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Inquadramento Clinico e terapeutico della TubercolosiPier Anselmo MoriUnità Operativa di Pneumologia-Endoscopia Toracica.Direttore A.Casalini pmori@ao.pr.it

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1. Koch R. Die Atiologic derTuberkulose. Berliner KlinischeWochenschrift 1882; 15:221-30.

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Come si trasmette la tbc?La TBC è causata da un batterio, Mycobacterium tuberculosis (bacillodella tubercolosi o Bacillo di Koch)La tbc si diffonde attraverso l’aria per mezzo di goccioline chiamate “droplet nuclei” che rimangono nell’aria ancheper ore dopo la tosse. Questo avvienequando una persona con TB attivapolmonare o laringea, tossisce, starnutisce, canta o ride ecc.

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Trasmissione della TBC per via aerea

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Fasi Cliniche Tubercolosi

Infezione TubercolareMalattia Tubercolare Attiva:A: Malattia primaria progressivaB: Riattivazione endogena (TBC post-primaria)

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Infezione tubercolareIl BK arriva negli alveoli tramite i “dropletnuclei”Se supera le iniziali difese (30%) si replica lentamente ma continuamente nei macrofagi, nei linfonodi ilari e in altre sedi e determina la comparsa di una immunità cellulare (da 2 a 12 settimane) (mantouxpositiva)I linfociti T attivati e i macrofagi formano il granuloma che limita la moltiplicazione e la diffusione del germe.

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Fisiopatologia tubercolosi

Il micobattere è vitale ma circondato e controllato dal granuloma caseoso (le mura) Radiologicamente può essere presente il complesso primarioA meno che non vi sia un successivo deficit immunitario, la infezione rimane silente (germi murati vivi) e LA MALATTIA ATTIVA PUÒ NON MANIFESTARSI MAI

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Infezione Tubercolare Latente (LTBI)

A questo punto l’individuo adulto immuno-competente ha arrestato la malattiaIl micobattere è nel corpo , ma è inattivoNon è infettiva per gli altri Produce una reazione “positiva” al test tubercolinico cutaneo

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Fattori che aumentano il rischio di sviluppare unamalattia TB, quando il paz è infetto

Le persone ad alto rischio devono essere valutate per infezione daTB e se positive sottoposte a profilassi.

Infezione da HIVInsufficienza renaleDiabete Basso peso corporeo

ChemioterapiaSilicosiT. corticosteroideaprolungataAltra terapiaimmunosoppressivaTumori

Patogenesi della TubercolosiFasi Cliniche

Esposizioneal BK

No Infezione (70%)

Infezione Primaria 30%

Diffusione dei bacilli In varie sedi

MalattiaTubercolare

Mancato controllo 5% TBC Primaria

RiattivazioneTB 5%

Controllo immunitario

Infezione Latente

Rimanesilente

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Malattia tubercolare.Classificazione di Monaldi

TB primaria:Complesso primarioProcessi essudatizio allergicoProcessi tisiogeniMiliari acute generalizzate

TB postprimaria:Tubercolosi episodicaTb a impronta originaria cronicizzanteTb a primitivo orientamento tisiogenoMiliari acute generalizzate

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Malattia Tubercolare Attiva

Circa il 10% dei pazienti con infezione tubercolare sviluppa una malattia attiva durante la vita. Il rischio è più alto nei primi due anni dopo l’infezione.Le possibilità sono due:

1- mancato controllo della prima infezione, TBC Primaria Progressiva

2- Tubercolosi Riattivata (Post-primaria)

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Tubercolosi Polmonare Primaria. Il processo tubercolare si situa generalmente nelle zone medio-inferiori del polmone ed è comune anche l’interessamento linfonodaleomolateraleVi possono essere nelle forme più gravi e prolungate la formazione della caverna tubercolare e/o la disseminazione nel parenchima polmonare di noduli o granulomi miliarici

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Tubercolosi riattivata. RadiologiaLa riattivazione endogena determina lesioni ai lobi superioriSpesso sono presenti esiti fibrotici dell’apice, ilo stirato in alto e calcificazioniSpesso vi è la caverna tubercolareRaro è l’interessamento linfonodale nell’adultoMiliare tubercolare

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Tubercolosi. Forma DisseminataPuò manifestarsi sia nella infezione recente che nella riattivazioneTutti gli organi possono essere interessati da formazioni nodulari con contenuto caseoso (in numero variabile e di varia grandezza) oppure da piccoli noduli simili ai semi di miglio di 1-2 mm (miliare tubercolare)I sintomi principali sono sistemici: febbre, calo ponderale, astenia e decadimento generale. Altri sintomi dipendono dagli organi coinvolti. La tosse è generalmente presente. Cefalea e alterazioni dello stato mentale sono significativi di meningite.

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TBC Miliare

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Manifestazioni Cliniche

La più comune manifestazione clinica è quella polmonare (tosse, emoftoe, dolore toracico)

La TBC extrapolmonare rappresenta il 20% dei casi nei paz HIV negativi, ma è più comune nei paz. HIV positivi.

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Sedi comuni del corpo dove la TBC si puòmanifestare (paz non HIV positivo)

Polmone (8O% dei casi)Sedi extrapolmonari :

Pleura Sistema nervoso centrale Sistema linfaticoApparato urogenitaleOssa e articolazioni

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Sintomi SistemiciFebbre. Presente nella maggioranza dei casi. La febbre ha spesso le caratteristiche della febbricola serotina Perdita di appetito, perdita di peso, debolezza, sudorazioni notturne, malessereLeucocitosi e anemia (sintomo di malattia disseminata)Segni e sintomi delle altre malattie correlate (AIDS, diabete ecc.)

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Diagnosi di malattia attivaEsame diretto mediante Ziehl-Neelsen dell’escreato (o del gastroaspirato o del broncoaspirato)Esame colturale comprendente anche la determinazione delle resistenze battericheSonde molecolari (amplificazione genica per DNA o RNA micobatterico) (non sostituisce l’esame colturale)Biopsia: ricerca della lesione specifica (granuloma a cellule giganti) e del micobattereTest per il dosaggio del rilascio di Interferone-γ da parte dei linfociti T (TB-Gold)

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Confronto fra test cutaneo tubercolinico e test elispotper la diagnosi di infezione tubercolare latente in pazienti in lista di attesa per trapianto renale. L.Richeldi et al Atti Convegno AIPO Venezia ott 2005

I risultati indicano che un numero elevato di paz. con Insufficienza renale cronica in dialisi può avere una mantoux negativa. L’Eli-spot

evidenzia la Infezione TB

Confronto fra il tets tubercolinico e un test diagnostico in vitro basato su interferon-gamma nella diagnosi di infezione da M. Tuberculosis.MP Forneris Atti Convegno AIPO ott 2005

Nonostante la migliore sensibilità e specificità rispetto al TST, il ruolo del Quantiferon TB-Gold nella diagnosi della infezione TB deve

essere ulteriormente studiato in particolare per quanto riguarda la resa e i costi

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I test tipo EliSpot e Quantiferon sono superiori alla mantoux. Vi sono

ancora problemi con i bambini e gli immunocompromessi

Terapia antitubercolare.Principi Basilari

• Fornire la terapia più efficace e sicura, rapidamente

• Fornire più farmaci ai quali I batteri siano sensibili

• Mai aggiungere 1 solo farmaco a uno schema chesta fallendo

• Assicurarsi che il paziente assuma la terapia

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Terapia per pazienti adulti HIV negativi

• Includere 4 farmaci nella fase iniziale:Isoniazide (INH)Rifampicina (RIF)Pirazinamide (PZA)Etambutolo (EMB) o streptomicina (SM)

• Modificare lo schema, se necessario, seguendol’antibiogramma• Dopo 2 mesi passare a 2 farmaci (INH e RIF) per almeno 4 mesi (fase di continuazione)

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Casi Particolari:Meningite Tubercolare. Micobatteri resistenti

MeningiteTrattamento iniziale con 4 farmaci (I+R+Z+ etambutolo o un altro farmaco) per 2 mesiSuccessivi 10 mesi con 2 farmaci (I+R)Associare corticosteroidi

Resistenze battericheUsare 3-4 farmaci sensibili per os + 1 per via sistemica per 6 mesi, poi 3 farmaci per 18 mesi per un totale di almeno 24 mesi

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La vaccinazione con BCG. Indicazioni

Prima infanzia <5 anni conviventi con persone affetti da TBAdulti: persone a rischio o personale sanitario in caso di impossibilità a seguire la terapia preventiva o per rischio elevato di contatto con germi multiresistenti

ControindicazioniHIV, trattamenti immunosoppressivi, donne in gravidanza, ustioni, infezioni cutanee

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Effetti collaterali BCG

LocaliAscessi cutanei e adenopatie

GeneraliOsteomieliteTB polmonaremeningiteMalattia disseminata (1:1.000.000)

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Problemi con il BCG

Protegge soprattutto nel bambino dalle più gravi forme meningee e miliaricheLa protezione dalla malattia si ha con la risposta risposta linfocitaria di tipo TH 1 e γ-interferon e TNF-αIl BCG invece di stimolare solo la risposta TH1 stimola anche la TH2. La risposta di tipo TH2 e la produzione di IL-4 si associa alla progressione verso la malattia.

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ConclusioniOggi la diagnosi di tubercolosi è sempliceCon i giusti farmaci la malattia può guarire nel 95% dei casi.Il numero mondiale di casi sta però aumentando (previsti nel 2005 10.2 milioni di nuovi casi), soprattutto nei paesi più poveriNei paesi più ricchi con i moderni programmi di prevenzione la situazione sta migliorando, però è importante ricordarsi che la tubercolosi esiste ed è fondamentale il SOSPETTO DIAGNOSTICO.

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