INIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ DELLA INIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ DELLA TRASCRITTASI INVERSA AD OPERA TRASCRITTASI INVERSA AD OPERA

DELL’OSSIDO NITRICODELL’OSSIDO NITRICO

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI “MAGNA GRÆCIA” DI CATANZARO FACOLTÀ DI FARMACIA

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE FARMACIA OSPEDALIERACATTEDRA DI CHIMICA FARMACEUTICA

STRUTTURA DEL VIRUS DELL’HIV-1

RUOLO DELL’RNA VIRALE

Carson, M. (1987) J. Mol. Graphics 5, 103-106.

SUBUNITA’ CHE FORMANO

L’ETERODIMERO TRASCRITTASI

INVERSA

SUPERFICIE DELL’ENZIMA ACCESSIBILE AL SOLVENTE

RESIDUI AMINOACIDICI DI CONTATTO TRA

P66 E P51

In blu: V21, k22, P25, P52, E53, N57, T131, N136, N137, E138, T139.

In azzurro: P392, I393, Q394, E396, T397, T400, W401, N418, P420, L422.

In rosa: N255, Q258, V261, N265, V276, L283, T296, L289.

Pradeep K. Et al., BMC Biochemistry 2002, 3:18

ATTIVITA’ CATALITICHE ED OMOLOGIE NELLA STRUTTURA PRIMARIA

MOTIVO RESPONSABILE DELL’ATTIVITA’ POLIMERASICA: YMDD

D. W. Rodgers et al., (1995) Biochemistry 92: 1222-1226.

INETRAZIONI TRA IL POLLICE DI P51 E IL SITO RNasi H DI P66

Julias, J. G. et al., (2001). J. Virol. 75, 6537-6546.

POSSIBILI TARGETS DELLA TERAPIA ANTI-HIV

RESIDUI AMINOACIDICIMUTANTI CHE INDUCONO RESISTENZA AGLI INIBITORINUCLEOSIDICI E NON-NUCLEOSIDICI.

SITO POLIMERASICO LEGATO A CP-94,707 INIBITORE NON-NUCLEOSIDICO DI RT.

RUOLO DEI MACROFAGI DURANTE L’EVOLUZIONE DELL’INFEZIONE

Presentazione dell’antigene Fagocitosi Secrezione di citochine

Produzione di radicali reattivi ed ossido nitrico

Thomas R. et al., Virology 212:174-178 (1995)

Donatori dell’ossido nitrico usati da Persichini e collaboratori:•SIN-1•NOC-18•NOR-3•SNO-102•SNP

MODELLI CRISTALLOGRAFICI USATI IN QUESTO STUDIO:

PDP ID: 1RTJ, 2.35 Ǻ PDP ID: 1RTD, 3.20 Ǻ

OSSIDO NITRICO

Ossidazione

• Y183• Y188• W229

S-nitrosilazione

• C38• C280• C62

H2NCH

CO2H

H2C SH

FATTORI FAVORENTI:

Accessibilità del solvente ai gruppi tiolici.

Presenza di residui basici che facilitano la deprotonazione del gruppo tiolico aumentandone la reattività (istidina, arginina, lisina).

Presenza di residui basici che stabiliscono la forma protonata del gruppo tiolico (acido aspartico, acido glutammico).

CONCLUSIONI

OSSIDO NITRICO

Patologie cardiovascolari AIDS ?