Imaging in vivo delle placche di ß-amiloide come marker...

F o n d a z i o n e G u i d o B e r l u c c h i - O N LU S

Imaging in vivo delle placche di ß-amiloide come marker preclinico di demenza

Lorenza FedericiUniversità degli Studi di Brescia

• Il sottoscritto Lorenza Federici

• DICHIARA

• che, nell’esercizio delle funzioni di Relatore, NON E’ in alcun modo portatore di interessi commerciali propri o di terzi; dichiara altresì che gli eventuali rapporti avuti negli ultimi due anni con soggetti portatori di interessi commerciali non sono tali da permettere a tali soggetti di influenzare le

proprie funzioni al fine di trarne vantaggio;

•

• che negli ultimi due anni HA AVUTO i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario (aziende farmaceutiche, biomedicali e di

diagnostica):

• 1……………………………………………………………………………………………………………………2…………………………………………………………………………………………………………………… 3……………………………………………………………………………………………………………………

• 4……………………………………………………………………………………………………………………

• 5……………………………………………………………………………………………………………………

Demenza

Disturbo delle funzioni intellettive acquisito e dinatura organica, caratterizzato da compromissione

della memoria a breve ed a lungo termine ed almenouna delle attività mentali primarie, quali il pensiero

astratto, la capacità critica, il linguaggio el’orientamento topografico, in assenza di alterazioni

della coscienza e con significativa interferenza nell’attività lavorativa e nelle relazioni

interpersonali.

Loeb C., Neurologia Diagnostica, 2000

Demenza: Emergenza sociale?

STIMA GLOBALE 2010 PREVISIONI

PREVALENZA: 35,6 MILIONI INCIDENZA: 7,7 MILIONI CASI/ANNO

1 NUOVO CASO OGNI 4 SECONDI

COSTO GLOBALE ANNUO: $ 604 miliardi

(l’equivalente dell’1% del prodotto interno lordo globale)

Si stima che il numero di persone affette da demenza raddoppi ogni 20 anni.

PREVALENZA 2030: 66 MILIONIPREVALENZA 2050: 115 MILIONI

Marc Wortmann, Dementia: a global health priority-highlights from an ADI and WHO report. 2012

Classificazione

DEMENZA

Demenze primarie (degenerative)

• Malattia di Alzheimer• Demenza fronto-temporale• Atrofie corticali posteriori• Demenza a corpi di Lewy• Parkinson-demenza• Atrofia multisistemica• Malattia di Huntington • Degenerazione cortico-basale• Paralisi sopranucleare

progressiva

Demenze secondarie

• Demenza vascolare• Cause metaboliche, tossiche,

nutrizionali• Cause infettive• Tumori cerebrali• Idrocefalo normoteso

A. Berardelli, La Neurologia della Sapienza, 2012

Malattia di Alzheimer 60%-70% delle demenze;

Caratteristiche neuropatologiche chiave della Malattia di Alzheimer sono:

a) Placche di ß-amiloide

b) Grovigli neurofibrillari (NFTs)

Octave JN.

Colorazione argentica di sezioni cerebrali di paziente affetto da demenza . Si evidenzia la presenza di placche neuritiche (immagine a) e grovigli neurofibrillari (immagine b).

Richard J O’Brien, Amyloid precursor Protein Processing and Alzheimer’s Disease, 2011.

Furumoto S, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, Vol. 7, No. 18

La malattia di Alzheimer è caratterizzata istologicamente dalla presenza di reperti anatomopatologici già riscontrabili prima dello sviluppo dei sintomi clinici (Goldman WP et al. 2001)

Imaging dell’amiloide

• [11C] PIB • [18F] Florbetapir• [18F] Flutemetamol• [18F] Florbetaben

RADIOFARMACI PET

11C-PIB

Primo RF PET specifico per la ß-amiloide: elevata affinità per Aß fibrillare;

Lipofilo, derivato dalla Tioflavina T, colorante istologico;

2002: Primo studio sull’uomo con la collaborazione dell’Università di Uppsala, Svezia.

(WE Klunk, CA Mathis et al, Università di Pittsburgh) L

CC Rowe et al. Brain Amyloid Imaging, 2011

Basso legame non-specifico: nel pz con AD l’uptake della sostanza grigia è superiore all’uptake della sostanza bianca di circa il 30%.


11C-PIB

LIMITI- La componente radionuclidica è rappresentata dal 11C che ha un T1/2 di circa 20 minuti. Il decadimento rapido non lo rendono adatto per un uso come agente diagnostico di routine nella maggior parte dei centri.

11C-PIB

Radiofarmaci fluorurati

18F-Florbetapir (Amyvid, Eli Lilly and Company)

18F-Flutemetamol(Vizamyl, GE Healthcare)

18F-Florbetaben(Neuraceq™Piramal Imaging)

18F-Florbetapir18F-Florbetapir(Amyvid, Eli Lilly and Company)

Il primo radiofarmaco per l’imaging della ß-amiloide ad essere approvato da FDA e EMA.

Febbraio 2012: Approvazione della FDA

Gennaio 2013: Approvazione della EMA

18F-Florbetapir

Nome del Radiofarmaco:

Radionuclide:

Target:

Attività raccomandata:

Dosimetria

(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-([18F]- fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)pyridin-3-yl)vinyl)-N-methyl benzenamine

18FEmivita= 109,7 min

Placche neuritiche di ß-amiloide

370 MBq (10 mCi) somministrati in un singolo bolo ev + fisiologica

Dose efficace di 7,0 mSv per un’attività di 370 MBq.Organi critici: cistifellea, fegato, intestino e in misura minore la vescica.

FDA, Highlights of prescribing information Amyvid

18F-Florbetapir Reazioni avverse:

Reazioni avverse riscontrate in Trials clinici (N=496 pz)

FDA, Highlights of prescribing information Amyvid

18F-Florbetapir Captazioni extracraniche:

Cuoio capellutoMuscoli e ossa craniche

Ghiandole salivari

Possono creare dei problemi nell’interpretazione delle immagini.L’acquisizione delle immagini TC può aiutare nel distinguere le

captazioni extracraniche da quelle intracraniche.

18F-Florbetapir18F-FlorbetapirINDICAZIONI E UTILIZZO:

Indicato per stimare la densità di placche neuritiche di ß-amiloide in pazienti adulti con decadimento cognitivo.

Una SCANSIONE NEGATIVA: -Indica la presenza di poche placche o l’assenza di placche -Non è compatibile con una diagnosi di Malattia di Alzheimer

Una SCANSIONE POSITIVA: -Da sola non è sufficiente per fare diagnosi di Malattia di Alzheimer perché placche di ß-amiloide sono presenti anche in altre forme di demenze neurodegenerative e in soggetti anziani asintomatici

Interpretazione delle scansioni

Elevato uptake non-specifico della sostanza bianca.

L’interpretazione dell’immagine come negativa o positiva viene effettuata confrontando visivamente l’attività della sostanza grigia corticale con l’attività della sostanza bianca adiacente.

SCANSIONE NEGATIVA Chiaro contrasto tra sostanza bianca e grigia;

Aspetto smerlato con alcune proiezioni digitiformi di sostanza bianca nella corteccia frontale.


SCANSIONE POSITIVA• Perdita di contrasto tra sostanza grigia e bianca;• Perdita locale dei tratti di sostanza bianca nell'area occipitale / temporale.



SUVr Standarized Uptake Value Ratio:è il rapporto tra SUV della corteccia cerebrale e SUV del cervelletto, assunto come regione di riferimento poiché ha un basso uptake sia nelle scansioni negative che positive.

SUVr HC: 1.25 ± 0.177 SUVr AD: 1.67 ± 0.175

Wong, J Nucl Med 2010; 51: 913-920

SUVr =


SPEDALI CIVILI DI BRESCIA: PROTOCOLLO DI ACQUISIZIONE

Nessuna preparazione particolare Attività: 370 MBq ev + fisiologica

Acquisizione delle immagini

Posizionamento del paziente Acquisizione TC

Acquisizione PET a 50 min dalla somministrazione

Ricostruzione iterativa

Filter Cutoff (mm) 3.0 Subsets 18Iterations 4

Posizionamento del paziente

Un buon posizionamento consente di:• evitare il riorientamento delle immagini;• ridurre la probabilità di artefatti da movimento.

• Rimuovere eventuali occhiali, orecchini, fermacapelli/pettinini ecc...

• Far stendere il paziente sul lettino in posizione supina con le braccia lungo i fianchi.

• Disporre il cuneo di gommapiuma sotto le ginocchia.

• Porre la testa del paziente nell’apposito poggiatesta in modo che il piano cantomeatale sia perpendicolare al piano d’appoggio.

Linea Canto-Meatale: unisce il centro del foro acustico esterno con il punto più vicino del contorno laterale dell’orbita (Canto Esterno).

• Con i laser del gantry allineare il paziente ai piani mediano trasversale, coronale e sagittale.

• Raccomandare al paziente di rimanere in quella posizione fino al completamento dell’acquisizione delle immagini e rassicurarlo.

Acquisizione TC

Il dato trasmissivo è fondamentale per:• Correzione per l’attenuazione;

• Localizzazione anatomica.

SCOUT: LL 90°

80kV 10mA

TC :120kV 50mA

Modalità spiraleTube rotation 0,5 sec.

47 slicesDLP 39.55 mGy.cm.

Acquisizione di 10 min di durata

in modalità List Mode.

Serie di immagini:

1.Serie statica (GE 1-47

immagini).

2. Serie dinamica, 2 frames di 5

min ciascuno (GE 1-94).

Acquisizione PET

Ricostruzione iterativaFilter Cutoff (mm) 3.0 -Subsets 18-Iterations 4

SCELTA DEL N° DI ITERAZIONI

Oltre un certo numero di iterazioni si introduce nell’immagine ricostruita molto rumore, con conseguente deterioramento della qualità dell’immagine.

N° iterazioni

qualità dell’immagine

SCELTA DEL N° DI SUBSET

Oltre un certo numero di subset l’immagine risulta degradata.

N° subset

tempo di ricostruzione

La scelta ottimale sarà quella che fornisce il miglior compromesso tra qualità dell’immagine e velocità di esecuzione.

Studio Attività(MBq)

Delay(min)

Acquisizione PET

AlgoritmoIterativo

Matrice

Sperimentazione a cui hanno aderito gli Spedali Civili BS (280 pz)

370 50

10 min serie statica;

serie dinamica (2x5 min)

4 Iterazioni,18 Subset,

Cut off 3mm 128x128

Clark CM et al., 2011 (109 pz)

370 50 10 min Non precisato 128x128

AS. Fleisher et al., 2011 (210 pz)

370 50 10 minDinamica (2x5 min)


Cut off 5mm128x128

PM Doraiswamy et al., 2013 (152 pz)

370 5010 min

Dinamica(2x5 min)


Cut off 5mmNon

precisato

KA Johnson et al., 2013 (184 pz)

370 50 10 min Dinamica(2x5 min)


Cut off 5mmNon

precisato

Protocolli a confronto

Imaging dell’amiloide

I nuovi radiofarmaci sono agli albori dell’impiego clinico.È un Imaging in divenire, i primi protocolli e sperimentazioni

hanno dato le basi, ora ciascuno nell’ambito delle proprie competenze, dal tecnico, al medico, al fisico, deve e dovrà

dare il proprio contributo per implementare la metodica nei suoi diversi aspetti.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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