Il ruolo dell’intestino- nella gestazione,

- nello sviluppo dell’intestino del neonato,- fattori di rischio

Paolo Mainardi

DINOGMI

Università di Genova

Kolfarma Srl

Natural Birth

GBA: Gut Brain Axis

www.gutbrainaxis.org

Modificazioni metaboliche durante la gestazione

2

Consumo di ossigeno

Anabolismo vs catabolismo

� Modificazioni immunitarie e metaboliche analoghe a quelle nella

sindrome metabolica

� Il microbiota intestinale diventa simile a quello responsabile dei

sintomi della sindrome metabolica.

� Durante una SANA e NORMALE gravidanza il corpo è soggetto a

profondi cambiamenti ormonali, immunologici e metabolici:

� Nella prima fase della gravidanza aumentano i grassi corporei

� Nell’ultima fase si ha una ridotta sensibilità insulinica

La gravidanza è una patologia?

• La ridotta sensibilità insulinica è correlata con le modificazioni

immunitarie, incluso aumento di citochine

• Le citochine modulano l’obesità associata ad una infiammazione

metabolica

MA

In contrasto con lo stato obeso, dove l’eccesso di adiposità e la

riduzione della sensibilità insulinica hanno una azione, nel lungo

termine, nociva alla salute,

nella gravidanza hanno azione benefica per:

- Supportare la crescita del feto

- Preparare la mamma all’allattamento

LeptinaColesteroloInsulinaHOMASensibilità insulinicaEmoglobina glicata

• Nel I trimestre microbiota intestinali molto simili tra loro

• Nel III trimestre elevata variabilità individuale e arricchimento

in Proteo batteri e Actino batteri

INTAKE nutrizionale

Trasformazione in Energia

Si ha una riduzione dei batteri simbiotici

- In T3 riduzione dei batteri fecali, produttori di butirrato con azione anti-infiammatoria (sono depletati nell’IBS)

- Da T1 a T3 aumento dei Proteo-batteri, come nelle infiammazioni provocate dadisbiosi

Questi cambiamenti si protraggono nel primo mese post-partum, e potrebbero:

• mettere a rischio lo sviluppo di un corretto microbiota del neonato,

• contribuire negativamente alla formazione del sistema immunitario, con

conseguenze anche a lungo termine, es sviluppo allergie

INVECE

Il microbiota del neonato è

SIMILE

a quello della mamma a T1

Se è positivo assomigliare alla mamma, dipende….

• Comunque oggi, grazie ai parti cesarei e/o fortemente

medicalizzati, il neonato si ritrova ad avere un

microbiota intestinale simile a quello di qualche

infermiera o di altre persone in sala parto.

• Se la Natura ha fatto lo sforzo di attivare una memoria del microbiota della

mamma prima della gravidanza, perché 9 mesi dopo sia trasmesso al neonato, ci

sarà una ragione, anche perché se non era un valido microbiota avrebbe messo

un blocco alla fertilità (vedi Intestino nell’infertilità).

• Infatti il microbiota intestinale del neonato è fondamentale per il suo sviluppo,

incluso quello cerebrale. [1]

• C’è un forte collegamento tra i ceppi batterici che popolano l’intestino e lo sviluppo

cerebrale, che possono essere la causa di autismo, schizofrenia e stati ansiosi.

1) Douglas-Escobar M, Elliott E, Neu J. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. JAMA Pediatr. 2013

Apr;167(4):374-9.

Gravidanza vs Sindrome Metabolica (SM)

- La disbiosi in T3 simile a quella nei modelli sper imentali SM

Inoculare il microbiota di topi obesi in germ-free mice porta a:

• Obesità• Iperglicemia

• Ridotta sensibilità insulinica• infiammazione

- Il legame tra le 2 è una maggiore efficienza estrat tiva energetica dal cibo

MA

• Riduzione dei batteroidi nell’obesità

• Il rapporto batteroidi/firmicuti non cambia in

gravidanza

Una dieta è efficacie solo se aumenta il rapporto B /F

Bacteroides thetaiotaomicron , Batteri anaerobi, gram negativi

- Legano e idrolizzano polisaccaridi non digeribili

- Possiedono sensori ambientali (proteine di membrana)Sono:

- potenzialmente patogeni

- responsabili della resistenza agli antibiotici

Sono coinvolti:

- nella captazione e degradazione degli oligo- e poli-saccaridi

- nella biosintesi di quelli capsulari

- Nella sensibilità ambientale

- Nella trasduzione dei segnali

- Nella mobilitazione del DNA

Possiedono:

- Elevate strategie per sopravvivere e dominare nell’intestino, densamente popolato

I Batteroidi controllano l’espressione delle proteine delle cellule di Paneth

Villo intestinale

- Le cellule staminali sostituiscono le cellule

epiteliali che sono morte o perse dal villo

- Le adiacenti cellule di Paneth proteggono dai

microbi le staminali producendo defensine

I Batteroidi fragili controllano lo sviluppo di una risposta immunitaria che

limita l’ingresso e la proliferazione di agenti patogeni

La scomparsa dei Batteroidi indebolisce le cellule di Paneth e il villo si atrofizza

“il lubrico sacco oe si tramuta in merda quel che si trangugia”.

Small intestine or bowel length

• Duodenum (adult 25 cm length)

• Jejunum (adult 1.4 m length)

• Ileum (adult 3.5 m length)

• Large intestine or bowel

• Cecum (caecum)

• Vermiform appendix ("appendix", adult 2 to 20

cm length)

• Colon

• Ascending colon (adult 25 cm length)

• Transverse colon

• Descending colon

• Sigmoid colon

Intestinal FunctionsSmall Intestine

• absorption of nutrients and minerals found in food

• Duodenum -principal site for iron absorption

Cecum

• connects the ileum with the ascending colon

• separated by the ileocecal valve (ICV, Bauhin's valve)

• connected to the vermiform appendix ("appendix")

Colon

• absorbs fluid, water and salts, from solid wastes

• site of commensal bacteria (flora) fermentation of

unabsorbed material12

Alessio Fasano et al Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease,

The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages 1518-1519,

BRAIN: canale Cl INTESTINE: Tight Junctions (TJs)

13

• Nel cervello immaturo scarsa inibizione da parte del GABA.

• Formazione dei canali del Cl e TJs intestinali

• La maggiore maturazione avviene durante lo svezzamento

• Indica la necessità di una esposizione agli antigeni

• Senza esposizione l’intestino non matura, rimane più fragile

MATURAZIONE INTESTINALE

� La microflora rappresenta la prima linea difensiva.

� Lo sviluppo del microbiota avviene in seguito a complessi processi inflenzati dall’interazione tra

il microbico e l’ospite e da agenti esterni.

� Gli agenti esterni sono la composizione microbiotica materna, la dieta, il tipo di parto e le

medicazioni

15

� Durate la gestazione e alla nascita la completa permeabilità

intestinale permette il passaggio di anticorpi e fattori di crescita.

� Il colostro sostituisce il cordone ombelicale nella duplice

funzione di proteggere e nutrire

� La maturazione intestinale rappresenta il graduale aumento di

un’autonomia protettiva da parte del neonato.

� In questa fase sempre più funzioni vitali sono trasmesse al

microbiota

Xu RJ. Development of the newborn GI tract and its relation to colostrum/milk intake: a review. Reprod FertilDev. 1996; 8 (1) :35-48.

Queste modificazioni sono legate all’ingestione di colostr o, in quanto topi

neonati alimentati con acqua o messi a digiuno, mostrano pic cole modificazioni

del tratto GI.

16

Profondi cambiamenti nel periodo postnatale: modificazioni morfologiche e

maturazione funzionale:

• L’esofago aumenta la produzione di muco

• Lo stomaco aumenta la secrezione di acidi

• L’intestino perde la capacità di assorbire macromolecole, ammino acidi liberi

e di sintetizzare enzimi digestivi

“developmental programming”

Nel periodo postnatale fattori ambientali hanno un elevato impatto sullo sviluppo

futuro dell’organismo, sulle sue strutture e funzioni

“ an environmental factor acting during a sensitive or vulnerable developmental period

exerts effects that impact on structure and function of organs that, in some cases, will

persist throughout life” Seckl JR, Meaney MJ (2004) Glucocorticoid programming. Ann N Y Acad Sci

1032:63–84

Un fattore ambientale è il microbiota intestinale,

che contribuisce al programma di sviluppo della:

� Funzione della barriera epiteliale

� Omeostasi intestinale

� Angiogenesi

� Funzione immunitarie innate e adattive 17

Nel primo periodo postnatale ci «giochiamo» il futuro

Il microbiota intestinale controlla lo sviluppo degli altr i organi in tutto il corpo

exposure to microbial pathogens during similar developmental periods result in

� behavioral abnormalities,

� including anxiety-like behavior

� and impaired cognitive function in rodents

Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Bienenstock J, Dinan TG (2008) The probiotic Bifidobacteria infantis: Anassessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res 43:164–174.

“developmental programming”

18

Studi epidemiologici hanno indicato un'associazione tra comuni disturbi dello sviluppo

neurologico, quali:

� autismo

� schizofrenia

e le infezioni dei patogeni microbici durante il periodo perinatale

Finegold SM, et al. (2002) Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin Infect Dis 35 (Suppl1):S6–S16Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD (2008) Gene-environment interaction and covariation in schizophrenia: Therole of obstetric complications. Schizophr Bull 34:1083–1094

0

20

40

bovine human

g/l

total proteins (g/l)

Caseina Sieroproteine

ALLATTAMENTO

Alfa-lattoalbumina: prebiotico intestinale

� 40% delle proteine del ns colostro

� responsabile attivazione processi assorbitivi difensivi

intestinali

� Modula lo sviluppo cerebrale del neonato

21

Matsumoto e al. Gastroprotection by alpha-lactalbumin. Biosci. Biotechenol. Biochem. 65 (5) 1104-1111, 2001

� ALAC: azione protettiva dose dipendente

su ulcere indotte da stress o alcool

I meccanismi difensivi della membrana gastro-

intestinale comprendono:

• l’attivazione della sintesi di prostaglandine,

• la stimolazione di muco,

• la secrezione di bicarbonato,

• l’aumento del volume dei succhi gastrici

• l’inibizione della mobilità gastrica.

Alfa-lattoalbumina (ALAC)

� Il coinvolgimento delle prostaglandine nell’effetto

protettivo dell’alfa-lattoalbumina è confermato

dalla scomparsa di tale effetto in presenza di

indometacina (IND), un inibitore della ciclo-

ossigenasi

� Le prostaglandine, soprattutto le PGE2, hanno un

forte effetto anti-ulcera, e hanno un ruolo molto

importante nei meccanismi difensivi della mucosa

gastrointestinale.

� l’alfa-lattoalbumina è in grado di stimolare la

sintesi di prostaglandine (PGE2).

Hushida S. et al. Effects of Bovine Alpha-lactalbumin on Gastric

defense mechanism in naïve rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 67

(3), 577-583, 2003

� le prostaglandine aumentano il livello di mucina, il maggior costituente del muco

gastrico, formando uno strato gelatinoso, che svolge un’azione gastro protettiva.

� Essa ricopre la superficie della membrana intestinale, trattenendo gli ioni

bicarbonato in modo da neutralizzare gli idrogenioni che diffondono attraverso lo

strato gelatinoso.

� un aumento di secrezione di muco svolge un’azione

lubrificante prevenendo il danneggiamento della

mucosa gastrica in seguito ai processi digestivi.

� L’alfa-lattoalbumina aumenta sia il contenuto di

mucina nel succo gastrico che nello strato

gelatinoso aumentando la secrezione di succhi

gastrici

Quindi è in grado di correggere il pH intestinale

• Lo svuotamento gastrico è controllato dalle contrazioni gastriche

• Un rallentamento dello svuotamento gastrico ed un’inibizione delle contrazioni

sono state dimostrate contribuire alla gastroprotezione.

• Un aumento delle contrazioni gastriche costituisce il maggior meccanismo

patogenetico alla formazione di ulcere indotte da agenti necrotizzanti o da stress.

• L’alfa-lattoalbumina rallenta in modo significativo e in maniera dose dipendente lo

svuotamento gastrico, indice di un rallentamento nelle contrazioni gastriche.

� dalla demolizione enzimatica dell’alfa-lattoalbumina sono stati isolati peptidi con

azione antibatterica intestinale

Pellegrini A, Thomas U, Bramaz N, Hunziker P, von Fellenberg R. Isolation and identification of threebactericidal domains in the bovine alpha-lactalbumin molecule. Biochim Biophys Acta. 1999 Feb 2;1426(3):439-48

Queste complesse azioni dell’alfa-lattoalbumina a livello gastrointestinali

conferiscono a questa siero proteina un ruolo prebiotico intestinale e

possono essere fondamentali nel ridurre sintomatologie che possono

ricondursi ad una disbiosi intestinale o elevata permeabilità intestinale.

• La gravidanza costituisce un elevato stress per l’intestino

• Per la salvaguardia della salute della mamma e del neonato è importante che sia

sufficientemente forte.

• L’intestino della donna è soggetto a maggiore usura rispetto a quello dell’uomo, in

quanto ciclicamente deve produrre una disbiosi per ridurre l’assorbimento del

triptofano (ammino acido essenziale ricavato solo dalla dieta), in quanto controlla

la risposta immunitaria.

• Questa riduzione impedisce un attacco anticorpale ad un eventuale feto

• Essendo anche il precursore della serotonina cerebrale, questa riduzione può

portare alla manifestazione dei sintomi della sindrome pre-mestruale.

• Questo surplus di lavoro snerva l’intestino che rimane disbiotico

• Oggi la donna cerca la prima gravidanza ad età maggiori che nel passato, con

intestini più logori

CONCLUSIONI

FINE