Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci

antiglaucoma nella pratica clinica

Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci

antiglaucoma nella pratica clinica

Marco CentofantiMarco Centofanti

Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata”

Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata”

Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06

Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06

I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e

orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti.

I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e

orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti.

Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria

Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria

INTRODUZIONEINTRODUZIONE

M100M100

INTRODUZIONEINTRODUZIONE

Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione

generale affetta da quella determinata patologia

Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione

generale affetta da quella determinata patologia

M100M100

La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target?

La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target?

Esaminare i criteri d’inclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi

Esaminare i criteri d’inclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi

Criteri d’inclusione/esclusione

Criteri d’inclusione/esclusione

M100M100

Criteri d’inclusione/esclusione

Criteri d’inclusione/esclusione

Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che

rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia

popolazione affetta dalla patologia

Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che

rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia

popolazione affetta dalla patologia

M100M100

Significant Baseline Predictive Factorsfrom Multivariate Proportional Hazard Models

Significant Baseline Predictive Factorsfrom Multivariate Proportional Hazard Models

Age (decade)

Diabetes Mellitus

IOP (per mmHg)

CCT (per 40 µM decrease)

PSD (per 0.2 dB increase)

Horizontal C/D Ratio (per 0.1 increase)

Vertical C/D Ratio (per 0.1 increase)

1.22 (1.01, 1.49)

0.37 (0.15, 0.90)

1.10 (1.04, 1.17)

1.71 (1.40, 2.09)

1.27 (1.06, 1.52)

1.27 (1.14, 1.40)

1.32 (1.19, 1.47)

Hazard Ratio (95% CI)Hazard Ratio (95% CI)

0.00.00.00.0 1.01.01.01.0 2.02.02.02.0 3.03.03.03.0 4.04.04.04.0 5.05.05.05.0

M100M100

Dati demograficiDati demografici

Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio.

Variabili demografiche, range d’età, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione

Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio.

Variabili demografiche, range d’età, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione

M100M100

Analisi dei SottogruppiAnalisi dei Sottogruppi

Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la

maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi

pazienti.

Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la

maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi

pazienti.

M100M100

Analisi dei SottogruppiAnalisi dei Sottogruppi

Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf,

pigmentario NTG), la popolazione del trial deve

essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili

se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi.

Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf,

pigmentario NTG), la popolazione del trial deve

essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili

se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi.

M100M100

Sintesi dei trials clinici sponsorizzati dal NEI

Studio n Malattia Randomizzazione Follow-up

OHTS (NEI)1636

pazientiOHT

Trattamento Medico vs Osservazione

5 anni

CIGTS (NEI)607

pazientiOAG

Trattamento Medico vs Chirurgia

5 anni

EMGT (NEI)255

pazientiOAG

Trattamento (ALT + betaxololo) vs Osservazione

Da 4 a 9 anni

CNTGS (GRF)

140 occhi

NTGTrattamento (med e/o

chirurgia) vs Osservazione7 anni

AGIS (NEI)789

occhiOAG ALT vs Chirurgia 8 anni

1636 soggetti ipertesi 1636 soggetti ipertesi ocularioculari

IOP 24-32 mmHgIOP 24-32 mmHg

Eta’ 40-80 anniEta’ 40-80 anni

22 centri22 centri

50% trattati / 50% trattati / ↓IOP 22.5%↓IOP 22.5%

50% osservati50% osservati

1636 soggetti ipertesi 1636 soggetti ipertesi ocularioculari

IOP 24-32 mmHgIOP 24-32 mmHg

Eta’ 40-80 anniEta’ 40-80 anni

22 centri22 centri

50% trattati / 50% trattati / ↓IOP 22.5%↓IOP 22.5%

50% osservati50% osservati

OHTSOHTS

9.5%9.5%

4.1%4.1%

The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002:714-20The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002:714-20

M100M100

• Pro:– Campione ampio

– Accurato follow-up

– Valutazione progressione mascherata

– Inclusione di tutti i farmaci disponibili

• Contro– Range di IOP

– Campione da volontari sani e non da screening di popolazione

– Soglie elevate per conferma conversione

– Criteri di conversione modificati durante lo studio

– Spessore corneale al reclutamento?

• Pro:– Campione ampio

– Accurato follow-up

– Valutazione progressione mascherata

– Inclusione di tutti i farmaci disponibili

• Contro– Range di IOP

– Campione da volontari sani e non da screening di popolazione

– Soglie elevate per conferma conversione

– Criteri di conversione modificati durante lo studio

– Spessore corneale al reclutamento?

OHTSOHTS

M100M100

Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito

Il trattamento è efficace

La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up

Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT

Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio)

Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito

Il trattamento è efficace

La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up

Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT

Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio)

Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica

M100M100

• Scopo:

– Valutare l’efficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati

– Verificare l’esistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma

– Verificare la storia naturale della malattia

• Disegno:

– Prospettico, randomizzato, controllato

• Scopo:

– Valutare l’efficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati

– Verificare l’esistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma

– Verificare la storia naturale della malattia

• Disegno:

– Prospettico, randomizzato, controllato

EMGTEMGT

M100M100

255 pz con 255 pz con recente diagnosi recente diagnosi

di glaucomadi glaucoma

255 pz con 255 pz con recente diagnosi recente diagnosi

di glaucomadi glaucomaTrattatiTrattati

ALT+BetaxoloALT+Betaxolololo

N=129N=129

TrattatiTrattatiALT+BetaxoloALT+Betaxolo

loloN=129N=129

Non TrattatiNon TrattatiN=126N=126

Non TrattatiNon TrattatiN=126N=126

Seguiti per 6 Seguiti per 6 annianni

CV + FotoCV + Foto

Seguiti per 6 Seguiti per 6 annianni

CV + FotoCV + Foto

EMGTEMGT

M100M100

EMGTEMGT

45%45%45%45%

62%62%62%62%

M100M100

• Pro:

– Protocollo standardizzato

– Arruolamento in seguito a screening di popolazione

– Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti

– Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali

– Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi

– Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio)

• Pro:

– Protocollo standardizzato

– Arruolamento in seguito a screening di popolazione

– Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti

– Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali

– Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi

– Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio)

EMGTEMGT

• Contro:

– Range di IOP limitato (<30 mmHg)

– Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB)

– Opzioni terapeutiche limitate

– L’alta sensibilita’ per determinare la progressione puo’ aver ridotto la specificita’

• Contro:

– Range di IOP limitato (<30 mmHg)

– Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB)

– Opzioni terapeutiche limitate

– L’alta sensibilita’ per determinare la progressione puo’ aver ridotto la specificita’

M100M100

Il primo studio che ha valutato l’efficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma

La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma

Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati

Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV

Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento

Il primo studio che ha valutato l’efficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma

La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma

Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati

Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV

Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento

Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica

CIGTS

607 pz con recente diagnosi di POAG607 pz con recente diagnosi di POAG•IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papillapapilla

•IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CVIOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV

•IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospettaIOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta

607 pz con recente diagnosi di POAG607 pz con recente diagnosi di POAG•IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papillapapilla

•IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CVIOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV

•IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospettaIOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta

TrattatiTrattatiTp medicaTp medica

TrattatiTrattatiTp medicaTp medica

TrattatiTrattatiTp chirurgicaTp chirurgica

TrattatiTrattatiTp chirurgicaTp chirurgica

Obiettivo pressorio Obiettivo pressorio individualizzatoindividualizzato

Seguiti per 4 anni (VF e QoL)Seguiti per 4 anni (VF e QoL)

Obiettivo pressorio Obiettivo pressorio individualizzatoindividualizzato

Seguiti per 4 anni (VF e QoL)Seguiti per 4 anni (VF e QoL)M100M100

CIGTSCIGTS

Terapia IOP Progressione

Medica≈

35% Progressione media vicina a

zero

Chirurgica

≈ 48%

Progressione media vicina a zero

CIGTSCIGTS

• Pro:– Target IOP individualizzata– Valutazione prospettica della QoL

• Contro– Possibile reclutamento di ipertesi oculari– La trab e’ stata a volte associata a 5-FU– Follow-up forse non abbastanza lungo

per rilevare differenze

• Pro:– Target IOP individualizzata– Valutazione prospettica della QoL

• Contro– Possibile reclutamento di ipertesi oculari– La trab e’ stata a volte associata a 5-FU– Follow-up forse non abbastanza lungo

per rilevare differenze

M100M100

La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%)

Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48%

Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile

La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%)

Alla fine dello studio non c’è stata nessuna differenza nell’acuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo l’estrazione della cataratta)

All’inizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25%

La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%)

Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48%

Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile

La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%)

Alla fine dello studio non c’è stata nessuna differenza nell’acuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo l’estrazione della cataratta)

All’inizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25%

Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica

M100M100

AGISAGIS789 occhi 789 occhi

glaucomatosi glaucomatosi non controllati non controllati

con terapia con terapia medica medica

massimalemassimale

789 occhi 789 occhi glaucomatosi glaucomatosi

non controllati non controllati con terapia con terapia

medica medica massimalemassimale

Seguiti ogni 6 mesi Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anniper 4-7 anni

Seguiti ogni 6 mesi Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anniper 4-7 anni

TrabeculoplasticaTrabeculoplastica

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculoplasticaTrabeculoplastica

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculoplasticaTrabeculoplastica

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculectomiaTrabeculectomia

TrabeculoplasticaTrabeculoplastica

TrabeculectomiaTrabeculectomia

M100M100

AGISAGIS

100% of visits100% of visits100% of visits100% of visits

0-49% of visits0-49% of visits0-49% of visits0-49% of visits

75-99% of 75-99% of visitsvisits75-99% of 75-99% of visitsvisits

50-74% of 50-74% of visitsvisits50-74% of 50-74% of visitsvisits

IOP<18mmHIOP<18mmHgg

IOP<18mmHIOP<18mmHgg

M100M100

• Pro– Lungo follow-up– Ampio campione

• Contro– Analisi predittive e associative post-hoc– All’arruolamento considerato un solo CV– Esclusi i pz con danno avanzato– Nonostante il titolo sono stati inclusi

anche glaucomi iniziali

• Pro– Lungo follow-up– Ampio campione

• Contro– Analisi predittive e associative post-hoc– All’arruolamento considerato un solo CV– Esclusi i pz con danno avanzato– Nonostante il titolo sono stati inclusi

anche glaucomi iniziali

AGISAGIS

M100M100

La riduzione della IOP riduce la progressione del CV

Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante dell’effetto dannoso della IOP

La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma

E’ un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta

La riduzione della IOP riduce la progressione del CV

Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante dell’effetto dannoso della IOP

La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma

E’ un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta

Impatto Pratica ClinicaImpatto Pratica Clinica

M100M100

La riduzione della IOP è vantaggiosa nell’OH e nei vari stadi dell’OAG

La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva

La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma

La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dell’OH

Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV

C’è una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione

La riduzione della IOP è vantaggiosa nell’OH e nei vari stadi dell’OAG

La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva

La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma

La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dell’OH

Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV

C’è una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione

CONCLUSIONICONCLUSIONI

M100M100

Un’importante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato

Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta l’incidenza di cataratta soprattutto il chirurgico

La progressione della malattia aumenta con il tempo

Una diminuzione importante della IOP dall’inizio ha un’influenza positiva sulla progressione della malattia

Un’importante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato

Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta l’incidenza di cataratta soprattutto il chirurgico

La progressione della malattia aumenta con il tempo

Una diminuzione importante della IOP dall’inizio ha un’influenza positiva sulla progressione della malattia

CONCLUSIONICONCLUSIONI

M100M100

Basare le nostre decisioni cliniche sull’analisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate

nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti

Basare le nostre decisioni cliniche sull’analisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate

nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti

CONCLUSIONICONCLUSIONI

M100M100