Aaroi Emiliga Romagna, 2012, Chirurgia e Nao

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rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla ([email protected])

Da:Da:Da:Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

Implicazioni nel perioperatorio

Riassunto Ai pazienti chirurgici si somministrano farmaci anticoagulanti nel perioperatorio per tromboprofilassi o per cardiopatie ischemiche cardiovascolari. Poich gli anticoagulanti possono aumentare il sanguinamento, i medici devono conoscere le implicazioni delluso di anticoagulanti nel trattamento dei pazienti nel perioperatorio e nel postoperatorio. Molti dei nuovi anticoagulanti disponibili alluso o in fase di studio clinico non richiedono il monitoraggio di routine della coagulazione, hanno una risposta alla dose somministrata pi prevedibile e interagiscono meno con gli alimenti o con altri farmaci. I farmaci anticoagulanti in fase avanzata di studio clinico appartengono sono gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban e apixaban, e gli inibitori diretti della trombina dabigatran. Questi farmaci sono stati studiati nel postoperatorio nei pazienti sottoposti a chirurgia di protesi danca e di ginocchio con risultati promettenti e resta dia verificare se questi risultati possono essere trasferiti nellambito di altri tipi di chirurgia. Limpatto dei nuovi farmaci sar influenzato dallequilibrio tra lefficacia e la sicurezza, la maggiore convenienza e i vantaggi in termini di costo/efficacia.

Con sempre maggiore frequenza i pazienti chirurgici ricevono anticoagulanti per la tromboprofilassi perioperatoria e per le malattie cardiovascolari ischemiche. I pazienti con fibrillazione atriale, protesi cardiache valvolari, arteriopatie coronariche sono a rischio di trombosi e possono essere in terapia anticoagulante quando si presentano per lintervento. La terapia che impedisce la formazione dei coaguli interferisce con la normale emostasi. Come conseguenza spesso i pazienti si presentano allintervento con unalterazione dellemostasi acquisita per la terapia anticoagulante preoperatoria. In condizioni fisiologiche esiste un complesso e delicato equilibrio tra le cellule dellendotelio vascolare, le piastrine, i fattori della coagulazione e il sistema fibrinolitico. Dopo un danno vascolare chirurgico o traumatico il paziente sviluppa nuove modificazioni procoagulanti che alterano questo bilancio complesso. Lemostasi molto pi complessa della cascata coagulativa semplificata dellattivazione della via intrinseca ed estrinseca della coagulazione che si insegnano nella scuola di medicina, e i pazienti si presentano al medico in terapia con uno o pi anticoagulanti.

Cosimo SibillaCosimo SibillaCosimo SibillaCosimo Sibilla

Anestesista

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Terapie multiple sono duso frequente e nuovi farmaci sono stati approvati e sono in via dapprovazione. Poich gli anticoagulanti possono potenzialmente causare sanguinamento, importante che il medico comprenda le implicazioni della terapia perioperatoria e postoperatoria anti-tromboembolica del paziente. Inoltre con lintroduzione delle eparine a basso peso molecolare (LMWH) ci sono stati i primo problemi relativi alla gestione dellanestesia regionale nei pazienti in terapia con LMWH, in quanto i test standard della coagulazione non sono in grado di monitorare in modo appropriato i suoi effetti.

Tromboembolia venosa (VTE) dopo chirurgia

La VTE comprende la trombosi venosa profonda e lembolia polmonare (PE) potenzialmente pericolose per la vita, ma spesso complicanze prevenibili. La PE, la complicanza della VTE pi pericolosa per la vita si manifesta nell1,7% senza tromboprofilassi rispetto allo 0,9% nei pazienti con tromboprofilassi. Circa il 10% di tutti i casi di PE sono rapidamente mortali e la VTE pu determinare complicanze a lungo termine come lipertensione polmonare, sindrome post-trombotica, e episodi ripetuti di tromboembolia. La VTE determina un importante costo sanitario.

Circa il 65% dei pazienti chirurgici sono a rischio di VTE secondo la Societ Americana dei Pneumologi (ACCP). Poich la formazione dei trombi innescata da traumi vascolari o stasi venosa, gli interventi di chirurgia maggiore e

Tabella 1 Propriet degli anticoagulanti usati in ambito clinico LMWH VKA Fondaparinux Biodisponibilit (%) ~ 90 ~ 100 100 T eliminazione (h) 3-6 36-42 17-21 Gestione durante lanestesia

Preoperatorio Dosi basse: a. 10-12 h dopo ultima dose

Dosi alte: a. 24 h dopo ultima dose Evitare blocchi centrali se LMWH somministrata 2

ore precedenti Postoperatorio

Dose singola: iniziare dopo 6-8 h; rimuovere catetere dopo 10-12 h dopo ultima dose;

iniziare terapia dopo 2 h da rimozione catetere. Dose doppia: iniziare 24 h dopo lintervento; rimuovere catetere 2 h prima dellultima dose

Monitoraggio necessario NO SI NO Interazione alimenti/farmaci

Non decritta Molteplici NO

Immunogenicit Rischio di HIT Basso rischio HIT

Basso rischio HIT

HIT: piastrinopenia indotta dalleparina; INR= rapporto internazionale normalizzato; LMWH= eparina a basso peso molecolare; VKA = antagonista della vitamina K




limmobilit postoperatoria aumentano il rischio di VTE. Oltre ai fattori di rischio non chirurgici per la VTE quali let e il BMI, o unanamnesi positiva per tromboembolia, esistono i fattori di rischio non chirurgici per la VTE come il tipo e la durata dellintervento, il tipo di anestetico usato, lentit e la durata dellimmobilit, e la comparsa di disidratazione o sepsi. Il rischio di VTE varia con il tipo di chirurgia; senza tromboprofilassi il rischio di trombosi

venosa profonda, in generale nella chirurgia ginecologica a cielo aperto e nella chirurgia urologica del 10-40% che aumenta al 40-80% nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore. Lefficacia della tromboprofilassi nella prevenzione della VTE postoperatoria stata chiaramente dimostrata negli studi clinici. Le linee guida internazionali e altre linee guida nazionali raccomandano luso degli anticoagulanti nella maggior parte degli interventi chirurgici. La differenza nel rischio di VTE si rileva dalla diversa percentuale di pazienti sottoposti a profilassi nei diversi tipi di chirurgia; l88% dei pazienti sottoposti ad artroprotesi danca e di ginocchio sono trattati con profilassi tromboembolica, rispetto al 69% di quelli sottoposti a chirurgia colorettale e al 50% di quelli

Tabella 2 propriet dei nuovi anticoagulanti per possibile uso in ambito chirurgico apixaban rivaroxaban dabigatran Bersaglio Fattore Xa Fattore Xa trombina Biodisponibilit % 38-88 80-100 6,5 emivita 8-11 con 2 dosi al giorno 7-11 12-14 Dose tromboprofilassi

2 volte al giorno 6-10 h dopo chirurgia 10 mg al giorno Prima dose 110 mg dopo 1-4 h dopo chirurgia; proseguire con 220 mg una volta al giorno

eliminazione Fecale 56%; renale 25% 1/3 immodificata con urine; 2/3 metabolizzati: urine e feci

Renale 85%

Gestione anestesiologica

Non sono disponibili informazioni

Rimozione del caterere epidurale dopo 18 h dopo lultima dose; dose successiva non prima di 6 h dopo rimozione catetere

Non disponibili raccomandazioni dopo anestesia con catetere epidurale; prima dose non prima di 2 ore dopo rimozione catetere

Necessit monitoraggio

NO NO NO

Antidoto disponibile NO NO NO Interazioni farmacologiche

Minima, ma non sono disponibili raccomandazioni

Controindicato luso di ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posoconazolo, inibitore della proteasi HIV; usare con precauzione: fluconazolo, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital; usare con attenzione: FANS, altri antcoagulanti

immunogenicit Non sono disponibili informazioni

Non immunogenicit per anticorpi anti HIT Non sono disponibili informazioni




sottoposti a chirurgia urologica. Per i pazienti chirurgici a basso rischio di VTE, la mobilizzazione precoce pu essere sufficiente a prevenire la VTE. I pazienti a rischio moderato o quelli nei quali si prevede un lungo periodo dimmobilizzazione, hanno bisogno della tromboprofilassi per prevenire la VTE. Tuttavia la tromboprofilassi in alcuni tipi di chirurgia come quella vascolare, urologica e ginecologica priva di studi clinici o dati prospettici per formulare adeguate raccomandazioni, o le raccomandazioni si basano su dati limitati. I livelli di raccomandazioni formulati dallACCP sono basati sulla valutazione del rapporto rischi/benefici e sui costi. Vi una forte raccomandazione (grado 1) se si ritiene che i benefici siano maggiori dei rischi. Se lentit del beneficio rispetto al rischio meno sicura, le raccomandazioni sono meno forti (grado 2). Le raccomandazioni di grado 1 si applicano a tutti i pazienti; lapplicazione delle raccomandazioni di grado 2 richiedono una valutazione del singolo paziente e delle risorse necessarie. La qualit degli studi di controllo randomizzati a supporto di queste raccomandazioni, valutata come alta (A), moderata (B) o bassa (C) in relazione al disegno e alla conduzione dello studio e alla precisione e alla consistenza dei risultati. I pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore (artroprotesi danca e di ginocchio) presentano un rischio significativamente alto di VTE rispetto ai pazienti sottoposti ad altro tipo di chirurgia. Le linee guida pi recenti dellACCP raccomandano luso di routine di LMWH, fundaparinux o una dose corretta di antagonisti della vitamina K (VKA) per la prevenzione della VTE in tutti i pazienti sottoposti ad artroprotesi danca e di ginocchio o a chirurgia per le fratture danca. (grado 1 A). La tromboprofilassi dopo questa chirurgia generalmente ben accetta; tuttavia laderenza alle linee guida in relazione al tempo di inizio, durata e intensit della terapia relativamente bassa. Inoltre una percentuale rilevante di VTE si ha dopo le dimissione dallospedale, facendo risaltare limportanza di un adeguata durata della profilassi in questi pazienti. Sono disponibili pochi studi prospettici nei pazienti sottoposti a chirurgia toracica. Tuttavia la VTE una complicanza non frequente in questi pazienti nei quali circa il 5% manifesta EP e circa l1,3% sviluppa unEP mortale. I dati di uno studio evidenziano che lEP stata la seconda causa pi frequente di morte postoperatoria precoce dopo resezione polmonare, una condizione che potrebbe essere correlata allalta frequenza di fibrillazione atriale che pu manifestarsi. Inoltre i pazienti sottoposti a chirurgia toracica possono avere altri importanti fattori




di rischio per lVTE come la neoplasia o una mobilizzazione ritardata. Nonostante lassenza di dati riguardanti il rischio di VTE in questi pazienti, la ACCP raccomanda che i medici prendano in considerazione luso di LMWH, basse dosi di eparina non frazionata (UFH) o il fundaparinux dopo chirurgia toracica (grado 1 C). Il rischio della VTE dopo cardiochirurgia si basa su studi retrospettivi con risultati diversi. Lincidenza dellEP postoperatoria compresa tra lo 0,75% e il 10%. I pazienti di cardiochirurgia sono ad alto rischio per la comparsa di fibrillazione atriale e piastrinopenia indotta dalleparina (HIT) con un rischio aumentato di trombosi venosa e arteriosa. Altri fattori di rischio di VTE associati alla cardiochirurgia possono non essere dovute alla procedura di per s ma alle caratteristiche del paziente, compresa una preesistente fibrillazione atriale insufficienza cardiaca, valvulopatie, precedente infarto miocardico acuto (IMA). Si ritiene sulla base dellestrapolazione dei dati, che negli Stati Uniti si hanno 1.100-1.300 morti ogni anno come conseguenza di una VTE dopo bypass aorto-coronarico. Sebbene la VTE sia frequentemente asintomatica, anche le VTE possono passare inosservata dopo cardiochirurgia perch i sintomi, in presenza di difficolt respiratorie, e il gonfiore delle gambe possono essere attribuiti alle condizioni precedenti o alla chirurgia. Il rischio previsto di VTE pu essere relativamente basso dopo bypass coronarico ma i pazienti spesso richiedono anticoagulanti per langina instabile o la presenza di altri fattori di rischio. Nonostante levidenza limitata, lACCP raccomanda la tromboprofilassi con LMWH, UFH, o luso ottimale di una compressione bilaterale intermittente o la compressione con calze graduate, per mettere in atto una tromboprofilassi precoce nei pazienti che possono avere un decorso postoperatorio pi complicato rispetto al normale (grado 1C). Si raccomanda luso di LMWH o base dosi di UFH (grado 2B) basata sul fatto che luso di LMWH si accompagna a una minore incidenza di piastrinopenia rispetto allUFH.

Opzioni attuali per la tromboprofilassi

l pilastri degli anticoagulanti, le eparine, hanno come bersaglio 2 componenti della cascata coagulativa, il fattore Xa e la trombina. Classicamente la cascata coagulativa in vitro comprende due vie: la via intrinseca, che inizia quando il contatto avviene tra sangue e superfici cariche negativamente (come conseguenza di un danno tessutale), e la via coagulativa estrinseca che inizia con un danno vascolare e lesposizione ai fattori tessutali. Queste 2 vie convergono in un punto dove il fattore X attivato a fattore Xa. Lattivazione del fattore X




catalizzata dal fattore IXa attraverso lattivazione di una proteina cofattore VIIIa o da un fattore tessutale e il fattore VIIa. Il fattore Xa attiva la protrombina in trombina che quindi attiva il fattore XI, VIII, e V, amplificando la cascata. La trombina trasforma il fibrinogeno solubile in fibrina e attiva il fattori XIII in XIIIa con legami incrociati dei polimeri della fibrina, solidificando il coagulo. Tuttavia un modello di emostasi su base cellulare il modo migliore per comprendere le complesse interazioni dei fattori procoagulanti e anticoagulanti, il ruolo critico dei fattori tessutali e il ruolo delle interazioni nellemostasi.

Eparina non frazionata (UFH) e eparina a basso peso molecolare (LMWH)

UFH and LMWH

Le UFH e le LMWH sono diffusamente usate ma si accompagnano a un certo numero di limitazioni. LUFH, catalizzata con il legame allantitrombina (chiamata anche antitrombina III), inattiva sia la trombina sia il fattore Xa, mentre le LMWH (legate allantitrombina) hanno un effetto inibitore selettivo sul fattore Xa. Uno dei vantaggi dellUFH che pu essere completamente inattivata con il solfato di protamina, diversamente dalle LMWH. LUFH richiede un monitoraggio ripetuto della coagulazione e un aggiustamento delle dosi e un monitoraggio della piastrinopenia indotta dalleparina (HIT). Le LMWH richiedono una somministrazione parenterale ma non hanno bisogno di monitoraggio nei pazienti con normale funzione renale (tabella 1). Tuttavia la loro emivita prolungata nei pazienti con disfunzioni renali per cui in questi pazienti necessario un monitoraggio e/o una riduzione della dose.

Fondaparinux

Il Fondaparinux un pentasaccaride di sintesi che si lega allantitrombina determinando una modificazione della conformazione del sito reattivo dellantitrombina che inibisce selettivamente il fattore Xa con un meccanismo identico alle LMWH ma senza modificare lattivit della trombina. Il Fondaparinux inibisce il fattore Xa libero, ma non il fattore Xa legato al complesso protrombinico. Si somministra per via sottocutanea ed ha unemivita pi lunga rispetto EBPM; richiede una dose unica giornaliera (tabella 1). Il rischio di piastrinopenia indotta dalleparina (HIT), relativamente basso. Fondaparinux




non richiede il monitoraggio di routine della coagulazione, tranne che nei pazienti con disfunzione renale, perch fondaparinux eliminata principalmente per via renale (tabella 1). Non ci sono antagonisti attualmente disponibile per il fondaparinux, anche se stata descritto un parziale antagonismo.

Antagonisti della vitamina K (VKA)

Gli VKA, di cui il warfarin quello usato pi frequentemente, interferiscono con la carbossilazione post-translazionale dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X e di altre proteine della coagulazione determinando una riduzione degli effetti coagulanti. Il Warfarin presenta propriet farmacocinetiche e farmacodinamiche imprevedibili determinando una grande variabilit della risposta dei pazienti a una data dose (tabella 1). Fina dallinizio della terapia con VKA necessario un frequente monitoraggio della terapia e un aggiustamento del dosaggio utilizzando lINR, sulla base del tempo di protrombina. La somministrazione di vitamina K raccomandata per antagonizzare un leggero aumento dellINR. I concentrati di complesso protrombinico sono raccomandati per antagonizzare un sanguinamento che mette in pericolo la vita o unemorragia intracranica; tuttavia si usa il plasma fresco congelato se non disponibile un concentrato di complesso protrombinico. E stato anche descritto un uso off-label del fattore VII ricombinante per antagonizzare un valore alto di INR.

Uso degli anticoagulanti e blocchi centrali

Luso degli anticoagulanti in concomitanza di blocchi centrali, puntura spinale/epidurale, pu aumentare il rischio di ematoma epidurale o spinale, con conseguente paralisi permanente. Il rischio di ematoma epidurale con il blocco centrale aumentato di quindici volte nei pazienti in terapia con anticoagulante senza adeguate precauzioni. Questo rischio ulteriormente aumentato con luso nel postoperatorio di cateteri epidurali a permanenza. E indispensabile pertanto assicurarsi che i pazienti in trattamento con anticoagulanti durante lanestesia siano gestiti in modo appropriato e corretto, soprattutto per il continuo sviluppo di nuovi anticoagulanti potenzialmente pi potenti. Il rischio di ematoma associato con uno specifico anticoagulante difficile da valutate accuratamente per la bassa incidenza di ematomi (1 ematoma epidurale




su 150.000 iniezioni epidurali) significa che non sono possibili studi prospettici randomizzati. E difficile tuttavia valutare la migliore strategia per trovare un giusto equilibrio tra il rischio di ematoma e una profilassi efficace. Numerose linee guida nazionali sono state redatte in conformit a case reports e sulle propriet farmacocinetiche dei farmaci pi importanti e le raccomandazioni specifiche dei singoli farmaci. Il trattamento dei pazienti si basa su tempi idonei allinserimento dellago e alla rimozione del catetere in relazione al tempo di somministrazione dei farmaci anticoagulanti, per essere sicuri che la concentrazione del farmaco in quel momento la pi bassa. Ritardare linizio della somministrazione degli anticoagulanti dopo lintervento pu ridurre ulteriormente il rischio di ematoma. Con tutti gli anticoagulanti, il rischio di ematoma aumentato con luso contemporaneo di farmaci come i FANS, clopidogrel o altri anticoagulanti, per cui la gestione dei pazienti che fanno uso di questi farmaci richiede attenzione. Inoltre tutti i pazienti sottoposti a blocchi centrali devono essere monitorati per i segni di deficit neurologici, per attuare un immediato intervento.

UFH

Le raccomandazioni dellESRA (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine) relative allanestesia regionale nei pazienti in trattamento con UFH si basano sulle raccomandazioni iniziali formulate 20 anni fa supportate da revisione di serie di casi e di descrizioni di casi di ematomi spinali. LASRA raccomanda che la somministrazione deve essere ritardata di 1 ora dopo linserimento dellago. I cateteri epidurali a permanenza devono essere rimossi 2-4 ore dopo lultima dose di UFH, e la dose successiva deve essere data dopo 1 ora dopo la rimozione del catetere. I pazienti devono essere accuratamente monitorati per tutti i sintomi di ematoma (tabelle 1).

LMWH

LMWH nel preoperatorio. Gli studi di farmacocinetica dellenoxaparina dimostrano che dopo una dose singola di 40 mg, lattivit anti-Xa ritorna al valore di base dopo 12 ore (nei pazienti con funzionalit renale normale). Per garantire che i livelli di base siano raggiunti lASRA raccomanda che linserimento dellago sia ritardato di almeno 10-12 ore dopo lultima dose di LMWH; la maggior parte delle




linee guida europee raccomanda un ritardo di almeno 12 ore, mentre le linee guida francesi raccomandano un ritardo di 20 ore. LASRA raccomanda di inserire lago dopo 24 ore se si usa una dose alta di LMWH (ad esempio 1 mg/Kg di enoxaparina ogni 12 ore o 1,5 mg/Kg al giorno). I blocchi centrali devono essere evitati nei pazienti cui stata somministrata LMWH 2 ore prima dellintervento, poich linserimento dellago avverrebbe durante il picco delleffetto anticoagulante (tabella 1). LMWH nel postoperatorio.

La gestione dellanestesia quando si usa LMWH nel postoperatorio si basa sulla dose somministrata. Una doppia dose giornaliera si pu associare a un rischio di ematoma spinale aumentato. Le linee guida ASRA raccomandano che la prima dose deve essere somministrata non prima di 24 ore dopo lintervento, indipendentemente dalla tecnica anestesiologica e solo in presenza di unemostasi chirurgica adeguata. Il catetere epidurale deve essere rimosso prima di iniziare la terapia con LMWH. Se si sceglie una tecnica continua, il catetere deve essere lasciato in situ durante la notte e rimosso il giorno dopo, con la somministrazione della prima dose almeno 2 ore dopo la rimozione del catetere. Per una sola somministrazione al giorno utilizzata in Europa la prima dose di LMWH deve avvenire 6-8 ore dopo lintervento. La seconda dose postoperatoria non deve avvenire prima di 24 ore dopo la prima somministrazione. I cateteri epidurali possono essere mantenuti, ma possono essere rimossi 10-12 ore dopo lultima somministrazione in accordo con lASRA (queste raccomandazioni differiscono tra i diversi paesi come in precedenza indicato). Le dosi successive devono essere somministrate almeno 2 ore dopo la rimozione del catetere secondo lASRA, mentre le linee guida europee raccomandano 4-6 ore.

Fondaparinux

Si raccomanda linizio della somministrazione del fondaparinux 6-8 h dopo la fine dellintervento. I cateteri epidurali non devono essere rimossi prima di 36 ore (almeno dopo 2 emivite del farmaco) dallultima somministrazione del farmaco e la dose successiva non deve essere somministrata prima di 12 ore dalla rimozione del catetere (un tempo maggiore di quello suggerito dalla farmacocinetica del farmaco). La finestra di 48 ore richiesta tra due iniezioni di fondaparinux si ottiene saltando una sola iniezione.




Nello studio EXPERT (valutazione dellarixtra per la prevenzione del tromboembolismo venoso nella pratica quotidiana) questa modalit di somministrazione si dimostrata capace di permettere una rimozione sicura del catetere senza modificare lefficacia della tromboprofilassi. Nei pazienti che ricevono 2,5 mg di fondaparinux al giorno per 3-5 settimane dopo chirurgia ortopedica maggiore, la frequenza dei sintomi di VTE stata simile nei pazienti con o senza catetere, e non stato descritto nessun caso di ematoma epidurale. Sebbene il rischio di ematoma spinale sia sconosciuto, lematoma spinale stato descritto con luso del fondaparinux. I pazienti trattati con fondaparinux insieme ad un blocco centrale e con un catetere epidurale nel postoperatorio devono essere attentamente controllati (tabella 1).

VKAs

La gestione anestesiologica dei pazienti in trattamento con warfarina sia come terapia a lungo termine sia come profilassi perioperatoria, oggetto di discussione. Le raccomandazioni dellASRA si basano sulla farmacologia del farmaco, la rilevanza clinica, i livelli dei fattori della coagulazione vitamina k dipendenti, e la descrizione di casi di ematoma spinale. Nei pazienti che hanno bisogno di anticoagulazione di lunga durata, la terapia con VKA deve essere interrotta 4-5 giorni prima dellintervento, e lINR deve essere misurato prima di dare inizio a un blocco centrale. Nei pazienti che ricevono una dose profilattica di warfarina per pi di 24 ore prima dellintervento, lINR deve essere controllato prima del blocco centrale. Il catetere epidurale deve essere rimosso quando lINR inferiore a 1,5 (tabella 1); questo valore proviene da studi che hanno evidenziato che lemostasi si ha con livelli dellattivit dei fattori della coagulazione maggiori del 40%.

Antagonizzare gli effetti anticoagulanti

Lanticoagulazione si accompagna a rischi di sanguinamento aumentati soprattutto dopo un intervento chirurgico e il medico deve valutare i rischi e i vantaggi della terapia nei singoli pazienti. Il rischio di andare incontro a un episodio di sanguinamento dipende dallintensit delleffetto anticoagulante e dalla durata della terapia (VKA), la dose usata (UFH e LMWH) e dalle caratteristiche del paziente. I pazienti possono manifestare sanguinamento per una dose eccessiva del




farmaco. In caso di sanguinamento pu essere necessario somministrare un antagonista degli anticoagulanti. Inoltre i pazienti anticoagulati possono subire un trauma o avere bisogno di un intervento chirurgico urgente per cui pu essere necessario un rapido antagonismo dellanticoagulazione. LUFH pu essere antagonizzata rapidamente ed efficacemente con il solfato di protamina. La LMWH pu essere neutralizzata parzialmente con il solfato di protamina. Nei pazienti in trattamento con VKA con emorragia che pone in pericolo la vita, la ACCP raccomanda linfusione di vitamina K con laggiunta o di plasma fresco congelato, concentrato di complesso protrombinico, o fattore VII ricombinante (FVIIa). Nuove possibilit per la tromboprofilassi

Per le specifiche limitazioni dei farmaci anticoagulanti attualmente disponibili, da molto tempo diffusa lesigenza di una pi efficace terapia anticoagulante per la gestione clinica della VTE, soprattutto ora che necessario ridurre al minimo la degenza chirurgica dopo lintervento. I farmaci pi recenti possono avere un effetto importante per la gestione perioperatoria e postoperatoria del paziente. La maggior parte degli anticoagulanti disponibili hanno bisogno di una somministrazione parenterale, mentre il VKA ha un inizio deffetto lento, grande variabilit deffetto, e richiede frequenti monitoraggi della coagulazione. Gli inibitori orali del fattore Xa e della trombina sono i nuovi farmaci in preparazione e oggetto di valutazione dellagenzia per lautorizzazione del Nord America. Il fattore Xa un obiettivo molto interessante come anche le sostanze limitanti la produzione e lamplificazione della trombina. La trombina svolge un ruolo fondamentale nellemostasi trasformando il fibrinogeno solubile in fibrina, attivando i fattori V, VII e XI (che produce pi trombina) e attivando le piastrine. Sebbene ci sia un ampio dibattito sullobiettivo ideale dellanticoagulazione entrambi i tipi dinibitori sono stati studiati estesamente in ampi studi clinici randomizzati. Una teoria ritiene che linibizione del fattore Xa pu causare minore sanguinamento rispetto allinibizione diretta della trombina in quanto la trombina residua pu ancora essere attivata con un meccanismo a feedback. Poich la cascata coagulativa un processo di amplificazione, una molecola di fattore Xa catalizza la formazione di almeno 1.000 molecole di trombina. Esistono numerosi nuovi farmaci in fase di studio che inibiscono direttamente o indirettamente il fattore Xa o la trombina.




Nuovi anticoagulanti e blocchi centrali

Come con gli anticoagulanti in uso, la gestione dei pazienti con nuovi anticoagulanti e i blocchi centrali basata sulle propriet farmacocinetiche dellanticoagulante. Lesecuzione della puntura, il posizionamento del catetere e la sua rimozione devono essere realizzate quando la concentrazione di anticoagulanti al livello pi basso, e i pazienti devono essere strettamente monitorati per i sintomi di ematoma nei primi giorni dopo la rimozione del catetere. Rosencher consiglia di aspettare almeno 2 emivite (per ogni tipo di anticoagulante) prima della rimozione del catetere, momento in cui solo il 25% del farmaco attivo. Attendere un tempo maggiore pu ridurre solo di poco la concentrazione, poich leliminazione rallenta dopo questo tempo. Il rischio dellattivit anticoagulante residua e dellematoma spinale, deve essere valutato insieme a quello di una VTE. Suggerisce inoltre che la somministrazione di anticoagulanti deve essere ripresa dopo 8 ore meno il tempo necessario al farmaco per raggiungere leffetto massimo di attivit (Tmax), sulla base del fatto che sono necessarie 8 ore per ottenere un coagulo stabile. Sebbene questapproccio non garantisce livelli anticoagulanti molto bassi si ritiene che sia un ragionevole compromesso tra il rischio di sanguinamento e quello di VTE.

Inibitori del fattore Xa

Idraparinux e idrobiotaparinux

Il pentasaccaride sintetico idraparinux una versione chimicamente modificata della fundaparinux che inibisce il fattore Xa attraverso il legame con lantitrombina, ma la sua affinit con lantitrombina 34 volte maggiore rispetto al fondaparinux; per questa alta affinit ha unemivita di 80 ore rendendo possibile la somministrazione una volta alla settimana. Tuttavia poich non c un antidoto, questa lunga emivita pu essere problematica se compare sanguinamento o necessario un intervento urgente. Idraparinux si somministra sottocute e non richiede il monitoraggio di routine della coagulazione. Nei pazienti con trombosi venosa profonda, idraparinux si dimostrato efficace come la terapia standard ma stato meno efficace rispetto alla terapia standard per lembolia polmonare. Idraparinux stato efficace nella prevenzione per 6 mesi nella VTE ricorrente ma aumenta il rischio di sanguinamenti maggiori rispetto alla terapia standard. Nello studio Amadeus idraparinux ha dimostrato unefficacia simile nella prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale ma aumenta in modo




importante il rischio di sanguinamento rispetto ai farmaci VKA per cui lo studio stato interrotto. Una variante dellidroparinux, (idrobiotaparinux) stata prodotta successivamente con un farmaco antagonista specifico; peraltro pu essere somministrato una volta la settimana. Non sono stati programmati ulteriori studi per idroparinux che per idrobiotaparinux.

Danaparoide sodico

Il Danaparoide sodico un eparinoide sottocutaneo a basso peso molecolare con una lunga emivita, che, analogamente alle LMWH richiede lantitrombina per inattivare il fattore Xa. Sebbene approvato per HIT in diverse nazioni oltre che negli Stati Uniti, stato approvato inizialmente per la prevenzione della VTE ma pi costoso delle LMWH per cui non pi commercializzato per questa indicazione. Il danaparoide usato raramente.

Inibitori diretti del fattore Xa

Rivaroxaban

Il rivaroxaban un inibitore orale diretto del fattore Xa con una selettivit per il fattore Xa maggiore di 10.000 volte di altre proteasi seriche. Diversamente dalle LMWH e dai farmaci simili il rivaroxaban non necessita dellantitrombina come cofattore (tabella 2). Gli inibitori diretto del fattore Xa, compreso il rivaroxaban, possono inibire il fattore Xa libero, il fattore Xa legato ai coaguli, e il fattore Xa legato al complesso protrombinico, diversamente degli inibitori indiretti del fattore Xa come il fondaparinux che non sono in grado di inibire il fattore Xa nel complesso protrombinico. Il rivaroxaban una molecola non eparino-simile che pu essere usata nei pazienti con HIT. Ha una biodisponibilit orale dell80-100% (con una dose di 10 mg) e circa i 2/3 della dose somministrata sottoposta a degradazione metabolica nel fegato. Di questa met escreta attraverso il rene e met con le feci. Il terzo restante eliminato immodificato con le urine. Il rivaroxaban stato approvato in Europa, Canada e numerosi altri paesi per la prevenzione della VTE nei pazienti adulti dopo chirurgia delezione di anca e di ginocchio, sulla base dei risultati di un ampio programma di studio di fase III RECORD (REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep vein thrombosis and pulmonary embolism). Lo studio comprendeva pi di 12.500 pazienti in quattro gruppi di studi nei quali stata confrontata una dose giornaliera di 40 mg di rivaroxaban con 40 mg una volta al giorno di enoxaparina (protocollo




approvato in Europa) o 30 mg di enoxaparina 2 volte al giorno (protocollo approvato negli Stati Uniti) nei pazienti sottoposti a protesi totale di anca o di ginocchio). In tutti e quattro gli studi la terapia con rivaroxaban si dimostrata superiore allenoxeparina nella prevenzione della VTE senza un aumento significativo del sanguinamento maggiore. In unanalisi aggregata di questi studi luso del rivaroxaban riduce significativamente lincidenza di VTE e di morte rispetto alla somministrazione di enoxaparina. Quando si usa in associazione allanestesia spinale per la chirurgia di protesi totale di anca e di ginocchio il catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 ore dopo lultima somministrazione del rivaroxaban e la successiva dose di rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 ore dalla rimozione del catetere. Il rivaroxaban non raccomandato nei pazienti sottoposti a protesi totale danca e di ginocchio con una clearance della creatinina di 15 ml/min; non necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale modesta (clearance della creatinina tra 50 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina compresa tra 3049 ml/min). Il rivaroxaban controindicato nei pazienti sottoposti a protesi totale danca o di ginocchio che hanno uninsufficienza epatica con alterazioni della coagulazione e un rischio di sanguinamento clinicamente rilevante. Deve essere usato con attenzione nei pazienti con cirrosi che hanno una moderata insufficienza epatica. Non necessario aggiustare la dose nei pazienti con altre malattie epatiche e in quelli con et maggiore di 65 anni. Il rivaroxaban metabolizzato dal citocromo P3A4 (CYP3A4), citocromo P2J2, e citocromo P450. Pertanto controindicato il suo uso nei pazienti sottoposti a protesi totale danca e di ginocchio in trattamento concomitante con farmaci forti inibitori del citocromo CYP3A4 come il ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, e ritonavir. Il fluconazolo pu essere somministrato contemporaneamente con cautela. Possono essere usati sia gli Inibitori moderati del CYP3A4 (come leritromicina) sia gli inibitori forti del CYP3A4 (come la claritromicina).

Forti induttori del CYP3A4 (come la fenitoina, carbamazepina, e fenobarbital) si possono somministrare contemporaneamente con cautela. In studi su soggetti sani, non sono state rilevate importanti interazioni di farmacocinetica e farmacodinamica con la somministrazione di rivaroxaban insieme con acido acetilsalicilico o con clopidogrel sebbene sia stato rilevato un




aumento del tempo di sanguinamento con il clopidogrel in molti pazienti. I pazienti sottoposti a chirurgia di protesi totale danca e di ginocchio trattati con rivaroxaban possono assumere contemporaneamente FANS e antiaggreganti, ma occorre fare attenzione per un rischio di sanguinamento aumentato. Occorre fare attenzione ai pazienti che fanno uso di altri anticoagulanti. Non sono disponibili antagonisti del rivaroxaban, e in caso di emorragia occorre adottare delle misure standard di comportamento. Interrompere o ritardare la dose successiva pu essere sufficiente poich il rivaroxaban ha unemivita di 7-11 ore. Altre modalit dintervento comprendono la revisione dellintervento chirurgico, il reintegro volemico e il supporto emodinamico, o la trasfusione. Se queste non sono in grado di controllare un episodio di sanguinamento, si pu prendere in considerazione luso del fattore VIIa ricombinante. In questi studi il fattore VIIa ha antagonizzato parzialmente leffetto anticoagulante del rivaroxaban, ma questa indicazione si basa su studi preclinici. Il concentrato di complesso protrombinico si dimostrato in grado di neutralizzare parzialmente leffetto di alte dosi di rivaroxaban in studi sui babbuini e sui ratti. Il concentrato di complesso protrombinico Beriplex (CSL Behring, Marburg, Germany) stato in grado di antagonizzare leffetto di dosi elevate di rivaroxaban nei ratti, e i derivati plasmatici e il fattore Xa ricombinante si sono dimostrati come possibili antidoti dellinibitore del fattore Xa. Non sono disponibili dati clinici relativi a pazienti in trattamento con rivaroxaban. Sebbene non sia richiesto un monitoraggio di routine, diversi test coagulativi sono stati eseguiti per valutare la possibilit di un monitoraggio del livello di rivaroxaban in caso di sovradosaggio. Tuttavia i test del tempo di protrombina attualmente disponibili non devono essere utilizzati per linibizione del fattore Xa. Questi studi preliminari indicano che il tempo di protrombina deve essere espresso in concentrazione plasmatica del rivaroxaban in mg per ml con concentrazione plasmatica calibrata. in corso lo studio EINSTEIN in fase III per il trattamento con il rivaroxaban della VTE e la prevenzione delle recidive di VTE. Lo studio valuta lefficacia relativa e la sicurezza del rivaroxaban rispetto al placebo in pazienti che hanno completato 6 o 12 mesi di terapia anticoagulante per un episodio acuti di VTE. Rivaroxaban (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione dell82% del rischio relativo di una recidiva di VTE con una bassa incidenza di sanguinamenti maggiori (0,7% nel gruppo con rivaroxaban rispetto allo 0% con il placebo).




Apixaban

Apixaban un altro inibitore diretto orale del fattore Xa con una buona biodisponibilit, scarsa tendenza a interagire con altri farmaci, e unemivita di circa 12 ore (tabella 2). Ha unalta affinit per il fattore Xa e inibisce il fattore Xa libero, il fattore Xa legato alle piastrine e il fattore Xa del complesso protrombinico. In studi animali lapixaban ha una biodisponibilit del 34-88%. Nelluomo eliminato per diverse vie, soprattutto fecale (56%), con il 25-29% della dose riassorbita eliminata con le urine. La somministrazione contemporanea di apixaban e di antiaggreganti piastrinici stata studiata in modelli di trombosi animale. Apixaban in associazione con acido acetilsalicilico pi clopidogrel dimostra un potenziamento dellefficacia antitrombotica senza un eccessivo aumento del sanguinamento. I primi studi in vitro indicano che la possibile interazione tra apixaban e la somministrazione contemporanea di substrati del citocromo P450 o dinibitori minima, per cui potrebbe non essere necessario un aggiustamento della dose. Sebbene non sia richiesto un monitoraggio di routine, sono disponibili dati limitati sui modi efficaci del monitoraggio delleffetto dellapixaban qualora fosse necessario. Un test anti Xa ha dimostrato la possibilit di predire la concentrazione plasmatica dellapixaban ma lapixaban determina sono modeste modificazioni dellINR e del tempo di tromboplastina parziale attivato per cui questi test son poco utili per il monitoraggio. Non esiste un antidoto specifico per lapixaban, fatta eccezione dei derivati del plasma e del fattore Xa ricombinante che hanno evidenziato un effetto di antagonismo dose-dipendente nellantagonizzare leffetto anticoagulante dellapixaban. Apixaban si somministra 2 volte al giorno; stato studiato per la prevenzione della VTE dopo protesi totale di ginocchio in uno studio di fase III. Nello studio ADVANCE-1 lapixaban non stato in grado di dimostrare la non inferiorit rispetto a 30 mg di enoxaparina due volte al giorno Nello studio ADVANCE-2 apixaban stato pi efficace di 40 mg di enoxaparina una volta al giorno per la prevenzione della VTE ed ha determinato un minor rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.




Inibitori diretti della trombina

Ximelagatran

Lo ximelagatran un profarmaco del metabolita attivo melagatran, un inibitore orale diretto della trombina. Approvato inizialmente in Europa per la prevenzione della VTE dopo chirurgia di protesi danca e di ginocchio nel 2004, si dimostrato efficace nella prevenzione di accidenti tromboembolici dopo IMA e nei pazienti con fibrillazione atriale. Tuttavia stato ritirato dal commercio nel 2006 per la sua epatotossicit. Lo ximelagatran ha evidenziato che linibizione diretta della trombina un meccanismo dazione efficace per i nuovi anticoagulanti.

Dabigatran

Il dabigatran etexilato un inibitore orale diretto della trombina in fase avanzata di sviluppo clinico; ha un rapido inizio dazione; non sono descritte interazioni alimentari o farmacologiche e non richiesto un monitoraggio di routine della coagulazione. Il dabigatran ha unemivita 1214 h (nei soggetti sani) e una biodisponibilit del 6,5%. Il dabigatran non modificato escreto soprattutto attraverso i reni con circa l80% di una dose endovenosa escreta immodificata nelle urine. Il dabigatran stato approvato nellUE, Canada, e in diversi altri paesi per la prevenzione primaria delle VTE in soggetti adulti sottoposti a protesi danca e di ginocchio. Per queste indicazioni non raccomandato luso nei pazienti con grave insufficienza renale o insufficienza epatica (aumento degli enzimi epatici a un valore maggiore di 2 volte il limite superiore del range normale). Una dose ridotta raccomandata nei pazienti con moderata insufficienza renale (clearance della creatinina di 30-50 ml) o di et superiore a 75 anni. Il citocromo P450 ha un ruolo limitato nel metabolismo del dabigatran; pertanto i farmaci metabolizzati da questo sistema hanno uno scarso effetto dinterazione chimica e quindi non sono controindicati. Dabigatran un substrato della glicoproteina-P di trasporto (P-gp), per cui quando si usa con lamiodarone (un inibitore della Pg-p) nei pazienti sottoposti a chirurgia di pretesi totale danca o di ginocchio la dose di dabigatran deve essere ridotta a 150 mg al giorno. La chinidina inibitrice della P-gp controindicata e i forti inibitori della P-gp (come il verapamil o la claritromicina) devono essere somministrati insieme con molta attenzione. Occorre fare attenzione alluso concomitante di un potente induttore dellinibizione




come la rifampicina o lestratto di erbe di S. Giovanni. Non c uninibizione clinicamente importante tra digossina (un substrato della P-gp) e dabigatran per cui la digossina non controindicata. Sebbene si sia rilevato un ritardo dellassorbimento del dabigatran quando si somministra con inibitori della pompa protonica, negli studi clinici non stato rilevato alcun effetto sul sanguinamento o sullefficacia. Il dabigatran non raccomandato con la somministrazione contemporanea di altri anticoagulanti o alcuni antiaggreganti piastrinici (antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, e sulfinpirazone). Negli studi in fase III in pazienti sottoposti a chirurgia di protesi danca e di ginocchio luso concomitante di acidi acetilsalicilico e di FANS ha evidenziato un profilo di sicurezza simile a quello dellenoxaparina, ma si sconsiglia di monitorare accuratamente i pazienti in terapia con FANS e dabigatran per i possibili segni di sanguinamento. Il dabigatran non raccomandato nei pazienti portatori nel postoperatorio di cateteri epidurali nella chirurgia di protesi danca e di ginocchio. La somministrazione della prima dose deve avvenire almeno 2 ore dopo la rimozione del catetere e occorre sorvegliare i pazienti per possibili sintomi di deficit neurologici. Non esistono antidoti specifici per antagonizzare leffetto del dabigatran. Studi in vitro hanno evidenziato che il fattore VIIa non in grado di antagonizzare gli effetti degli inibitori della trombina. Si dispone di conoscenze limitate circa lefficacia di altri possibili antagonisti. Il monitoraggio della coagulazione di routine non necessario, ed difficile misurare leffetto anticoagulante del dabigatran usando i test standard della coagulazione, se necessario. Leffetto sul PTTa non dose dipendente e la sensibilit della determinazione dellINR troppo bassa (come per tutti gli inibitori diretti della trombina). La determinazione del tempo di trombina risponde il modo lineare, ma non disponibile una standardizzazione ed possibile che il test sia troppo sensibile per le concentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi di fase III il dabigatran somministrato una volta al giorno si dimostrato efficace e sicuro come una dose giornaliera di 40 mg di enoxaparina nella prevenzione della VTE dopo chirurgia di protesi di anca e di ginocchio (RE-MODEL, RE-NOVATE). Tuttavia in Nord America confrontato con la somministrazione di enoxaparina di 30 mg due volte al giorno il dabigatran non stato in grado di evidenziare la non inferiorit defficacia (RE-MOBILIZE). Si dimostrato superiore alla dose aggiustata di warfarina nella




prevenzione dellictus, nella fibrillazione atriale con una frequenza simile di episodi di sanguinamento (RE-LY). 150 mg di dabigatran due volte al giorno hanno dimostrato la non inferiorit rispetto alla warfarina a dose corretta (INR 2,03,0) per i 6 mesi di terapia dopo i sintomi di VTE (RE-COVER).

Farmaci per via parenterale

La bivalirudina un inibitore diretto, parenterale, bivalente della trombina che diversamente dalleparina inibisce la trombina libera e legata alla fibrina ed ha scarso potenziale effetto immunogeno. E un oligopeptide dellirudina, e la sua affinit alla trombina intermedia tra lirudina e largatraban. Ha un rapido inizio dazione ed metabolizzata prevalentemente attraverso la proteolisi e successiva escrezione renale. La bivalirudina stata approvata per luso nei pazienti con angina instabile sottoposti ad angioplastica percutanea transluminare per il trattamento dei pazienti a rischio di HIT o con HIT e sindrome trombotica sottoposti a PCI. E anche indicata dopo PCI dopo luso degli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa. Per questa indicazione la bivalirudina si usa insieme allacido acetilsalicilico. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta a rischio moderato o elevato trattati con inibitori della glicoproteina IIb/IIIa la bivalirudina determina una frequenza simile di ischemia ma una minore incidenza di sanguinamento rispetto alleparina. Nei pazienti con infarto del miocardio con soprelevazione del tratto ST sottoposti a PCI primaria lanticoagulazione con bivalirudina da sola riduce nei primi 30 giorni la frequenza di sanguinamento maggiore e lincidenza di complicanze maggiori (grandi sanguinamenti o complicanze cardio-vascolari maggiori, compresa la morte, il reinfarto, rivascolarizzazione per ischemia, ictus) rispetto alleparina pi inibitori delle glicoproteine. La bivalirudina il farmaco pi studiato nei pazienti che necessitano di chirurgia cardiaca e sono HIT positivi sebbene non stata formalmente autorizzata per questa indicazione. Studi prospettici hanno confrontato la bivalirudina con leparina in pazienti senza HIT sottoposto a chirurgia cardiaca con o senza bypass cardiopolmonare. La dose di bivalirudina fuori pompa in cardiochirurgia simile a quella usata per la PCI. La lepirudina e la desirudina sono irudine ricombinanti, analoghi sintetici dellirudina prodotti con la tecnologia del DNA ricombinante. La lepirudina stata autorizzata alluso nei pazienti con HIT con associata malattia tromboembolica per la prevenzione di ulteriori complicanze




tromboemboliche. I pazienti con HIT trattati con lepirudina producono anticorpi e richiedono uno stretto monitoraggio (usando un tempo di tromboplastina parziale attivato) per evitare complicanze emorragiche. Nei pazienti con insufficienza renale il farmaco pu avere unemivita prolungata. Non sono attualmente disponibili farmaci in grado di antagonizzare questi inibitori diretti della trombina. Desirudina (irudina ricombinante) stata autorizzata alluso in Europa e negli Stati Uniti per la prevenzione della VTE dopo protesi totale danca e di ginocchio con una doppia somministrazione sottocutanea con la prima dose somministrata prima dellintervento. Riduce il rischio di VTE dopo protesi totale di anca rispetto allenoxaparina con un rischio di sanguinamento simile nonostante la somministrazione di desirudina prima dellintervento e ha dimostrato unefficacia e una sicurezza migliore rispetto alleparina nei pazienti con angina instabile sottoposti a PCI percutanea. Peraltro sono state descritte antigenicit e anafilassi, sebben il rischio dipersensibilit alla desirudina sembra essere relativamente basso. Essendo la desirudina eliminata soprattutto dal rene, i pazienti con insufficienza renale tra lieve e moderata e quelli che ricevono contemporaneamente terapia con anticoagulanti orali, richiedono un monitoraggio usando il tempo di tromboplastina parziale.

Argatroban

LArgatroban inibitore diretto della trombina di sintesi, iniettabile, indicato per la profilassi e il trattamento profilattico della trombosi nei pazienti a rischio di piastrinopenia indotta dalleparina sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea. E possibile che i pazienti con HIT presentino una ridotta funzionalit renale; un possibile vantaggio dellargatroban, diversamente dalla bivalirufina e dalla lepirudina, la sua eliminazione attraverso il fegato per cui non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale. Poich la lepirudina eliminata dal rene e la bivaliridina parzialmente eliminata dal rene (20%), il loro uso pu richiedere un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale per evitare accumulo. Inoltre diversamente dalla lepirudina non sono stati rilevati anticorpi che modificano lanticoagulante dellargatroban dopo un uso prolungato e ripetuto. Per il monitoraggio dellargatroban si usa il tempo di tromboplastina parziale




attivato con un valore terapeutico di 1,5-3 volte il valore basale. Lemivita contesto-sensitivo dellargatroban di 46 minuti e non sono disponibili attualmente farmaci per lantagonismo.

Riassunto

I medici devono conoscere i nuovi anticoagulanti e quelli in fase di studio che hanno la possibilit di migliorare lefficacia, la sicurezza e la convenienza nella gestione degli anticoagulanti nel postoperatorio. La capacit dei nuovi anticoagulanti di essere inseriti negli algoritmi terapeutici dipende dal rapporto tra efficacia e sicurezza, facilit di somministrazione e di gestione, come anche dalle implicazioni di farmaco-economia. I nuovi anticoagulanti orali sono potenzialmente pi convenienti da usare nel periodo peri e postoperatorio rispetto a quelli iniettabili ora usati contribuendo a migliorare ladeguamento alle raccomandazioni delle linee guida soprattutto dopo le dimissioni dallospedale. Poich i nuovi farmaci non richiedono un controllo di routine della coagulazione, apportano un importante miglioramento pratico rispetto alla warfarina e ad altri VKA che richiedono frequenti controlli dellINR. I nuovi farmaci presentano una risposta al dosaggio pi prevedibile, minori interazioni con altri farmaci e alimenti e non richiedono aggiustamenti della dose con let, il peso e la funzionalit renale. Tra i nuovi farmaci orali, quelli che hanno unapplicazione clinica pi diffusa sono gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban e apixaban e linibitore diretto della trombina, dabigatran. Il dabigatran e il rivaroxaban sono stati autorizzati alluso nellUnione Europea per la prevenzione della VTE in soggetti adulti sottoposti ad artroprotesi di ginocchio e danca in elezione, ma non sono stati autorizzati negli Stati Uniti. Luso dellapixaban non stato autorizzato in nessun paese. Questi farmaci sono stati studiati nel postoperatorio nei pazienti sottoposti a protesi totale danca e di ginocchio con risultati promettenti e resta da vedere se questi risultati potranno essere trasferito alle altre chirurgie. Limpatto dei nuovi farmaci pu essere influenzato dal bilancio tra efficacia e sicurezza, maggiore convenienza per il paziente e per i medici e di un possibile vantaggio nel rapporto costo/efficacia.

Aaroi Emiliga Romagna, 2012, Chirurgia e Nao

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