IL RUOLO DEL PSA NEL FOLLOW UP DOPO RADIOTERAPIA...
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IL RUOLO DEL PSA NEL FOLLOW UP DOPO RADIOTERAPIA Nice Bedini Milano, 08 Aprile 2009
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IL RUOLO DEL PSA NEL FOLLOW UP DOPO RADIOTERAPIA
Nice Bedini
Milano, 08 Aprile 2009
PSA: ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
Glicoproteina
della famiglia delle callicreine
Prodotto dalle cellule dell’epitelio prostatico
Cellule normali
Cellule iperplasiche
Cellule tumorali
[Minime quantità
di PSA possono essere prodotte dalle ghiandole periuretrali, da altri organi (ghiandole salivari, perineali, pancreas) o in corso di altre neoplasie]
FUNZIONE
Lisa il coagulo spermatico favorendo la motilità
degli spermatozoi
PSA : ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
Si tratta di un marker “d’organo”
utilizzato:
•
Diagnosi del tumore della prostata
•
Stratificazione prognostica (nomogrammi, classi di rischio)
•
Monitoraggio dei pazienti in Sorveglianza Attiva
•
Monitoraggio della risposta ai trattamenti
PSA : ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
Valutazione della risposta alle terapie, diagnosi di recidiva in era pre-PSA
:
•
Clinica
•
Iconografica
•
Bioptica
Esame cardine del follow
up dopo ogni terapia del carcinoma della prostata:
•
Elevata accuratezza
•
Semplicità
di esecuzione
•
Costo contenuto: circa 15 euro
PSA : ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
PSA : ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
PSA nel follow
up dopo:
Radioterapia a
•
Fasci Esterni
•
Brachiterapia
•
+/-
Terapia Ormonale
EAU GUIDELINES ON PROSTATE CANCEREuropean Association of Urology
Guidelines
for
follow-up after treatment with curative intent
In asymptomatic
patients, a disease-specific
history
and a serum
PSA measurement
supplemented
by
digital
rectal
exam
are therecommended
tests
for
routine follow-up. These
should
be
performed
at 3, 6, and 12 mo after
treatment, then
every
6 mo until
3 yr, and then
annually (grade
B recommendation).
September
19, 2007
PSA : ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
Definizione di Recidiva Biochimica:
•
Superamento di un certo valore soglia del PSA totale, confermato nel tempo
•
Progressivo aumento del PSA totale
PSA : ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO
Nel tumore della prostata la Recidiva Biochimica :
•
Anticipa la Progressione Clinica di malattia
Terapie di Salvataggio/Cronicizzanti
•
2. Anticipa la mortalità
tumore specifica
Pound
CR, JAMA 1999Freedland
SJ, JAMA 2005
Abramowitz, 2008
PSA NEL FOLLOW UP DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE
In Letteratura non vi è
accordo sul valore di PSA totale che definisce la recidiva biochimica dopo Prostatectomia Radicale:
•
Diversa sensibilità
dei test di laboratorio effettuare test in laboratorio abituale
•
Possibile contributo del tessuto epiteliale normale/iperplasico
residuo
Stephenson
AJ, J Clin
Oncol
2006
PSA NEL FOLLOW UP DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE
I
valori soglia maggiormente accettati dai vari Autori sono compresi tra 0.2-0.5 ng/ml
Il cut off ideale è
quello che si correla con la successiva progressione di malattia:
PSA ≥ 0.4 ng/ml seguito da ulteriore rialzo
Selezione pazienti per radioterapia di salvataggio:PSA ≥ 0.2 ng/ml seguito da ulteriore rialzo
eau aua
PSA NEL FOLLOW UP DOPO RADIOTERAPIA
Definizione di recidiva biochimica che preveda un valore soglia non è
applicabile (bassa specificità).
Possibile persistenza di attività
secretiva prostatica dopo RT
• Presenza di cellule normali o di iperplasia
• Fattori influenzanti produzione residua
Prostatite
Testosteronemia
EFFETTO DELLA RADIOTERAPIA SUI TESSUTI
La radioterapia agisce sia sulle cellule neoplastiche, sia sulla sul tessuto ghiandolare normale
Progressiva fibrosi ghiandolare
Inibizione della sintesi proteica riduzione del PSA
Bostwick
DG, 1982Roznovanu
SL, 2005
EFFETTO DELLA RADIOTERAPIA SUI TESSUTI
•
Progressiva riduzione del rapporto tra cellule neoplastiche e stroma•
Atrofia e metaplasia squamosa del tessuto non
neoplastico, con o senza atipia• Fibrosi stromale• Stenosi dei piccoli vasi • Fibrosi ed atrofia delle cellule delle vescicole seminali
Bostwick
DG, 1982Roznovanu
SL, 2005
DEFINIZIONE DI RECIDIVA BIOCHIMICA DOPO RADIOTERAPIA
Definizione di recidiva biochimica prima dell’ASTRO Consensus
Conference
1994:
PSA < 4 ng/ml (Ambito di norma)
PSA < 2 ng/ml (Valore soglia)
Mancanza di standardizzazione impossibilità di confronto tra risultati provenienti da diverse istituzioni
AMERICAN SOCIETY FOR THERAPEUTIC RADIOLOGY AND ONCOLOGY - ASTRO
•
Nel 1994 il Board dell’ASTRO ha istituito una Commissione per lo sviluppo di una definizione standard di recidiva biochimica dopo radioterapia a fasci esterni
•
Nel 1996 ASTRO ha sponsorizzato una Consensus Conference
per “creare”
una working definition
di recidiva
biochimica dopo radioterapia a fasci esterni
“ASTRO DEFINITION” DI RECIDIVA BIOCHIMICA DOPO RADIOTERAPIA
Definizione ASTRO (1996) di fallimento biochimico:
• Tre risalite consecutive dopo il raggiungimento del nadir• Retrodatazione della recidivaLa recidiva viene temporalmente collocata a metà
tra il PSA nadir e
la I risalitanPSA: valore più
basso raggiunto dopo la RT, determinato
retrospettivamente•
Qualsiasi risalita di valore sufficiente ad indurre la prescrizione di
una terapia di salvataggio
Sensibilità: 61% Specificità: 80%
PSA NEL FOLLOW UP DOPO RADIOTERAPIA ASTRO CONSENSUS CONFERENCE 1996
Conclusioni della Consensus
Conference
(1996):
•
Il fallimento biochimico non giustifica l’avvio di ulteriori trattamenti
•
Il fallimento biochimico rappresenta un appropriato end- point
precoce per i “clinical
trial”
LIMITI DELLA “ASTRO DEFINITION”
• Utilizzabile solo per pazienti trattati con ERT esclusivaDifficoltà interpretative dopo NAAD o AAD
•
Tre risalite consecutive Ritardo diagnostico (7.5-15 mesi)
•La retrodatazione del PSA determina una diminuzione del PSA DFS nei primi 5 anni di follow
up
• Risultati legati alla durata del follow
up
• Falsi positivi per bounce
(risalite benigne) del PSADudderidge
T, 2007
BOUNCE: RISALITE “BEGNINE” DEL PSA
Variazioni incrementali di PSA non correlate alla recidiva di malattia:• Variazioni livelli testosterone • Prostatite• Procedure diagnostiche, DRE• Recenti rapporti sessuali
•
Fisiologiche fluttuazioni del PSA prodotto da cellule normali o iperplasiche
• Procedure laboratoristiche• NAAD e AAD
CINETICA DEL PSA DOPO TERAPIA ORMONALE
Hannoun
–Levi, 2008
CINETICA DEL PSA DOPO RADIOTERAPIA
Hannoun
–Levi, 2008
CINETICA DEL PSA DOPO RADIOTERAPI A + TERAPIA ORMONALE
Hannoun
–Levi, 2008
CINETICA DEL PSA DOPO RADIOTERAPI A + TERAPIA ORMONALE
Hannoun
–Levi, 2008
BOUNCE
Definizione di bounce: transitorio aumento del PSA dopo un trend in diminuzione
E’
stato posto in relazione all’incremento della testosteronemia: anche nei pazienti trattati con RT esclusiva può verificarsi un calo del testosterone plasmatico,
fino al 50%, al termine della RT e un
sua successiva normalizzazione entro 18 mesi successivi (Sengoz, Eur. Urol. 2003; Akyol, Eur. Urol. 2005)
In letteratura esistono diverse definizioni di bouncing
La percentuale dei pazienti coinvolti dal bouncing
varia a seconda della definizione adottata: 10-40%
BounceutoreCavanaghSemin
Urol
Oncol
2000
CritzJ Urol2000
HanlonIJORBP2001
RosserJ Urol2002
SengozEur Urol
2003
Ross
erJ Urol2005
AkyolEur Urol2005
HorwitzCancer2006
CiezkiIJORBP2006
CrookIJORB2007
finizioneuncenge
= > 0.2
ng/ml1/3
= > 0.1 ng/ml0.1-15.835%
= >0.4 ng/ml
1/3
= > 0.5 ng/ml
12%
= > 0.4 ng/ml1/4
CavanaghCritzHanlonRosser
= > 0.4ng/ml
= > 0.2
56.3%
= > 0.2ng/ml
po di erapia
BRT LDR+/-
ERTERT+BRT LDR
3D-CRT esclusiva ERT
ERT +/-
OT3D-CRT +
MAB
3D-CRT esclusiva
BRT+/-
OTBRTLDR
di azientiadio
591779
T1-T2 N0
306 964 73 964 83 4839T1-T2
162
copo ello udio
BounceSignificato prognostico
Frequenza Bounce
dopo ERTRelazione con BF
BounceSignificato prognostico
Frequenza, fattori determinanti, relazione con BF
Fattori determinanti, relazione con BF
Cinetica del PSA dopo BRT: Bounce
e sue implicazioni sul DTPSA
sultati
po di nalisi
Estimate occurence
of bounce
Dose RT più
bassePSA pre
RT + alto
Associazione conT1-T2PSA pre
RT <10Basse dosi nPSA
> 0.2
Bounce
e BF = DTPSABounce
pazienti più
giovaniMedian
time b 15 mesi vs 30 BF
orrelaz
ne con F
Terapie di salvataggio:
Cautela
NoSì50% bouncers
sono bNED!
No No No Sì < BF No
BOUNCE: ESISTE UN VALORE DI BOUNCE PREDITTIVO DI BF?
Autore N°
PzTerapia
Bounce Valore Soglia
FeigenbergAm J Clin
Onc
2001
568RT
= > 0.4 ng/ml > 1.4 ng/ml
CrookIJROBP2007
= > 0.2 ng/ml No
BOUNCE: CORRELAZIONE CON L’ETA’Autore N°
PzTerapia
Bounce/età
CritzJ Urol2003
1011BRTLDR +ERT
Young men
have
a significantly
higher
frequency, earlier
onset
and longer
duration
of PSA bounce
than
older
men
RosserUrology2005
964ERTesclusiva
Age
was
not
predictive
of PSA bounce
CiezkiIJORBP2006
162BRT+/-
OT
Only
younger
agepredicted
for
a PSA bounce
on multivariate analisys
CrookIJROBP2007
292BRTLDR
The only
clinical
and dosimetric
factor
predictive
of bounce
in multivariate analysis
was
younger
age
LIMITI DELLA DEFINIZIONE ASTRO
Compensazioni:• 3 aumenti => 0.5 ng/ml•Valore soglia: => 1,5 ng/ml
“ASTRO CONSENSUS DEFINITION WAS AN INSPIRED CHOICE”
Revisione delle definizioni di “Recidiva Biochimica”
presenti in letteratura
Identificazione di 102 definizioni di recidiva biochimica
Confrontate in termini di capacità
di predire la recidiva clinica (locale, a distanza, necessità
di ricorrere a OT)
Analizzati 4839 pazienti –
Follow
up da 9 IstituzionicT1b-T1c-T2 N0M0 ERT esclusiva Follow
up mediano: 6.3 anni
Thames, 2003
“ASTRO CONSENSUS DEFINITION WAS AN INSPIRED CHOICE”
Confrontate in termini di capacità
di predire la recidiva clinica (locale, a distanza, necessità
di ricorrere a OT)
Solo 4 definizioni hanno sensibilità
e specificità, valore predittivo positivo e negativo statisticamente maggiori a quella ASTRO
ASTRO Definition
Sensibilità: 61% Specificità: 80%PSA => nadir + 2 Sensibilità: 74% Specificità: 82%
Thames, 2003
PHOENIX CONSENSUS CONFERENCE 2005 RTOG – ASTRO
2005 Seconda Consensus
Conference
-
Phoenix, Arizona
Revisione della “ASTRO DEFINITION”
•
AMERICAN SOCIETY FOR THERAPEUTIC RADIOLOGI AND ONCOLOGY –
ASTRO
•
RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP – RTOG
RTOG – ASTRO PHOENIX CONSENSUS CONFERENCE 2005
Definizione di recidiva biochimica attuale:Phoenix Definition ASTRO-RTOG (2005)Recidiva Biochimica: PSA => nadir + 2PSA nadir: il valore più
basso raggiunto dopo la
radioterapiaData della recidiva: “at call”
Sensibilità: 0.74 (p<0.01) Specificità: 0.82 (p<0.01)
PHOENIX DEFINITION E OVERALL SURVIVAL
1831 px
cT1-4 N0 M0
RT +/-
NAAD e/o AAD
Follow
up mediano: 71 mesi
Conclusioni: “Phoenix Definition”
predice• Metastasi a distanza (DM)• Mortalità
causa specifica (CSM)
• Mortalità
globale (OM)
Abramowitz, Cancer
2008
PSA NADIR E CINETICA DEL PSA DOPO RADIOTERAPIA
Fattori prognostici dopo Radioterapia
• PSA nadir
• Intervallo RT –
PSA nadir
• Tempo di raddoppiamento del PSA (DT PSA)
Memorial Sloan Kettering Cancer Center Prostate Nomogram Web site
PSA NADIR
PSA nadir: il valore più
basso raggiunto dopo la radioterapia
E’determinato retrospettivamente
•Relazione con recidiva biochimica
•Relazione con progressione sistemica
•Relazione con mortalità
causa specifica
PSA NADIR
Valore nPSA
e Time to
nPSA
predicono recidiva biochimica e metastasi a distanzaStudio multi-istituzionale: 4833 pazienticT1b-T2c N0-Nx M0RT esclusiva (No OT)Analisi multivariatanPSA
più
elevato e un intervallo RT-nPSA
più
breve:
Aumeto BF (recidiva biochimica)Diminuzione DMFS (sopravvivenza libera da metastasi a
distanza)Ray, IJROBP 2006
PSA nadir-BF/DMFS (8 anni)
PSANadirng/ml
PSA-DFS%
DMFS%
<0.5 75 97
>= 0.5 <1 52 96
>=1 <2 40 91
>2 17 73
Ray, IJROBP 2006
TIME to nPSA-BF/DMFS (8 anni)
Time to PSA
Nadirmesi
PSA-DFS%
DMFS%
<6 27 66
>= 6<12 31 85
>=12 <24 42 94
>=24 75 99
Ray, IJROBP 2006
Esprime il n°
di mesi o anni che il PSA impiega per raddoppiare
Diagnosi differenziale recidiva locale/a distanzaPSADT < 6 mesi recidiva localePSA DT > 6 mesi metastasi a distanza
Adeguata terapia salvataggio/palliativa Sartor
C L, 1997
Crook JM, 1998Pinnover WH, 2003
TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL PSA
TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL PSA (PSADT)TIME TO BIOCHEMICAL FAILURE (TTBF)
PSADT e TTBF come surrogato di Prostate Cancer
Mortality
(PCM)
Evidenze dal Trans Tasman Oncology Group (TROG) 96.01 Trial (1996-2000)PSA e dati sulla sopravvivenza802 pazienti Ca prostata localmente avanzatoRT +/ STAD (3vs 6 mesi)RT+STAD 6mesi riduce il rischio di mortalità tumore specifica vs RT +/- STAD 3mesi
PSADT e Time to Biochemical Failure (TTBF) possono essere utili come endpoints surrogati della mortalità cancro specifica
Soddisfatti i 4 “Criteri di Prentice”Possibilità di ridurre follow up degli studi clinici
Conferma con ulteriori studi (meta-analisi)
Denham
JW, Lancet
Oncol
2008
CINETICA DEL PSA DOPO FALLIMENTO BIOCHIMICO DOPO RADIOTERAPIA
Diagnosi Differenziale tra recidiva loco- regionale e sistemica
Recidiva loco-regionale
Recidiva Biochimica
Recidiva a distanza
20/04/2009 44
OPZIONI TERAPEUTICHE DOPO RECIDIVA BIOCHIMICA DOPO RADIOTERAPIA LINEEGUIDA
INT“Aree” di rischio per elevazione PSA post-RT•
prevalente rischio di recidiva locale: classe di rischio pre-terapia basso (T1-2a e GPS < 3+3 e PSA < 10) e PSADT > 10 mesi
•
prevalente rischio di metastasi a distanza: classe di rischio pre-terapia intermedio od elevato o PSADT < 10 mesi
TERAPIE DI SALVATAGGIO
HIFU
Crioterapia
Prostatectomia radicale
TERAPIE CRONICIZZANTI
Terapia Ormonale
Chemioterapia
Studi Clinici
NCCN
• Xxxxx
• Xxxxxx
