Ossido nitrico e funzione erettivaOssido nitrico e funzione erettiva

Prof. Luigi SchipsUO Urologia – Ospedale “S. Pio”

ASL Lanciano-Vasto (CH)

Un po’ di storiaUn po’ di storia

Ascanio Sobrero a Torino scopre la nitroglicerina, o trinitrina, nel 1847. Sobrero riferiva che violente cefalee erano il risultato di una piccola quantità di sostanza assunta sulla lingua.

Un po’ di storiaUn po’ di storia

Constantin Hering nel 1849 testò la nitroglicerina sui volontari e ipotizzò che la sostanza potesse dare sollievo a talune cefalee secondo il concetto che il “simile cura il simile”.

Nel 1867 William Murrell per primo usa la nitroglicerina per trattare l’angina (Lancet 1879).

Un po’ di storiaUn po’ di storia

Nel 1867 Alfred Nobel inventa la dinamite (nitroglicerina + farina fossile).

Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

Un po’ di storiaUn po’ di storia

Industria multinazionale multimiliardaria e istituzione del premio Nobel

Un po’ di storiaUn po’ di storia

Nel 1977, Ferid Murad scoprì il rilascio dell’ossido nitrico dalla nitroglicerina, causando il rilascio della muscolatura liscia.

Nel 1980, Robert Furchgott scopre una sostanza vasodilatatrice battezzandola ‘fattore endoteliale’.

Louis Ignarro nel 1998 vince il premio Nobel 1998 per la medicina identificando l’ossido nitrico come il ‘fattore endoteliale’

Che cos’è l’ossido nitrico?Che cos’è l’ossido nitrico?

Prima descrizione nel 1979 come tra i più potenti rilassanti della muscolatura vascolare periferica.

Molecola di segnale, trasmettitore, in animali e piante.

E’ neurotrasmettitore, vasodilatatore (agente ipotensivo) e battericida.

Nell’ambiente è annoverato tra gli inquinanti. E’ il primo gas descritto come un messaggero di

informazioni biologiche. E’ rilasciato in modo continuo nel torrente

circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervietà vascolare.

La struttura e la natura La struttura e la natura dell’ossido nitricodell’ossido nitrico

L’ossido nitrico a un radicale libero diatomico formato da un atomo di ossigeno ed uno di azoto

E’ liposolubile e piccolissimo per un veloce passaggio tra le membrane cellulari

Corta emivita, viene degradato o agisce in pochi secondi (2-3sec)

La sua forma naturale è un gas

N O

La sintesi dell’ossido nitricodell’ossido nitrico

Precursore: L-argininaReazione catalizzata dal nitric oxide synthase

(NOS)

COO-

C

(CH2)3

NH

C

H2N

H

NH2+

+H3N

Arginina

NOS

NADPH

+ O2

NAD+

COO-

C

(CH2)3

NH

C

H+H3N

N+

H2NH

OH

N-w-Idrossiarginina

COO-

C

(CH2)3

NH

H+H3N + NONOS

C

O NH2

Citrullina

Quanti tipi di NOS

NOS I Neuroni centrali e periferici Ca+2 dipendenti, usata per la comunicazione neuronale

NOS II Molte cellule nucleate, perticolarmente macrofagi Indipendente dal Ca+2 intracellulare Inducibile in presenza di citochine infiammatorie

NOS III Cellule vascolari endoteliali Ca+2 dipendenti Regolazione del tono vascolare

Attivazione delle NOS

Neurotrasmettitori (glutammato su NMDA receptor)

Ca++ channels si aprono, afflusso di calcio, contrazione

Attivazione della calmodulina, che attiva NOS NOS produce NO, decontrazione

Le NOS, nelle cellule endoteliali,nei polmoni e nei neuroni, usano NADPH e O2 come cosubstrati Le NOS catalizzano una ossidazione a 5 eletroni

dell’arginina a NO e L-citrullina usano NADH come fonte di elettroni

Le NOS producono NO in risposta all’aumentodi calcio ionizzazto intracellulare

Http://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-06.htm

Nerve terminal

blood vessel wall

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Stimulated nerve releases acetylcholine

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Acetylcholine binds to receptors on endothelial cells

Endothelial cell

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Activate NO synthase

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Arg NO

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Arg NO

NO diffuses across membranes

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Arg NO

Smooth muscle cell

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Arg NO

NO binds to guanylyl cyclase

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Arg NO

GTP cGMP

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Arg NO

GTP cGMP

Relaxation of smooth muscle

Meccanismo d’azione/signalling dell’ossido nitrico

Azione dell’ossido nitricoAzione dell’ossido nitrico

Il Dott. Jonathan Stamler della Duke University descrisse le virtù dell'ossido nitrico come segue: 

“Fa tutto, dappertutto. Non si può citare una risposta cellulare importante o effetto fisiologico in cui

l’arginina, (dalla quale deriva l'ossido nitrico) non sia implicata...

È coinvolta nei cambiamenti del comportamento nel cervello, rilassamento delle vie aeree, battito del

cuore, dilatazione dei vasi sanguigni, regolazione del movimento intestinale, funzione delle cellule del

sangue, sistema immunitario e, persino, nel movimento degli arti”. 

Kass, D. A. et al. Cardiovasc Res 2007 75:303-314; doi:10.1016/j.cardiores.2007.02.031

Qual è il ruolo dell’ossido Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?nitrico nel corpo umano?

5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) Sistema nervoso Apparato cardiovascolare Sistema muscolare Sistema immunitario Apparato digestivo

Qual è il ruolo dell’ossido Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?nitrico nel corpo umano?

5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) Apparato digestivo

L’ossido nitrico è coinvolto nel rilassamento adattativo e promuove lo stretching dello stomaco in risposta al

riempimento

Quando lo stomaco diventa pieno, i recettori di parete regolano il rilassamento (ed in definitiva il tono) delle

cellule muscolari lisce di parete attraverso la produzione di ossido nitrico da parte dei neuroni

Qual è il ruolo dell’ossido Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?nitrico nel corpo umano?

5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) Sistema immunitario

Le NOS II producono NO utilizzato nella reazione di difesaTale attivazione è Ca+2 indipendente

La sintesi avviene specificamentre nei macrofagiNO è un potente inibitoredella replicazione virale ed è

un battericida

Qual è il ruolo dell’ossido Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?nitrico nel corpo umano?

5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) Sistema nervoso•Neurotrasmetitore atipico, agisce sull’inibizione della contrazione delle cellule muscolari lisce, il rilassamento adattativo e la vasodilatazione localizzata. •Ritenuto giocare un ruolo importante nella memoria a lungo termine.•Ritenuto coinvolto nello sviluppo di un carattere aggressivo.•Modula la percezione del dolore: l’ossido nitrico è tra i mediatori dell’azione morfina e ossicontina!!

Qual è il ruolo dell’ossido Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?nitrico nel corpo umano?

5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) Apparato cardiovascolare

Vasodilatatore rilasciato in risposta a Acetilcolina e bradichinina e incrementodelflusso ematicoEffetti estremamente localizzati e brevi

L’ossido nitrico partecipa agli scambi gassosi tra emoglobina e cellule (Hb è vasocostrittore, il ferro spazza NO, NO è protetto dai gruppi cisteinici quando O2 si lega

all’Hb, durante la cessione di O2, NO dilata localmente i vasi per facilitare gli scambi gassosi, l’eccesso di NO è

sequestrato dalla carbossiHb)

Antiaggregante piastrinico e leucocitico

Qual è il ruolo dell’ossido Qual è il ruolo dell’ossido nitrico nel corpo umano?nitrico nel corpo umano?

5 funzioni (meccanismi non sempre perfettamente conosciuti) Sistema muscolare

L’ossido nitrico inibisce la contrazione delle cellule muscolari lisce Ca+2 è rilasciato dal lume vascolare e attiva NOS NO è sintetizzato dalle NOS III nelle cellule endoteliali

vascolari Questo comporta l’attivazione della guanylyl cyclase

che produce cGMP Un incremento del cGMP causa l’attivazione delle

pompe del Ca+2, che riducono le concentrazioni del Ca+2 intracellulare

Rilassamento muscolare

Ossido nitrico e disfunzione erettile

Ma che cos’è la disfunzione erettile?

-DSM-IV: “persistente o ricorrente incapacità di ottenere o mantenere una erezione

peniena adeguata per il completamento della attività sessuale”

DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994

-NIH Consensus Development Panel on Impotence: “inabilità ad ottenere o mantenere una erezione adeguata per una soddisfacente attività sessuale”

NIH Consensus Developmente Panel on Impotence, JAMA 1993, 270:83

DISFUNZIONE ERETTILE (DE)DISFUNZIONE ERETTILE (DE)

D. E. : EPIDEMIOLOGIAD. E. : EPIDEMIOLOGIA

2,1 1,94,8

15,7

26,8

48,3

0

5

1015

20

25

30

35

4045

50

18-29 30-39 40-49 50-59 60-70 >70

Prevalenza di DE in Italia, in 2010 uomini, suddivisi per fascia di età

MMAS: IncidenMMAS: Incidenza di DE za di DE nuovi casinuovi casi/anno/1000 maschi/anno/1000 maschi

1009080706050403020100

Pop. Generale Ipertesi Diabetici Cardiopatici

2642.5

50.758.3

Derby CA, Urology, 56:302, 2000

Fattori di rischio per DEFattori di rischio per DE

4x

2 - 3.5x

3 - 4x

1.5 - 2x

2x

Basso HDL-C

Disoccupazione

Sintomi urinari

Depressione

Diabete

Ipertensione

Cardiopatia

1.5 - 2x

2x

Laumann EO, et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544.

Braun M, et al. J Impot Res 2001; 12: 305-11.

La disfunzione erettile è frequente, si associa a comorbidità

cardiovascolari, condivide la stessa fisiopatologia, dunque è

opportuno parlare di …

… disfunzione endoteliale

Disfunzione cuore/pene

CardiopatiaCardiopatia AterosclerosiAterosclerosi FumoFumo

IpertensioneIpertensione Stress ossidativo DiabeteDiabete

Disfunzione Endoteliale Disfunzione Endoteliale

Disfunzione rettileDisfunzione rettile Ischemia cardiacaIschemia cardiaca=

La fisiologia dell’erezione e l’ossido nitrico

1. Stimolo dell‘erezione 2. Iniziazione

neuronale

3. Attivazionecellulare

4. Rilassamento dellamuscolatura liscia

cGMP

Fisiologia dell’erezioneFisiologia dell’erezione

Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

Rilassamento sfinteri arteriolari penieni

Aumento del flusso arterioso

Riempimento dei corpi cavernosi

Fisiologia dell’erezioneFisiologia dell’erezione

Fisiologia dell’erezioneFisiologia dell’erezione

Fisiologia erezione

Strozzatura delle vene subtunicali emissarie (meccanismo veno-occlusivo)

Erezione persistente – coito

Fisiologia dell’erezioneFisiologia dell’erezione

Fisiologia dell’erezioneFisiologia dell’erezione

Fisiologia erezione

EjaculazioneScarica adrenergicaSpasmo sfinteri arteriolariRiduzione afflusso arteriosoApertura vene emissarie DetumescenzaFlaccidità

PSICOGENA

ORGANICA

MISTA

D. E. : CLASSIFICAZIONE

Visione esemplificata

Farmaci

Malattie sistemiche

CavernosaEndocrina

NeurogenaVascolare

Psicogena

Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione.

L’inibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad

opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento

del tempo di erezione

Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare

dell’ossido nitrico

Il rilascio di NO dai nervi cavernosi autonomici nel pene determina vasodilatazione ed erezione.

L’inibizione della degradazione del mediatore della vasodilatazione cGMP ad

opera dei farmaci inibitori delle fosfodiesterasi 5 determina prolungamento

del tempo di erezione

Azione sinergica sul cardiovascolare e Azione sinergica sul cardiovascolare e muscolare dell’ossido nitricomuscolare dell’ossido nitrico

Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):689-702. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F.

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento

della disfunzione erettile – Chi sono?

NH

NN

N

CH3

CH3O

O

CH3

SN

NCH3

O O

NH

NN

N

CH3

O

O

CH3

SN

N

O O

CH3

CH3

Sildenafil

Vardenafil

NH

N

N

O

O

CH3

OO

H

H

Tadalafil

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento

della disfunzione erettile – Sono efficaci?

80% totale (placebo 20%)Depressione—76%Cardiopatia ischemica—75% Ipertensione, in terapia—70%Diabete—45-55%Lesione spinale—50-80%Chirurgia prostatica—40-80%

Non associare a nitrati

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento

della disfunzione erettile - Conclusioni

1. Gli inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5i) sono il trattamento di prima scelta per la DE

2. I PDE5i sono molto efficaci (75-80% dei casi di DE) e sono un trattamento sicuro

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento

della disfunzione erettile - Conclusioni

3. Il Vardenafil è molto simile al Sildenafil; Tadalafil ha un profilo farmacocinetico peculiare

4. I “non-responders” ai PDE5i rappresentano un problema ancora aperto la cui causa può essere varia (androgeni, polimorfismo geni specifici, disfunzione endoteliale, organicità, inadeguata informazione, etc.)

Gli inibitori della fosfodiesterasi nel trattamento

della disfunzione erettile – Dubbi?

..... World Wide Web

Virgilio967.000 siti con nitric oxide150.000 siti con nitric oxide drugs50.300 siti con nitric oxide erectile

Pubmed87.583 citazioni11.646 reviews

In internet dicono che ....

Una lista di alcuni dei benefici scientificamente dimostrati dell'ossido nitrico derivato dall’arginina potrebbe essere la seguente:

- potrebbe aumentare l'energia, la vitalità ed il senso di benessere - assicurerebbe il flusso sufficiente di sangue al cervello - contribuirebbe a potenziare la memoria a lungo termine

- agirebbe da vasodilatatore riducendo il rischio di attacchi cardiaci - distenderebbe i vasi sanguigni e riduce la pressione sanguigna riportandola a valori normali. È stato usato come ipotensivo naturale e non

ha effetti  collaterali - l'arginina stimolerebbe il rilascio dell'ormone della crescita, che potrebbe ricostruire la pelle, le fasce muscolari e gli organi interni

- aumenterebbe il flusso di sangue nei genitali di uomini e donne. Potrebbe ristabilire la funzione erettile anche dopo un periodo prolungato di impotenza con un uso prolungato potrebbe contribuire a guarire le lesioni dei vasi sanguigni che causano impotenza, aumentando la

fermezza e la durata delle erezioni - nelle donne l'arginina sosterrebbe la funzione della vagina e degli organi genitali durante il sonno, ossigenando  e mantenendo le funzioni a

livelli ottimali - il sistema immunitario utilizza ADNO per distruggere i batteri, i virus e le cellule cancerogene

- potrebbe aumentare la massa  muscolare ed ossea - potrebbe ridurre l’adipe corporeo

- regolerebbe il tono delle vie aeree  e può impedire o alleviare l'asma - controllerebbe la secrezione dell'insulina  nel pancreas e può ridurre il rischio di diabete

- potrebbe abbassare il tono rettale ed alleviare le emorroidi - contribuirebbe al controllo dei radicali liberi

- abbasserebbe il colesterolo totale ed il colesterolo “cattivo” LDL, lasciando immutati i valori di colesterolo “buono” HDL - ridurrebbe il rischio di danni cardiovascolari anche se il colesterolo è significativamente elevato - riducendo gli effetti tossici dei grassi

- potrebbe avere un ruolo nel migliorare le funzioni mentali nella malattia di Alzheimer e nella Malattia di Parkinson - potrebbe contribuire a guarire ed invertire il danneggiamento delle arterie del cuore, cervello o qualunque altro tessuto del corpo

http://www.anagen.net/

Nuove idee sull’ossido nitricoNuove idee sull’ossido nitrico

Approfondire il suo ruolo nello sviluppo neuronale

Comprendere il meccanismo di azione inibendo le differenti NOS

Diazeniumdiolati come farmaci che aumentano il rilascio di NO

Eccessivo NO come causa di danno cerebrale dopo ictus

....