9. Tubercolosi

TB definizione

• Infezione batterica cronica causata dal Mycobacterium tuberculosis (bacillo di Koch)

• Caratterizzata sotto il profilo anatomopatologico dalla formazione di granulomi con necrosi caseosa

• Il sito più frequente di infezione è il polmone, ma altri siti possono essere coinvolti

Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis

• Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel mycobacterium tubercolulosis complex, all’interno del quale il più importante è M. tuberculosis hominis (MTB)M. tuberculosis hominis (MTB)

• Patogeno intracellulare, a trasmissione interumanatrasmissione interumana

• La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai micobatteri alcune particolari caratteristiche:

– lento tempo di moltiplicazione

– acido-alcool resistenza

– reazione del sistema immunitario come da “corpo estraneo”

– inefficacia della maggior parte dei comuni antibiotici

MicrobiologiaMicrobiologia

• Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi• Nuovi casi per anno: 8 milioni• Morti per anno: 2,6 milioni• Morti evitabili: ~ 30%

Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.

Le ragioni di un’attenzione globale TBC - EpidemiologiaTBC - Epidemiologia

A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TBC:

E’ la prima causa di morte da singolo agente infettivoE’ la prima causa di morte al mondo nei soggetti con infezione da HIVE’ la causa del 26% dei decessi evitabili al mondo fra gli adulti

Zumla A et Al. N Engl J Med 2013; 368: 745-55

Le ragioni di un’attenzione globale TBC – Incidenza annuale mondialeTBC – Incidenza annuale mondiale


Le ragioni di un’attenzione globale TBC – Distribuzione geograficaTBC – Distribuzione geografica


Le ragioni di un’attenzione globale Distribuzione geografica dei casi di TBC-MDR Distribuzione geografica dei casi di TBC-MDR

La TBC in ItaliaLa TBC in Italia Casi denunciati nell’anno 2005Casi denunciati nell’anno 2005

dati Ministero della Salutedati Ministero della Salute

La TBC in ItaliaLa TBC in Italia Numero di casi per nazionalità (anni 1999-Numero di casi per nazionalità (anni 1999-

2005)2005)


La TBC in ItaliaLa TBC in Italia % di casi in cittadini non italiani (anni 1999-% di casi in cittadini non italiani (anni 1999-

2005)2005)


TBC ed immigrazione in ItaliaTBC ed immigrazione in Italia


Nella prima fase del fenomeno migratorio nel nostro paese l’importazione Nella prima fase del fenomeno migratorio nel nostro paese l’importazione

della TB era limitata dal cosiddetto “effetto migrante sano”.della TB era limitata dal cosiddetto “effetto migrante sano”.

Tale “effetto protettivo” si è ridotto successivamente sia per i Tale “effetto protettivo” si è ridotto successivamente sia per i

ricongiungimenti familiari sia con l’ingresso nel nostro paese di cittadini ricongiungimenti familiari sia con l’ingresso nel nostro paese di cittadini

comunitari provenienti da paesi ad alta endemia.comunitari provenienti da paesi ad alta endemia.

Prevale la riattivazione endogena.Prevale la riattivazione endogena.

Fra gli immigrati recenti il rischio è simile a quello del paese d’origine per Fra gli immigrati recenti il rischio è simile a quello del paese d’origine per

2 anni, poi si dimezza nei successivi 2 anni, per allinearsi con quello del 2 anni, poi si dimezza nei successivi 2 anni, per allinearsi con quello del

paese ospitante in seguitopaese ospitante in seguito

TBC ed immigrazione in ItaliaTBC ed immigrazione in ItaliaStrategie di controllo dell’infezioneStrategie di controllo dell’infezione


Migliorare l’informazione sanitaria

Facilitare l’accesso alle strutture sanitarie

Screening e ricerca attiva dei casi

Utilizzo di tutte le occasioni di contatto per

proporre screening tubercolinici

Attenzione alle pratiche “discriminatorie”

OMSOMS

Paesi ad alta endemia tubercolare Paesi ad alta endemia tubercolare (>100/100.000)(>100/100.000)

AfricaAngolaBenin BotswanaBurkina FasoBurundiCamerun CiadCongoC.d’Avorio EtiopiaGabonGambia

Ghana GuineaG. BissauKenyaLiberia MadagascarMalawiMali

MaroccoMauritaniaMozambicoNamibiaNiger Nigeria Centro AfricaRuandaSenegalSierra LeoneSomaliaSud AfricaSudanTanzaniaTogoUgandaZaireZambia

AfghanistanBangladeshBhutanCambogiaCina Corea FilippineIndiaIndonesiaIraqLaosMongoliaMyammarNepalPakistanTailandiaVietnam

AsiaBoliviaEcuador

ElSalvador HaitiHondurasNicaraguaParaguayPerùR Dominicana

AmericaMacedoniaGeorgiaRomania

Oceania

MelanesiaMicronesiaPolinesia

Francese

Europa

Tubercolosi polmonare

Infezione vs malattia

Infezione e malattia

• La TB è una malattia infettiva causata da M. tuberculosis (MTB) ed, occasionalmente, da altri micobatteri del M. tuberculosis complex (M. bovis e M. africanum)

• L'infezione si manifesta nel 40-90% dei soggetti esposti: questi sviluppano una reazione tubercolinica positiva (PPD+), che è quindi usata per diagnosticare l’infezione

Robert Koch 1882Robert Koch 1882

… … I bacilli sono I bacilli sono solitamente solitamente inspirati con inspirati con

l’aria…l’aria…

Trasmissione dell’infezione Trasmissione dell’infezione tubercolaretubercolare

Le particelle infettantiLe particelle infettanti

Goccioline di PflGoccioline di Pflüggeügge

Sospensione Sospensione nell’arianell’aria

Evaporazione e riduzione a dimensioniEvaporazione e riduzione a dimensioni

di 1-5 di 1-5 m con bacilli vivi e vitalim con bacilli vivi e vitali

Possibilità di inalazionePossibilità di inalazionefino al distretto livello alveolarefino al distretto livello alveolare

La TB è una malattia contagiosa, ma difficilmente

contagiabile

Occorrono lunghi periodi di esposizione e/o grosse

cariche infettanti perché il contagio avvenga

Viene definita una “malattia domestica”

Ogni paziente contagioso infetta circa il 30% dei

contatti stretti (media 5/anno in assenza di terapia)

Nei contagiati circa il 5 % si ammala di TB.

Nei malati la probabilità di morte è inferiore all’1 %

È pericoloso il contagio ?È pericoloso il contagio ?

C.D.C. USA 2000C.D.C. USA 2000

I malati di TB polmonare si distinguono in:I malati di TB polmonare si distinguono in:

Contagiosi

esame microscopico e/o coltura positiva

nell’espettorato con escavazioni sulla radiografia del

torace

Non-contagiosi

esame microscopico e/o coltura negativa dell’

espettorato senza escavazioni sulla radiografia del

torace

È pericoloso il contagio ?È pericoloso il contagio ?

C.D.C. USA 2000C.D.C. USA 2000

Fattori di rischio per il contagioFattori di rischio per il contagio

Carica battericaCarica batterica

Contagiosità del paziente:Contagiosità del paziente: Positività dell’esame diretto dell’espettoratoPositività dell’esame diretto dell’espettorato

Presenza di cavernePresenza di caverne

Frequenza/durata di esposizioneFrequenza/durata di esposizione

Luogo del contatto:Luogo del contatto: Spazi piccoli e mal ventilatiSpazi piccoli e mal ventilati

Condizioni di recettività (suscettibilità ospite)Condizioni di recettività (suscettibilità ospite)

Ritardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapia

• Infezione tubercolare latenteInfezione tubercolare latente

Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace normale, che possono essere contatti di un precedente caso di tubercolosi.

• TubercolosiTubercolosi

Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.– Polmonare

• Malattia primaria• Malattia postprimaria

– Extrapolmonare

Patogenesi della TBPatogenesi della TBInfezione latente vs. malattia attivaInfezione latente vs. malattia attiva

World Health Organization

Fasi della infezione e della malattia Fasi della infezione e della malattia tubercolaretubercolare

(American Thoracic Society, 1993)(American Thoracic Society, 1993)

PPDPPD RxRx SintomiSintomi BatteriologiBatteriologiaa

Contatto senza Contatto senza infezioneinfezione -- -- -- --InfezioneInfezione ++ -- -- --TB attivaTB attiva ++ ++ ++ ++TB inattivaTB inattiva ++ ++

(stabile(stabile)) ++//-- --


Anatomia Patologica

Granuloma o tubercolo

Cellule epiteliodiCellule di LanghansVallo linfocitario

TB – PatogenesiLa prima infezioneLa prima infezione

L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate

Ingresso di MTB negli

alveoli

Fagocitosi macrofagica

Moltiplicazione di MTB nei macrofagiInfezione di

altri macrofagi

Diffusione per via linfatica (ed eventualm.

ematica)

Risposta linfocitaria (IFN-γ

e altre CK)

Risposta attivante i mφ

Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità

ritardata)

Patogenesi della TBPatogenesi della TBDall’infezione al granulomaDall’infezione al granuloma

Il ruolo dei linfociti T PatogenesiPatogenesi

• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’immunità cellulo-immunità cellulo-mediatamediata

• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-IFN-γγ reclutando altre cellule flogistiche

• Diversi fattori possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+:– coinfezione di HIV– età– farmaci ad azione immunosoppressiva

Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001

Patogenesi della TBPatogenesi della TBDall’infezione al granulomaDall’infezione al granuloma

Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di mφ attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolotubercolo) nel sito della lesione primaria.Si riscontrano quindi linfociti, mφ, cellule epiteloidi e cellule giganti.

Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può restare quiescentepuò restare quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico

La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinatoconfinatoIl soggetto che supera la prima infezione ha:

• il vantaggio di possedere immunità acquisita nei confronti di MTB• lo svantaggio di conservare nell’organismo MTB “dormienti”

Chan J. et al. Clin Immunol 2004

GranulomiGranulomi

Small P. N Engl J Med 2001; 345: 189-200

Transmission of Tuberculosis and Progression Transmission of Tuberculosis and Progression from Latent Infection to Reactivated Diseasefrom Latent Infection to Reactivated Disease


– risultato dell’iniziale infezione di MTB– si osserva spesso nei bambini– prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare– nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente– negli immunocompromessi si può sviluppare una miliare

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

• Malattia primariaMalattia primaria

• Malattia postprimariaMalattia postprimaria– deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)

– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti– l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare

Frieden T.R. et al. Lancet 2003

Anatomia PatologicaLesioni periodo primario

• Focolaio di essudazione (aspecifico)• Complesso primario:

– focolaio parenchimale specifico– linfoadenite ilare omolaterale– linfangite di collegamento

• Esiti– Guarigione calcificazione– Evoluzione (rara)

• diffusione broncogena broncopolmonite caverna• diffusione ematogena (HIV) miliare

Complicanze del periodo primario

1. Sindrome del lobo medio Atelectasia da compressione esercitata dalla linfoadenite ilare

sul bronco lobare medio

2. Fenomeni di tipo “iperergico” Epitubercolosi

flogosi essudativa endoalveolarepuò coinvolgere un’intero lobo; tipica dell’infanzia;

Pleurite essudativasterile

Eritema nodoso Cheratocongiuntivite flittenulare Poliartrite (spina ventosa)

Epitubercolosi

Bambino di 8 anni “contatto” di un parente con espettorato positivo per MTB

Eritema nodosoEritema nodosoCauseCause

1.1. TubercolosiTubercolosi

2.2. SarcoidosiSarcoidosi

3.3. Infezioni streptococcicheInfezioni streptococciche

4.4. Mononucleosi infettivaMononucleosi infettiva

5.5. Connettiviti (AR; Behcet)Connettiviti (AR; Behcet)

6.6. M. Di CrohnM. Di Crohn

7.7. Rettocolite ulcerosaRettocolite ulcerosa

8.8. Leucemie/linfomiLeucemie/linfomi

9.9. Reazioni a farmaciReazioni a farmaci

Small P. N Engl J Med 2001; 345: 189-200

Transmission of Tuberculosis and Progression Transmission of Tuberculosis and Progression from Latent Infection to Reactivated Diseasefrom Latent Infection to Reactivated Disease


– risultato dell’iniziale infezione di MTB– si osserva spesso nei bambini– prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare– nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente– negli immunocompromessi si può sviluppare una miliare

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

• Malattia primariaMalattia primaria

• Malattia postprimariaMalattia postprimaria– deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)

– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti– l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare

Frieden T.R. et al. Lancet 2003

Fattori di rischio per riattivazioneFattori di rischio per riattivazione

• Diabete mellitoDiabete mellito• SilicosiSilicosi• Corticosteroidi sistemici per lungo tempoCorticosteroidi sistemici per lungo tempo• Farmaci immunosoppressoriFarmaci immunosoppressori• NeoplasieNeoplasie• ImmunodeficienzeImmunodeficienze• Insufficienza renale terminaleInsufficienza renale terminale

Based on N Engl J Med 2011; 364: 1441-8

RISK FACTORS FOR INCREASED LIKELIHOOD OF PROGRESSIONFROM LATENT TUBERCULOSIS INFECTION TO ACTIVE DISEASE

Tubercolosi Post-primariaReinfezione endogena /riattivazioneSuperinfezione esogena (rara)

•Forme miliariche produttive•Forme essudative

Anatomia PatologicaLesioni periodo post-primario

• Lesioni miliariche produttive:– Diffusione ematogena– 1-3 mm, come grani di miglio, 3-4 tubercoli– Circoscritte– Evoluzione in fibrosi

• Lesioni nodulari essudative:– Diffusione broncogena– 1-10 mm– Estensione e confluenza– Necrosi caseosa e colliquazione

• Caverne

Esordio spesso aspecifico e insidioso• febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo febbre anche elevata, malessere, anoressia, calo

ponderaleponderale

Forme acute• abbondanza di segni e sintomi generaliabbondanza di segni e sintomi generali• scarsità di quelli respiratoriscarsità di quelli respiratori• Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione

oculare, scosse tonico-cloniche)oculare, scosse tonico-cloniche)• epato-splenomegaliaepato-splenomegalia• turbe gastrointestinaliturbe gastrointestinali

Forme subacute o croniche• colpiscono soprattutto anzianicolpiscono soprattutto anziani• Segni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumatiSegni e sintomi di ordine generale presenti ma sfumati• rara una focalità evidenterara una focalità evidente

Diagnosi spesso inattesa o occasionale

TB Post-primariaTB Post-primariaForme produttive - MiliareForme produttive - Miliare

TB extra-polmonare

• Ossa e articolazioni (11%)– Colonna vertebrale (=morbo di Pott)

• Pericardio• Meningi (6%)• Peritoneo (5%)• Tratto genito-urinario (4%)• Tubercolosi disseminata

% dei casi osservati

TB Post-primariaTB Post-primariaForme essudativeForme essudative

Infiltrato precoce di Assmann-RedekerInfiltrato precoce di Assmann-Redekerflogosi con tendenza all’escavazioneflogosi con tendenza all’escavazioneIn genere al lobo superioreIn genere al lobo superioreemottisiemottisi

LobiteLobiteEstesa ad un intero lobo (sup dx)Estesa ad un intero lobo (sup dx)Sintomi + spiccati rispetto all’infiltrato precoce: dolore Sintomi + spiccati rispetto all’infiltrato precoce: dolore

toracico pleuricotoracico pleurico

PolmonitePolmoniteMolto grave; escavazioni; tisi galoppanteMolto grave; escavazioni; tisi galoppante

Pleurite post-primariaPleurite post-primaria


Quadro clinico

Segni e sintomi d’organoSegni e sintomi d’organoemottisiemottisi

tosse produttiva (> di 3 settimane)tosse produttiva (> di 3 settimane)

dolore toracicodolore toracico

Segni e sintomi sistemiciSegni e sintomi sistemicifebbrefebbre

brividibrividi

sudorazioni notturnesudorazioni notturne

anoressiaanoressia

calo ponderalecalo ponderale

asteniaastenia

TB- Presentazione clinicaTB- Presentazione clinica

TB- Dati anamnestici di sospettoTB- Dati anamnestici di sospetto

Gruppi a rischio medioGruppi a rischio mediocontatti stretticontatti stretti

persone provenienti da Paesi ad alta prevalenzapersone provenienti da Paesi ad alta prevalenza

personale a contatto con persone appartenenti a gruppi a rischiopersonale a contatto con persone appartenenti a gruppi a rischio

indigenti e senzatettoindigenti e senzatetto

bambini e adolescenti conviventi con persone a rischiobambini e adolescenti conviventi con persone a rischio

tossicodipendentitossicodipendenti

Gruppi a rischio altoGruppi a rischio altoHIV+HIV+

persone infettate recentemente (< 2 anni)persone infettate recentemente (< 2 anni)

pazienti con patologie favorenti (diabete, insufficienza renale, pazienti con patologie favorenti (diabete, insufficienza renale, steroidi, ecc.)steroidi, ecc.)

presenza di vaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguatopresenza di vaste lesioni non trattate o trattate in modo inadeguato

Definizione di caso di TB attivaAmerican Thoracic Society, 1993American Thoracic Society, 1993

Criteri clinici

Criteri di laboratorio

1. Isolamento di MTB2. Dimostrazione di MTB (o di DNA micobatterico) in un

campione biologico per mezzo della microscopia o di sonde DNA

1. Test tubercolinico positivo2. Alterazioni dell’RX torace e segni clinici di malattia attiva3. Risposta al trattamento con due o più farmaci

antitubercolari

Fasi della infezione e della malattia Fasi della infezione e della malattia tubercolaretubercolare

(American Thoracic Society, 1993)(American Thoracic Society, 1993)

PPDPPD RxRx SintomiSintomi BatteriologiBatteriologiaa

Contatto senza Contatto senza infezioneinfezione -- -- -- --InfezioneInfezione ++ -- -- --TB attivaTB attiva ++ ++ ++ ++TB inattivaTB inattiva ++ ++

(stabile(stabile)) ++//-- --

TB - Diagnostica

• Diagnosi di infezione latente:– Intradermoreazione di Mantoux– Tine test (screening su larga scala)– Test di laboratorio

• Diagnosi di Malattia:– Isolamento microbiologico del MTB– Identificazione di DNA micobatterico

• Diagnosi Radiologica:– Lesioni attive– Esiti

TB - Diagnosi di infezione latente

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Diagnosi di infezione latenteIntradermoreazione di Mantoux

PPD = derivato proteico purificato; 5 UI

A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!

A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!

Diagnosi di infezione latenteTine-test PPD = derivato proteico purificato; 5 UI

– malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…)

– età (neonati, anziani)– infezione di MTB recente– stress (chirurgia, GVHD…)

• legati alla tubercolina– improprio stoccaggio, diluizione…

• legati alla somministrazione– quantità insufficiente di

antigene somministrato– ritardo dopo la

preparazione della siringa

• legati alla lettura

• legati al soggetto testato– infezioni– disturbi metabolici– fattori nutrizionali– farmaci (corticosteroidi, agenti

immunosoppressivi…)

• legati a cross-reazione con altri micobatteri• legati a vaccinazione con BCG• effetto booster• legati alla somministrazione• legati alla lettura

Test cutanei di diagnosidi infezione latente

falsi positivifalsi positivi

Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993

falsi negativifalsi negativi

TB - Diagnosi di infezione latenteTest di laboratorio

Test basati su IFN-γTest basati su IFN-γ

– test in vitroin vitro che misurano l’IFN-γ IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari– per la stimolazione vengono utilizzati gli antigeni ESAT-6ESAT-6 e e CFP-10CFP-10, , specifici per specifici per MTB ed assenti nel BCGMTB ed assenti nel BCG

• QuantiFERON-TB GoldQuantiFERON-TB Gold®®:: misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa

• T-SPOT.T-SPOT.TBTB®®:: misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

The Interferon-Gamma Release AssaysDetect and quantify the amount of IFN-γ released by T

lymphocytes (mainly CD4+) after in vitro stimulation with M. tuberculosis-specific antigens.

• QuantiFERON-TB Gold In Tube (3G) (Cellestis - QIAGEN, Germany)CE marketed, FDA approved

– 2 (or 3) tubes– 3 antigens MTB-specific (ESAT-6, CFP10 and TB 7.7) in one tube– single cut-off at 0.35 IU IFN-γ (antigens tube)

Possible results:• positive: ≥0.35 IU/ml• negative: <0.35 IU/ml

• indeterminate: low PHA response

Possible results:• positive: ≥0.35 IU/ml• negative: <0.35 IU/ml


• T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, UK)CE marketed, FDA approved

– 96 wells plate– 2 antigens MTB-specific (ESAT-6 and CFP10) in 2 separate wells– single cut-off at 6 SFC (any antigen)

Possible results:• positive: ≥6 SFUs• negative: <6 SFUs


Possible results:• positive: ≥6 SFUs• negative: <6 SFUs


The Interferon-Gamma Release AssaysDetect and quantify the amount of IFN-γ released by T

lymphocytes (mainly CD4+) after in vitro stimulation with M. tuberculosis-specific antigens.

TB - Diagnosi di malattia

– Isolamento del MTB su:• Espettorato• Broncospirato• Lavaggio bronco-alveolare• Liquido pleurico

– Metodiche• Esame diretto• Esame colturale (può richiedere molte

settimane)• Ricerca DNA micobatterico (PCR)

Campione di espettorato positivoColorazione di Ziehl-Nielsen

Small. N Engl J Med 2001;345:189-200

Campione di espettorato positivoColorazione di Ziehl-Nielsen

Esame colturale positivo per Mycobacterium Esame colturale positivo per Mycobacterium TuberculosisTuberculosis

Terreno di Lowenstein-JensenTerreno di Lowenstein-Jensen

La polymerase chain reaction (PCR)La polymerase chain reaction (PCR)

1965T.D. Brock isola la TAQ polymerase dal batterio Thermophilus Aquaticus

1983K. Mullis sviluppa la PCR

1989La rivista Science nomina la TAQ polymerase “molecola dell’anno”

1993K. Mullis riceve il Premio Nobel per la chimica

Ricerca del DNA micobatterico con Ricerca del DNA micobatterico con la polymerase chain reaction (PCR)la polymerase chain reaction (PCR)

1.1. Campione positivoCampione positivo

2.2. Campione negativoCampione negativo

3.3. Campione negativoCampione negativo

4.4. Campione positivoCampione positivo

5.5. Controllo positivoControllo positivo

6.6. Controllo negativoControllo negativo

7.7. Ladder di riferimentoLadder di riferimento

micobatteri non tubercolari

Forma Clinica NTM causa Distribuzione geografica

polmonare M. avium complexM. kansasiiM. abscessusM. xenopiM. malmoense

UbiquitariaUSA, EuropaUbiquitaria, più frequente negli USAEuropa, CanadaNord Europa, Gran Bretagna

Linfoadenopatia M. avium complexM. scrofulaceumM. malmoense

UbiquitariaUbiquitariaScandinavia, Gran Bretagna

cutanea M. marinumM. fortuitumM. chelonaeM. abscessusM. Ulcerans

UbiquitariaUbiquitaria, più frequente negli USAUbiquitariaUbiquitariaUbiquitaria

disseminata M. avium complexM. kansasiiM. chlonaeM. hemophylum

UbiquitariaUSAUSAUSA, Australia

TB: opacità escavata

TB: Lobite superiore dx

Tubercolosi cavitaria al polmone dx

TB: caverna apice dx

Esiti

• Noduli fibrocalcifici• Tubercoloma

– Tubercoloma stratificato– Diagnosi differenziale con Carcinoma a palla

• Pseudotubercoloma– Da caverna bloccata

• Tisi cronica cavitaria – Spesso da inadeguata terapia

• Fibrotorace

TB cronica

Tubercoloma sinistro

Fibrotorace tubercolare sinistro

TB: esiti di toracoplastica


Raccomandazioni di terapia della TBC

TB: terapia

• Polichemioterapia generalmente a 3 farmaci– Perché MTB mutanti e resistenti

• Lunga durata della terapia:– 9 mesi in totale– 2 mesi di isoniazide + etambutolo +

rifampicina– A seguire 7 mesi a due farmaci (isoniazide

+1)– Se lesioni cavitarie: streptomicina nei primi 2

mesi al posto della rifampicina

Principali farmaci antitubercolari

15 (15-20)

15 (12-18)

25 (20-30)

10 (8-12)

5 (4-6)

Giornaliera

Dose raccomandata (mg/Kg)

Batteriostatico

Battericida

Battericida

Battericida

Battericida

Modalità d’azione

45 (40-50)30 (25-35)Etambutolo

15 (12-18)15 (12-18)Streptomicina

50 (40-60)35 (30-40)Pirazinamide

10 (8-12)10 (8-12)Rifampicina

15 (13-17)10 (8-12)Isoniazide

2x/wk3x/wk

IntermittenteFarmaci

Effetti collaterali dei farmaci antitubercolari Effetti collaterali dei farmaci antitubercolari di prima lineadi prima linea

Isoniazide (H)

Neuropatie periferiche e centrali, epatite tossica, orticaria e febbre

Rifampicina (R)

Epatite tossica, anemia emolitica, piastrinopenia, insufficienza renale fulminante, altera il metabolismo di farmaci, sindrome pseudoinfluenzale

Pirazinamide (Z)

Epatite tossica, iperuricemia, disturbi gastrointestinali

Etambutolo (E)

Neurite ottica (dose dipendente, parzialmente reversibile)

Streptomicina (S)

Tossicità otovestibolare, renale, eruzione cutanea

Misure per il controllo della TB

Tempestività della diagnosi

Trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB

Directly-observed therapy (DOT)

Identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischiocontatti di casi di TB

persone con infezione da HIV

altri gruppi a rischio

Vaccinazione con BCG

Altet G.M.N. et al. Arch. Broncopneumol 2003

• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina

• La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi

• Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%)

• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondariaMDR secondaria– incongruità terapeutica– mancata compliance del paziente

Tubercolosi multiresistente

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003

Global Tuberculosis Control 2009 EPIDEMIOLOGY STRATEGY

FINANCING

Farmaci di II linea per il trattamento della MDR Farmaci di II linea per il trattamento della MDR TBTB

Amikacina, Kanamicina

Ciprofloxacina, Ofloxacin

Etionamide, ProtionamideTioamidi

PAS

Polipeptidi

Analoghi della serina

Capreomicina

WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2006.

Aminoglicosidi

Fluorchinoloni

Cicloserina

Farmaci di I linea +

Siti web

• Centers for Disease Control and Prevention – Division of TB eliminationwww.cdc.gov/nchstp/tb/default.htm

• EuroTBwww.eurotb.org

• International Union Against TB and Lung Diseasewww.tbrieder.org

• Stoptb www.who.int/tb/en

http://www.cdc.gov/nchstp/tb/default.htm

http://www.eurotb.org/

http://www.tbrieder.org/

http://www.who.int/tb/en



9. Tubercolosi

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