità dei carboidrati e dal
momento del pasto. A parità di carboidrati a colazione viene prodotta più insulina dal momento che in contemporanea è presente un picco degli ormoni controregolatori
• Dal momento che le persone tendono ad essere meno attive di sera il fabbisogno insulinico tende ad essere leggermente più elevato dalle 18 alle 24
• Il fabbisogno insulinico è minimo fra le 24 e le 4
ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2nd edition. Alexandria: VA: 2007CHO: carbohydrate
Le insuline umane disponibili
Tipo insulina Nome generico Nome commerciale
Basale NPH Humulin I
Protaphane
Lispro-protamina Humalog Basal
Prandiali HRI Humulin R
Actrapid
Premiscelate Humulin 30/70Actraphane 30
Conc. insulina [µU/ml]
Tempo dopo il pasto (ore)
Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706.
sc. Insulina umana
Fisiologia della secrezione insulinica
0 2 4 6 8 100
20
40
60
80
– troppo lenta Flessibilità
– sottodosata Efficacia
– troppo lunga Sicurezza
Limiti dell’insulina umana regolare
Struttura dell’insulina umana e risposta fisiologica ai pasti
Profilo farmacocinetico dell‘insulina umana solubile
7:007:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00
Profilo insulinico fisiologicoInsulina umana somministrata s.c. al pasto
ipo-insulinizzazione
iper-insulinizzazione
Presentation title Slide no 24 Date
Aspart
Farmacocinetica e Farmacodinamica
Insulina Aspart: confronto PK e PD con l’insulina umana
Adattato da Brange J et al. Nature (1988)
Insulina aspartInsulina umana solubile
Farmacocinetica (PK): l’insulina aspart è assorbita più velocemente dell’insulina umana e raggiunge concentrazioni plasmatiche più elevate in minor tempo
Farmacodinamica (PD): l’insulina aspart riduce la glicemia plasmatica più velocemente dell’insulina umana ed ha una minore durata d’azione
0 5 ore43212
3
4
5
0
1.5
3.0
4.5
Glic
em
ia (
mM
)IR
I (1
0-1
0 M
)
Come iniziare laterapia insulinica?
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Variazione della HbA1c
Aspart Tipo 2: efficacia e sicurezza in S.I.T.
Dopo 11 mesi, nei pazienti che passano da HI a aspart l’HbA1c si riduce di 0.9%.Non si sono verificati eventi avversi. Nessuna variazione significativa in dosaggio, BMI e frequenza di ipoglicemie.
8,4
7,9
7,5
7,0
7,2
7,4
7,6
7,8
8,0
8,2
8,4
8,6
HbA
1c m
ed
ia (
%)
tempo (mesi)0 3 11
Insulina Umana Solubile
ASPART®
-0.5%
-0.4%
p = 0,031
p < 0,001
Adattato da Chlup et al., Diab, Tech&Ther (2007)
Diabete tipo 2
Analogo dell’insulina ad azione lenta:
• Sostituzione dell’Asparagina con la Glicina in
posizione 21 della catena A
• Aggiunta di due molecole di Arginina alla
posizione 30 della catena B
• Il Punto Isoelettrico varia da 5,4 a 6,7
Glargine
Analogo dell’insulina ad azione lenta:
• PUNTO ISOELETTRICO: pH al quale la molecola ha carica elettrica nulla e presenta la minima solubilità.
• La molecola rimane solubile al pH acido della preparazione ma precipita ad un pH superiore a 6,7
• Nel momento della iniezione, la preparazione “liquida” va in contatto con l’ambiente sottocutaneo a pH fisiologico (7,4) e si forma un microprecipitato.
QUINDI
Glargine
Slide 30
Insulina DetemirLysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin
Thr
Glu
Lys
ValPhe
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr
LeuSerCysIleSerCys
Cys
Gln
Glu
Val
Ile
GlyTyr
CysAsnLys
ProThr
TyrPhe Phe ArgGly
GluGly
Cys
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Val
Leu
His
SerGly
Cys
Asn Gln LeuHisB1
A21
A1
B29
acido grasso a 14 C
(Acido miristico)
Thr
Detemir si presenta in soluzione limpida Detemir è solubile a pH fisiologico
L’insulina detemir, è un analogo dell’insulina, solubile, formulato a pH neutro e ad azione prolungata
(B30)
Detemir: meccanismo d’azione
- autoassociazione- legame rev. all’albumina• aumenta il tempo
di permanenza nel sottocute
• passaggio in circolo lento e graduale
Sottocute Circolo ematico Tess. bersaglio
- legame all’albumina• assorbimento indip.
da variazioni di flusso• effetto “tampone“
verso eventuali variazioni di assorbimento
-affinità per albumina vs affinità per recettore insulina• prevale il legame con
il recettore e quindi l’effetto sul tessuto bersaglio
Glucose Infusion Rate
n=20 T1DMMean ± SEM
sc insulin
4.0
3.0
2.0
1.0
0
24
20
16
12
8
4
0
0 4 8 12 16 20 24
Time (hours)
mg
/Kg
/min
mol/
Kg
/min
µ
Lepore M. et al., Diabetes 49: 2142-8, 2000
NPH
Detemir e Glargine
Caratteristiche degli Analoghi Basali
• Copertura delle 24 ore con una singola somministrazione• Bassa incidenza di ipoglicemie • Assenza di picchi• Riproducibilità d’azione• Scarsa variabilità intra ed inter-individuale• Controllo del peso corporeo
Moghissi E.S., Curr Med Res Opin 2010, 26(3):589-98.
Mean weight gain was significantly less with insulin detemir compared with insulin glargine
Effetto sul peso corporeo
Insulin detemir Insulin glarginedetemir glargine
Diabete e Peso Corporeo
Differenze tra Detemir-Glargine-NPH
Farmacocinetica inappropriata
effetto piccoipoglicemia notturna
breve durataiperglicemia a digiuno
Variabilità dell’assorbimento sottocute ampie fluttuazioni glicemiche da un giorno
all’altro
I LIMITI DELL’ INSULINA NPH
Le insuline premiscelate…
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
• Percepite come convenienti• Minor n° di iniezioni/die
PROs• Non fisiologiche• Poco flessibili• Di difficile titolazione per la
componente fissa di insulina prandiale e basale nella miscela
• Rischio di inadeguata risospensione della miscela nelle penne
CONs
Le Premix rappresentano un compromesso al trattamento …….
Come iniziare l’insulinizzazione?
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Trattare l’iperglicemia a digiuno riduce il profilo glicemico delle 24 ore
Time of Day
400
300
200
100
0
0600 06001000 1400 1800 2200 0200
Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med 1988.
Glu
cose
(mg/
dL)
DiabeticT2
Normal
Carico iperglicemico dovuto all’incremento della glicemia a digiuno
Iniziare il trattamento insulinico come dose singola di
insulina serale long-acting, con l’obiettivo di
normalizzare la glicemia a digiuno, in combinazione
con i farmaci orali: Metformina quando possibile (2
g/die) e/o secretagoghi (SU, glinidi, GLP-1)
L’uso dell’insulina basale nel DM T2
Terapia CombinataBedtime insulin + Daytime AOD
hepatic glucose production
glucose uptake
Circulatinginsulin
Bedtime insulin
Daytime AOD/
Rapid analog
HbA1c fasting
hyperglycemia
postprandial
glucose
• Riduce la glucotossicità sulla b-cellula, aumentando la diponibilità insulinica ai pasti
• Riduce la produzione epatica di glucosio
• Riduce il rischio ipoglicemico
• Riduce l’incremento ponderale
• Transizione allo schema basal-bolus
Il razionale della terapia combinata Insulina+AOD
Il target può essere raggiunto?
TERAPIA INSULINICA nel DMT2
Disegno dello studio TITRATE™ study
• Detemir was initiated at 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units once daily at dinner or bedtime
• Dose titration was based on the PREDICTIVE® 303 patient-directed self-titration algorithm
• Patients continued on OAD therapy
Detemir once dailySelf-adjusted target FPG 70-90 mg/dl
Detemir once dailySelf-adjusted target FPG 80-110 mg/dl
Prior OADtherapy
Screening period
(n=122)
(n=122)
Main inclusion criteria:• Type 2 diabetes, ≥3 months• 7%≤HbA1c≤9%• BMI ≤45 kg/m2
• Age ≥18 years• Insulin naïve
Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.
Algoritmo 303Dose adjustment for each arm
70-90 mg/dLor 80-110 mg/dL
Patients who experienced hypoglycaemia reduced their daily dose by 3 units
0 Maintaindose no adjustment
Titration at a once-daily dose
FPG
targ
et ra
nge
FPG <80 mg/dlFPG <70 mg/dl
FPG >110 mg/dlFPG >90 mg/dl 3
0
3
0Maintain dose
Increase dose
3 units
3 units
Decrease dose
Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.
Vantaggi dell’ insulina detemir rispetto alla insulina NPH ed alle insuline premiscelate
• Riduce gli episodi ipoglicemici, in particolare quelli notturni
• Riduce l’incremento ponderale
• Può essere utilizzata più facilmente in regimi di trattamento aggressivi per portare un maggior numero di pazienti ai targets
• Aumenta la flessibilità e convenienza del trattamentoMonosomministrazione giornaliera (efficacia indipendente dal timing)Non necessita di risospensioneNecessita di un autocontrollo meno “stringente”Profilo di assorbimento indipendente dalla sede cutanea
Se la glicemia a digiuno è normalizzata dall’insulina basale long-acting, ma l’ A1c è ancora >7.0%,
• Mantenere l’insulina basale, • Aggiungere l’analogo ad azione rapida al pasto
…Quando l’insulina basale non basta più….
80
60
40
20
00 2 4 6 8 10 12
Plas
ma
Free
Insu
lin (µ
U/m
l)
Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hrs)
Normal postprandial values(Mean±SD, n=23)
S.c. injection of soluble insulinin diabetic subjects(Mean ± SEM, n=20)
Bolli G.B., N.Engl.J.Med. 310:1706, 1984
PLASMAINSULIN
S.c. injection of lispro, aspart or glulisine in diabetic subjects(Mean ± SEM, n=10)
Miglior controllo post-prandiale
Minor rischio di ipoglicemiapost-prandiale tardiva
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:0012:008:00
Time
Pla
sm
a in
su
lin
Analogo
LevemirLantus
Basal/plus Approach
Analogo: dose iniziale 0,05-0,1 UI/kg (5-10 UI)
NovorapidHumalogApidra
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:0012:008:00
Time
Pla
sm
a in
su
lin
LevemirLantus
Basal/Bolus Approach
Breakfast dose equivalente a ~ 20% del fabbisogno insulinico prandiale totalePranzo ~ 30%Cena ~30-40%
NovorapidHumalogApidra
Analogo
Targeted-Maintain near-normal glycaemia
Physiological-Limit hyper and prevent hypo
Flexible-Improve the quality of life
easier and safer
Modern Insulin Therapy
Insulina umanaAnaloghi
- Buon controllo glicemico- Sicurezza
Ottenere il giusto equilibrio per i nostri pazienti !
GRAZIE PER L’ATTENZIONE