Impariamo a conoscere i NAO analizzando i dati del mondo reale · 2014-12-18 · 1. 115 pazienti...
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Paolo Verdecchia, F.A.C.C., F.E.S.C., F.A.H.A.
Hospital of Assisi
Department of Medicine
Via Valentin Müller, 1
06081 - Assisi PG
E-mail: [email protected]
Impariamo a
conoscere i NAO
analizzando i dati
del mondo reale
Due importanti problemi nel’interpretazionedei dati provenienti dal ‘mondo reale’
(registri e studi osservazionali)
• Selection Bias
• Prescrizione ‘inappropriata’
Larsen T, et al.
JACC 2013;
61:2264–73
Sørensen R et al. BMJ 2013
Dabigatran 150 mg is
prescribed to AF
patients at relatively
low risk of stroke and
bleeding
Warfarin stays in the
middle….
This seriously complicates interpretation of outcome results…
Dabigatran 110 mg is
prescribed to AF
patients at relatively
high risk of stroke and
bleeding
Event
(x 100 patient-years)
Dabigatran
(N=67 207)
Warfarin
(reference)
(N=67207)
Adjusted HR
(95% CI)
Ischemic stroke 1.13 1.39 0.80 (0.67-0.96)
Intracranial
hemorrhage
0.33 0.96 0.34 (0.26-0.46)
Major Gastrointestinal
bleeding
3,42 2,65 1.28 (1.14-1.44)
Acute Myocardial
Infarction
1,57 1,69 0.92 (0.78-1.08)
Death 3,26 3,78 0.86 (0.77-0.96)
Event Rates with Dabigatran (150 mg or 75 mg bid*) vs
Warfarin in 134 000 patients with AF aged ≥ 65 years
Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30
*75 mg bid only in patients with GFR < 30.0 ml/min
Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30
-20%Adjusted HR:0.80 (0.67-0.96); p=0.02
-66%Adjusted HR:0.34 (0.26-0.46); p<0.001 -14%
Adjusted HR0.86 (0.77-0.96); p=0.006
+28%Adjusted HR:1.28 (1.14-1.44); p=0.006
Nei registri, molte emorragie sono avvenute
in pazienti che nonavrebbero dovuto avere il
NAO (prescrizione
inappropriata)
Major Bleeding With Dabigatran and Rivaroxaban in Patients With AFA Real-World Setting
Fontaine GV et al. Clinical and Applied
Thrombosis/Hemostasis 2014
In ben 8 casi su 13
di emorragia maggiore, l’indicazione al NAO era
inappropriata !
Se nella vita reale
rispettassimo rigorosamente le
indicazioni Europee EMA,
probabilmente avremmo meno sanguinamenti e
una maggiore efficacia!
Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014
Age < 80No verapamilHAS-BLED < 3
Age ≥ 80VerapamilHAS-BLED ≥ 3
6022 patients randomised to warfarin, and 6004 patients
with dabigatran dose (110 mg bid or 150 mg bid) according
to European (EMA) recommendations
Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014
Che sta
succedendo
in Italia ?
≈ 72000 (Pradaxa)
≈ 46000 (Xarelto)
≈ 17000 (Eliquis)
Fibrillazione Atriale• Dabigatran: 1145
• Rivaroxaban: 770
• Apixaban: 454
(Totale FA: 2369)
DVT/EP• Rivaroxaban: 361
Totale: 2730
Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Agosto 2014
Fonti:
1. Sito AIFA http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/EurDURG_28082014_Xoxi.pdf
Accesso 10 Settembre 2014, ore 10:00
2. Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
Numero
Piani
Terapeutici
Compilati
in
Italia
Totale
Italia:
135.000Piani Ter.
Italia:60.600.000 individui
Umbria:897.000 individui
(1,5% della popolazioneItaliana)
2.730/135.000
piani terapeutici = 2.0%
(rispetto ad 1,5% atteso)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Marzo 2014 Luglio 2014
Apixaban Rivaroxaban Dabigatran
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Marzo 2014 Luglio 2014
Rivaroxaban
Piani Terapeutici AIFA in UmbriaMarzo 2014 Luglio 2014
72
384
842
454
770
1145
189
361
Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
Fibrillazione Atriale Trombosi Venosa ProfondaEmbolia Polmonare
0
100
200
300
400
500
600
700
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
660
340
229
78 99
63
370
298
139
28 25 20
Cardiologia Centro TAO Medicina eGeriatria
Neurologia eStroke Unit
N=1229
N=240
N=807
N=73
Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014Fibrillazione Atriale – Situazione in Umbria
Numero
Piani
Terapeutici
Compilati
in
Umbria
Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
L’esperienza di Assisi
Maria Gabriella Molini Francesca Valecchi Paolo Verdecchia
Claudia Bartolini Adolfo Aita
Letizia Di Giacomo
Stefania Martone
www.umbriafa.it
•115 consecutive patients who started dabigatran 110 mg b.i.d. (N=76; 66%) or 150 mg b.i.d. (N=39; 34%) were contacted after an average of 182 days.
•Complete clinical visit at our out-patient clinic.
•Adherence based on refilling (Number of doses dispensed by the hospital pharmacy/total number of doses)
•Safety based on a questionnaire (bleedings, heartburn, diarrhoea, etc).
•Original raw data in case of hospitalizations
Methods (2)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Number 115
Age (years) 78.3 (±8)
Weight (Kg) 75.6 (±13)
Height (cm) 166.3 (±10)
Sex (% women) 53Classification of AF (N, %)
- New-onset 24 (21%)- Paroxysmal 12 (10%)- Persistent 30 (26%)- Permanent 49 (43%)
Main Characteristics of Patients (1)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
0
5
10
15
20
25
30
35
2 3 4 5 6 7 8
CHA2DS2VASc Group
Per centof
Patients
Distribution of CHA2DS2VASc
10
2831
16
10
31
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
21%
18%
9%
52%
Terapie antitrombotiche/antiaggreganti assunte in precedenza
WarfarinNulla
Eparina
Aspirina
Nonostante un
CHA2DS2VASc score
medio di 4,02 !!Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
CHA2DS2VASc Group
3%
24%
74%
26%
36%38%
Dabigatran 110 mg b.i.d.
Dabigatran 150 mg b.i.d.
χ2 = 19.6; p < 0.0001
2 3 >3
Per cent
ofPatients
Dose of Dabigatran
by CHA2DS2VASc
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Età (anni) 70 (±5) 83 (±6)range: 52-79 67-93
Stiamo somministrando dabigatranappropriatamente ?
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Sospeso Continuato
Sospensione Definitiva Trattamento
N = 97
(84%)
N = 18(16%)
Sospensione definitiva by Dabigatran dose:
11 su 76 pazienti (14%) con Dabigatran 110 mg
7 su 39 pazienti (18%) con Dabigatran 150 mg
Sospensione definitiva:
In media, 76 giorni dopo l’inizio del trattamento
Cause sospensione definitiva:
• Distress epigastrico: 10 pazienti
• Sanguinamento GI: 1 paziente
• VFG < 30 ml/min: 3 pazienti
• Prurito intenso: 1 paziente
• By pass aorto-coronarico: 2 pazienti
• Polmonite: 1 paziente
Totale 18 pazienti
Totale: 115 pazienti
Dopo la sospensione:Warfarin: 7 pazienti;
Altro NAO: 7 pazienti
Né anticoagulanti né ASA: 4 pazienti
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Tollerabilità
Distress epigastrico
Diarrea
Sanguinamenti Minori
Sanguinamenti Maggiori
Assente
(N=90)
Presente
(N=25
21,7%) Assente
(N=106)
Presenti
(N=9;
7,8%)
Assente
(N=112)
Presente
(N=3
2,6%)
Assenti
(N=113)
Presenti
(N=2;
1,7%)
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Aderenza al trattamento
L’aderenza al trattamento, basata sulle confezioni di farmaco ritirate mensilmente dai pazienti rispetto al numero teorico dei giorni di trattamento, è stata adeguata (> 80%) nel 76,5% dei pazienti.
La proporzione dei pazienti che hanno dichiarato di non avere mai dimenticato una sola compressa è stata dell’85%.
Nessuna correlazione tra aderenza basata sul ‘refilling’ e aderenza basata sull’anamnesi (r=0,004; p=0,96).
Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Conclusioni: Esperienza di Assisi
1. 115 pazienti anziani: età media 78 anni (vs 71 anni
nel RE-LY), nel 50% dei casi con FA permanente.
2. Alto o altissimo rischio di ictus: CHA2DS2VASc ≥ 3 nel 90% dei casi
3. D 110 mg somministrato a pazienti più fragili e ad
alto rischio rispetto al D 150 mg
4. Continuazione terapia nell’84%. Buona aderenza.
5. Epigastralgie: Assenti (78%), lievi (17%), maggiori
(5%)
6. Due sanguinamenti maggiori, 9 sanguinamenti
minoriVerdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)
Grazie per la vostra
attenzione
Nessuna 1-2 compresse 3 o più compresse
85%
8,0%7,1%
Numero compresse ‘dimenticate’
per settimana
• First patient enrolled on July 30, 2013.
• Mean duration of follow-up 182 days.
• One patient died for severe pneumonia
after 11 weeks of treatment.
• One woman, aged 92, developed a non-fatal ischemic stroke after 32
weeks of treatment. Small infarct size.
Dabigatran not discontinued.
Results (2)
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4
HAS-BLED Group
Per cent
of
Patients
Distribution of HAS-BLED
2
31
48
16
3
• Average CHADS2 score 2.35 (±1,11)
• Average CHA2DS2VASc score 4.02 (±1.32)
• CHA2DS2VASc group (N)
0-1 0
2 12
3 32
>3 71
Congestive heart failure (%) 12
Hypertension (%) 88
Age ≥ 75 years (%) 68
Diabetes (%) 22
Vascular Disease (%) 22
Stroke/TIA (%) 23
Main Characteristics of Patients (2)
• Average HAS-BLED score 1.88 • HAS-BLED group (% of patients)
Group 0 2Group 1 31
Group 2 48Group 3 16Group 4 3
Systolic BP > 160 mmHg (%) 26Abnormal kidney/liver function (%) 3
History/Predisposition to bleeding (%) 9Labile INR (TTR < 60%) (%) 10
Alcohol abuse, or ASA/NSAID (%) 28Age > 65 years (%) 96
Main Characteristics of Patients (3)
• Patients enrolled in the setting of the ‘Umbria Fibrillazione Atriale’ study (www.umbriafa.it).
• Admission criteria: non-valvular AF, ≥1
confirmed (ECG) episode of AF ≤1 yr, live
expectancy >1 yr.
• After informed consent, all patients receive a
complete clinical visit, ECG and lab tests.
• Data stored in a CRF on the web.
• Follow-up by family doctors/hospital staff.
• Treatment tailored individually.
Methods (1)
0
50
100
150
200
250
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
37
Cardiologia Centro TAO Medicina eGeriatria
Neurologia eStroke Unit
113
208
2
Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014TVP / EP – Situazione in Umbria
NumeroPiani
TerapeuticiCompilati
inUmbria
Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi
Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in ‘real world’ patients with atrial fibrillation:
A prospective nationwide cohort study.
Larsen T, et al. JACC 2013;61:2264–73
Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30
La dose 150 mg bid (pazienti con VFG > 30 ml/min) è migliore del warfarin per
ictus ischemico, emorragie endocraniche e mortalità, e peggiore del warfarin per
emorragie gastrointestinali
La dose 75 mg bid (pazienti con VFG < 30 ml/min) è equivalente al warfarin per
ictus ischemico, sanguinamenti GI e mortalità, ma pur sempre migliore del warfarin
per emorragie endocraniche
Drug-safety investigation, focused on the occurrence of bleeding, promoted by Food and Drug Administration (FDA) over the period October 19, 2010 to December 31, 2011.
Limitations1. Lack of adjustment for confounders2. Lack of detailed medical records review
‘Real Life Experiance’Rivaroxaban Versus Warfarin
Lalibertè et al. Curr Med Res Opin 2014
Conclusion:
“This analysis suggests that rivaroxaban and warfarin do not differ significantly in real-world rates of composite stroke and systemic embolism and major, intracranial, or GI bleeding.
Rivaroxaban was associated with significantly fewer VTE events and significantly better treatment persistence comparedwith warfarin”.
Major bleeding rates were 3.1 per 100 pt-years (95% CI 2.2–4.3)
in atrial fibrillation patients and 4.1 per 100 pt-years (95% CI 2.5–
6.4) in VTE patients.
The rate in AF patients was similar to phase III trial data
(3.4% major bleeding in ROCKET AF).
The rate in VTE patients was higher than those reported in the
VTE trials (1.0% major bleeding in the EINSTEIN pooled
analysis).
‘Real Life Experiance’Bleedings with Rivaroxaban in Dresden
Beyer-Westendorf et al.
Blood 2014 (in press)
3.1% per year
4.1% per year
Larsen T, et al.
JACC 2013;61:2264–73