Il sottoscritto Gianluca Moroncini - SIMI nuovi farmaci per ipertensione polmonare... · – HIV...

Il sottoscritto Gianluca Moroncini

ai sensi dell’art. 76 comma 4 dell’Accordo Stato-Regioni del 2 febbraio 2017 e in accordo con il Codice Etico della SIMI dichiara

per l’evento in oggetto l’assenza negli ultimi due anni di rapporti di natura finanziaria e lavorativa con imprese commerciali operanti in ambito sanitario

Diagnosi/Classificazione Terapia

Galiè et al., Eur Heart J 2016; 37(1):67-119

Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007, 9 (Suppl 2):S2

Humbert et al., Circulation 2014; 130:2189-2208

Le tre vie patogenetiche della

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

e le relative classi farmacologiche

Agisce attraverso 2 recettori: ETA ed ETB

Recettori dell’endotelina: localizzazione e funzione

Sede Recettore Azioni

Cellule muscolari

lisce

ETA ETB Vasocostrizione

Proliferazione cellulare

Ipertrofia

Fibroblasti ETA ETB

Proliferazione cellulare

Fibrosi tissutale

Produzione matrice extracellulare

Cellule endoteliali ETB

Vasodilatazione

Clearance ET-1

Yanagisawa, et al., Nature 1988; 332:411.

Dwyer et al., Future Cardiol 2011; 7(1):19-37

Humbert M, et al. Circulation 2014; 130:2189-2208

In condizioni patologiche l’espressione

recettoriale è alterata con up-regulation dei

recettori ETB nelle cellule muscolari lisce e

fibroblasti a fronte di una riduzione nelle

cellule endoteliali, la conseguenza sarà:

ridotta vasodilatazione, ridotta clearance,

incremento vasocostrizione, proliferazione

e fibrosi.

Bauer M, et al., Circulation 2002; 105:1034-1036

Black SM, et al., Circulation 2003; 108:1646-1654

Kakoki M., et al., Circulation 1999; 99:1242-1248

• Studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi

• Lo studio è stato disegnato per valutare gli effetti a lungo termine di macitentan su

morbilità e mortalità (end-point primario composito)

• La durata dello studio non era prefissata, ma dettata dal verificarsi degli eventi

Lo studio SERAPHIN

Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818

Disegno dello studio



*Dose stabile in atto da almeno 3 mesi prima dell’arruolamento

• Prostanoidi orali/inalatori

• Inibitori PDE-5

• Calcio-antagonisti

• Diuretici

• L-Arginina

La terapia concomitante consentita*

Circa il 64% dei pazienti

assumeva già una terapia

specifica per la PAH ____________________________________

La maggioranza dei quali in

trattamento con inibitori della

PDE5

Peggioramento dei sintomi della PAH che deve

includere uno dei due:

• Aumento della FC

• Comparsa o peggioramento dei sintomi di

scompenso cardiaco destro

Necessità di nuove terapie per la PAH:

• Prostanoidi orali o inalatori

• Inibitori della fosfodiesterasi-5

• ERA dopo sospensione dallo studio

• Diuretici per via endovenosa

e

e Terapia con prostanoidi

e.v/s.c.

O

O

O

Tutti gli eventi sono stati valutati da un comitato indipendente

Peggioramento della PAH di

altro tipo

O

Riduzione del 6-MWD almeno del 15%, confermato da

2 test eseguiti in giorni differenti

Settostomia atriale

Trapianto polmonare

Morte

Insorgenza del

1°evento

di morbilità o

mortalità

L’end point primario


Significativa riduzione del rischio di eventi di morbilità-mortalità come end-point composito (p <0.001)

Macitentan 10 mg riduzione relativa

del rischio del 45%


Risultati

http://content.nejm.org/


Riduzione del rischio di eventi di morbilità-mortalità, come end-point composito, sia in

monoterapia che in combinazione con inibitori PDE5 o prostanoidi inalatori

Patients with background pulmonary arterial hypertension therapy


del rischio del 38%

Patients without background pulmonary arterial hypertension therapy


del rischio del 55%

Risultati



Macitentan 10 mg riduce del 51.6% il rischio di ospedalizzazione per PAH

Channick et al. J Am Coll Cardiol HF 2015; 3:1–8

Risultati

NO attiva l'enzima guanilato ciclasi (GC) che

catalizza la trasformazione della guanosina

trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico

(cGMP) nucleotide intracellulare responsabile della

vasodilatazione e degli effetti antiproliferativi a

livello delle cellule muscolari lisce della parete

arteriolare

L’alterata funzionalità endoteliale in corso di PAH

comporta una ridotta produzione di ossido nitrico (NO)

Humbert, et al. Circulation 2014; 130:2189-2208

Humbert, Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 59–63.

Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

cGMP, cyclic guanosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; NO, nitric oxide; sGC, soluble guanylate cyclase.

Riociguat directly stimulates sGC via a

different binding site, independently of NO

sGC cGMP

cGMP

cGMP GTP

GTP

GTP

cGMP GTP

cGMP

cGMP

GTP

GTP

sGC

Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.

cGMP, cyclic guanosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; NO, nitric oxide; sGC, soluble guanylate cyclase.

Riociguat also sensitizes sGC to endogenous

NO by stabilizing the NO–sGC binding

cGMP GTP

cGMP

cGMP

GTP

GTP

sGC cGMP

cGMP

cGMP GTP

cGMP

cGMP

GTP

GTP

sGC

22

Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH): PATENT- 1 Study Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh AM, Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ; PATENT-1 Study Group.

Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013;369:330-40.

Riociguat in PAH: PATENT Study

1. Pulmonary Arterial Hypertension

• Idiopatic

• Hereditary (BMPR-II ; ALK-1)

• Drug and Toxin induced

• Associated with :

– Connective Tissue Disease

– HIV infection

– Portal hypertension

– Congenital heart diseaswe

– Schistosomiasis

• Persitent PH in the new born

1A Veno-occlusive disease

• Outcomes

– Primary outcome: Change in 6MWD from baseline at week 12

– Secondary outcomes:

• Pulmonary vascular resistance

• NT-proBNP

• WHO functional class

• Time to clinical worsening

• Borg dyspnea score

• Quality of life assessments

• Safety variables

Objectives

• To evaluate the efficacy and tolerability of riociguat in the treatment of patients with PAH who were treatment naïve or on stable treatment with an ERA or non-intravenous PCA

• 98% of patients from PATENT-1 study entered PATENT-2 study (n=396, 18–80 years)

• Stable ERAs or non-iv PCAs permitted

• Multicenter study

PATENT-2 Study design

•6MWD, 6-minute walking distance; ERA, endothelin receptor antagonist; iv, intravenous; PCA, prostacyclin analog; tid, 3 times daily.

PATENT-2

8-week

blinded phase

Long-term open-label

phase at chronic dose

up to 2.5 mg

Sham titration

Titrate

up to 2.5 mg tid

Titrate up to 2.5 mg tid

Rubin LJ, ERS annual meeting 2014

2 years survival

Rubin LJ, ERS annual meeting 2014

Adverse events in PATENT 2

26 •Ghofrani HA et al , Lancet Resp Med 2016

La disfunzione endoteliale in corso di PAH coinvolge

anche la produzione di questa importante molecola.

La prostaciclina (PGI2),svolge una potente azione

anti-aggregante e vasodilatativa

In PAH vi è una ridotta produzione endoteliale di

PGI2

Humbert, et al. Circulation 2014; 130:2189-2208

Humbert, Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 59–63.

Limitazioni all’uso dei prostanoidi:

• Vie di somministrazione non agevoli

• Eventi avversi- intolleranza al farmaco

• Mancanza di selettività

• Desensibilizzazione/tachifilassi

Gli analoghi della PGI2

Nuovi fabbisogni terapeutici

Farmaco orale che agisca sulla via della prostaciclina

Legame recettoriale selettivo (recettore IP)

Controllo della malattia

Sicurezza e tollerabilità

N

N N O

O O O

S N

H

• Selexipag (Uptravi®) è un derivato della difenilpirazina.

• Agonista non prostanoide del recettore della prostaciclina IP

• Il selexipag è chimicamente distinto dalla PGI2 e dagli analoghi della PGI2

Non è presente il ciclopentano della PGI2

Kuwano et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;322:1181–8

Morrison et al. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249–55

Mubarak. Respir Med 2010;104:9–21.

Selexipag

idrolisi

ACT-333679

(metabolita più attivo)

N

N

O O

N

H

O S

O

N

N

N O

O

OH

N

Selexipag

Skoro-Sajer et al., Expert Opin Pharmacother 2014;15:429–36

Olschewski et al. Pharmacol Ther 2004;102:139–53

Selexipag viene idrolizzato e il metabolita è un potente agonista

altamente selettivo del recettore IP della prostaciclina con un t1/2

prolungato rispetto a selexipag.

Kuwano et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;322:1181–8

Mubarak Respir Med 2010;104:9–21

Nakamura et al. Bioorg Med Chem 2007;15:7720–5

Selexipag

Half-life of selexipag and its metabolite compared with Epoprostenol and PGI2 analogues

I profili farmacocinetici di selexipag e del suo metabolita attivo supportano un

regime di dosaggio b.i.d.

Kuwano et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;322:1181–8 Channick et al., J Am Coll Cardiol 2006; 48(7):1433-1437

Skoro-Sajer et al., Expert Opin Pharmacother 2014;15:429–36

Olschewski et al. Pharmacol Ther 2004;102:139–53

Selexipag

Hata et al., Pharmacol Ther 2004;103:147–66 Norel Sci World J 2007; 7:1359–74;

Wilson et al., Br J Pharmacol 2005; 144: 405–15

Prostanoid signalling in blood vessels

I recettori dei prostanoidi: effetti in sede vascolare

Selexipag

EC50† nM (bassi valori = elevata potenza)

IP EP1 EP2 EP3 EP4 DP FP TP

Selexipag 680 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000

ACT-333679 14 >10000 >10000 5000 >10000 2000 >10000 >10000

Beraprost 6.8 >10000 >10000 15 >10000 >10000 >10000 >10000

Treprostinil 12 1100 340 110 >10000 52 >10000 >10000

Iloprost 2 18 >10000 14 >10000 >10000 3600 >10000

Il Selexipag ed il suo metabolita sono altamente selettivi per il recettore IP

Tale peculiare affinità con il recettore IP può minimizzare effetti off-target,

quali:

• Contrazione delle cellule muscolari lisce del tratto gastrico

• Effetti sistemici sui vasi

• Modulazione delle cellule immunitarie

Morrison et al. J Pharmacol Exp Ther 2010; 335(1):249-255

Morrison et al. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:A3319

Aronoff et al. J Immunol 2007; 178(3):1628-34

Okano et al. Immunology 2006; 118(3):343-352

Pettipher Br J Pharmacol 2008; 153(suppl 1):s191-199

Selexipag

Studio GRIPHON

Sitbon et al., N Engl J Med 2015; 373(26):2522-33

GRIPHON: prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial

HypertensiON

Il GRIPHON è stato uno studio clinico internazionale di fase III,

multicentrico, a doppio-cieco, controllato con placebo, randomizzato 1:1,

con gruppi in parallelo

Obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di selexipag

nei pazienti con PAH

Studio GRIPHON


Disegno dello studio

1156 Pazienti

181 Centri coinvolti

39 Nazioni

Durata: Dicembre 2009-Maggio 2013

582 pazienti Placebo

574 pazienti Selexipag

397 eventi

* Almeno 1 anno dopo l’intervento di riparazione chirurgica

Criteri di inclusione

# Pazienti di sesso maschile e femminile (18-75 anni)

# Pazienti con:

PAH idiopatica (IPAH)

PAH ereditaria (HPAH)

Associata a:

• Malattia del tessuto connettivo (PAH-CTD)

• Shunt sistemico-polmonare congenito semplice

operato* (PAH-CHD)

• Infezione da HIV (PAH-HIV)

• Esposizione a farmaci o tossine

# Diagnosi emodinamica della PAH tramite cateterizzazione

del cuore destro (RHC) (PVR ≥ 5 Unità di Wood)

# 6MWD compresa fra 50 e 450 m

Sitbon O et al., N Engl J Med 2015; 373(26):2522-3

La popolazione arruolata

Placebo

n = 582

Selexipag

n = 574

Tutti i pazienti

n = 1156

Classe funzionale WHO– n (%)‡

I 5 (0.9) 4 (0.7) 9 (0.8)

II 255 (43.8) 274 (47.7) 529 (45.8)

III 314 (54.0) 293 (51.0) 607 (52.5)

IV 8 (1.4) 3 (0.5) 11 (1.0)

6MWD – m 348.0 ± 83.23 358.5 ± 76.31 353.2 ± 80.01

Trattamenti per PAH– n (%)

Nessuno 124 (21.3) 112 (19.5) 236 (20.4)

Monoterapia con ERA 76 (13.1) 94 (16.4) 170 (14.7)

Monoterapia con PDE-5i 185 (31.8) 189 (32.9) 374 (32.4)

Combinazione con ERA e PDE-5i 197 (33.8) 179 (31.2) 376 (32.5)

80 % Pazienti in terapia specifica per la PAH (32,5 % duplice)

20 % Pazienti naive

Studio GRIPHON

Studio GRIPHON


Terapia parenterale con

prostanoidi o terapia cronica

con ossigeno (O2) per

peggioramento PAH

Exitus

Ospedalizzazione per

peggioramento della PAH

Trapianto di polmone o

settostomia atriale con palloncino

per peggioramento della PAH

Progressione della malattia

Endpoint primario: tempo trascorso fino al primo evento di morbilità o mortalità (EOT)

Tempo trascorso

dalla

randomizzazione fino

al primo evento di

morbilità o mortalità

(EOT)

o

o

o

Pazienti in FC II-III al momento di inizio studio:

Una riduzione nella 6MWD almeno del 15% rispetto

ai valori di inizio studio, confermato da un secondo

test eseguito un giorno diverso

E

Un peggioramento della FC

Pazienti in FC III-IV al momento di inizio studio:

Una riduzione nella 6MWD almeno del 15% rispetto ai

valori di inizio studio, confermato da un secondo test

eseguito un giorno diverso

E

La necessità di ulteriori trattamenti per la PAH

Studio GRIPHON


Risultati Primary composite end point A significant treatment effect in favor of selexipag

Selexipag vs placebo: Risk reduction 40%

HR = 0.60; 99% CI 0.46–0.78; p < 0.001

Selexipag riduce del 40% il rischio di incorrere in un evento di morbilità/mortalità

Studio GRIPHON


Studio GRIPHON


Effetti del trattamento coerenti nei diversi sottogruppi con dosaggi personalizzati

Risultati Primary composite end point Patients Grouped by Prespecified Selexipag Individual Maintenance Dose

Studio GRIPHON


Efficacia in Monoterapia

e in Combinazione

Efficacia nelle differenti

classi funzionali

Efficacia nelle diverse

etiologie della PAH

Risultati Primary composite end point Effect of selexipag across subgroups

Effetti del trattamento coerenti nei diversi sottogruppi

Studio GRIPHON


I dati di sicurezza

Key points

• The adverse events observed with selexipag were consistent with those typically

observed with prostacyclin therapies

• Headache, diarrhea, and nausea led to discontinuation of the study regimen more

frequently in the selexipag group than in the placebo group

• The adverse events were typically mild to moderate in severity and resulted in

discontinuation in only a minority of cases

Uptravi è indicato per il trattamento a lungo termine dell'ipertensione

arteriosa polmonare (PAH) in pazienti adulti in Classe Funzionale

(FC) WHO II e III, sia in terapia di combinazione nei pazienti

insufficientemente controllati con un antagonista recettoriale

dell’endotelina (ERA) e/o un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5

(PDE-5), che in monoterapia nei pazienti che non sono candidabili a

tali terapie.

L'efficacia è stata dimostrata su una popolazione di pazienti PAH

comprendente PAH idiopatica ed ereditabile, PAH associata a malattie

del tessuto connettivo e PAH associata a cardiopatie congenite

semplici corrette

Indicazioni terapeutiche

Determina AIFA 1006/2016 del 22 luglio 2016

G.U. 195 del 22/08/2016


Sulla base del livello di rischio del paziente si imposta la strategia di

trattamento

L’algoritmo terapeutico ESC/ERS

Prospettive future

Marc Humbert et al. Circulation. 2014;130:2189-2208

Prospettive future


Risk assessment in pulmonary arterial hypertension

Lo status clinico del paziente


Ipertensione polmonare (PAH)

• Misure generali: – Esercizio fisico lento e progressivo

– Gravidanza: controindicata, in quanto gravata da mortalità del 30-50%. Per il controllo delle nascite, utile ricordare che gli ERA riducono l’efficacia dei contraccettivi orali per meccanismi di induzione epatica

– Viaggi: in aereo si suggerisce la somministrazione di O2 a bassi flussi in classe III-IV con una PaO2 < 60 mmHg. Si sconsigliano viaggi ad altitudini sopra i 1500-2000 m senza supporto di O2

– Vaccinazione: contro influenza e pneumococco, visto la suscettibilità di contrarre infezioni polmonari, anche letali.

PAH - Prostanoidi

• Iloprost: l’infusione (Endoprost) nella PAH ha un ruolo meno importante che nella vasculopatia digitale, viene infatti raccomandato per la classe III solo per via inalatoria (Ventavis) con evidenza 1 A, per la forma e.v. le evidenze sono meno forti (2 A– C) sempre per la classe III

Ventavis (loprost inalatorio): inalazioni ripetute 6-9 volte al giorno dopo 12 settimane portano a un miglioramento significativo del 6MWT e dei parametri emodinamici [Olschewski H NEJM 2002]

PAH - Prostanoidi

• Epoprostenolo (Flolan): emivita molto breve, viene somministrato in infusione continua tramite un CVC permanente.

• Migliora i sintomi, parametri emodinamici e la sopravvivenza

• Approvato solo trattamento della PAH severa [stadio III-IV – evidenza 1–A]; viene praticata solo in alcuni centri.

• Rischi legati alla procedura e alla brusca sospensione (rebound)

PAH - ERA

• Bosentan (Tracleer):

– L’epatotossicità è comune, verosimilmente legata all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti, ma non si esclude l’accumulo del farmaco negli epatociti con citolisi.

– Aumento delle aminotranferasi entro le prime 26 settimane del trattamento, ma anche più tardi nel trattamento.

– Fino ad un aumento X 5 (confermato da un successivo dosaggio) è indicata una riduzione della posologia, tra 5 e 8 è indicata la sospensione ed un successivo controllo ogni due settimane con la possibilità di ripresa della terapia alla normalizzazione dei valori e con dosaggio ridotto. Per valori maggiori di 8 volte è indicata la sospensione della terapia.

PAH - ERA

• Ambrisentan (Volibris): inibitore selettivo del recettore A dell’endotelina.

• Indicato nella PAH classe II e III con evidenza 1 – A in quanto è dimostrato migliorare sintomi, esercizio fisico, parametri emodinamici e tempo di peggioramento clinico.

– Terapia con 5 mg/die che può aumentare a 10 mg se ben tollerato.

– Non è un induttore citocromiale, il che abbatte le interferenze con altri farmaci (statine, warfarin) e ne favorisce le terapia di combinazione (+ sildenafil)

– Epatotossicità: 0,8-3% meno frequente che nei pazienti trattati con altri ERA; e uno studio ha evidenziato che non c’è rialzo delle transaminasi con 5 mg proprio in pazienti che avevano sospeso la terapia con altri ERA per ipertransaminasemia [McGoon M, CHEST 2009]

PAH - Inibitori fosfodiesterasi

• Sildenafil (Viagra, Revatio): inibitore selettivo della fosfodiesterasi 5. – Un RCT [Galiè, NEJM 2005] ha dimostrato che a

vari dosaggi (20-40-80 mg x 3) migliora 6MWT, classe NHYA e parametri emodinamici.

– Il mantenimento di tali effetti è stato dimostrato solo con 80 mg x 3, sebbene sia approvato al dosaggio di 20 mg per la PAH classe II e III (1 – A); l’aumento del dosaggio è frequente nella pratica clinica.

PAH - Inibitori fosfodiesterasi

• Sildenafil (Viagra, Revatio): effetti collaterali dovuti alla vasodilatazione: vampate, cefalea, epistassi, ipotensione

• Tadalafil (Cialis): al momento in raccomandazione I – B nella PAH classe II-III, benefici descritti per il dosaggio di 40 mg /die

PAH – terapia di combinazione

• Indicata nelle linee guida (II A – B) – ERA +/- inibitori PDE-5 +/- prostanoidi

• Ad oggi sempre più frequentemente impiegata nella pratica clinica, la combinazione è utilizzata anche come prima linea e comunque prima di giungere al peggioramento. Una recente metanalisi però pone dei dubbi sul suo impiego rispetto alla monoterapia, in quanto la combinazione non sembra migliorare end-point importanti quali mortalità, ricovero per PAH, trapianto polmonare e riduzione della terapia a fronte di modesti miglioramenti di altri parametri (6MWT) [Fox, Am J Cardiol, 2011].

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