IL RISCHIO TROMBOEMBOLICO NEL PAZIENTE INTERNISTICO

S.C. Angiologia Medica - MessinaS.C. Angiologia Medica - Messina

IL RISCHIO IL RISCHIO TROMBOEMBOLICTROMBOEMBOLICO NEL PAZIENTE O NEL PAZIENTE INTERNISTICOINTERNISTICO


Bibliothèque Nationale - Paris

(MS Fr 2829, Folio 87)

Bibliothèque Nationale - Paris

(MS Fr 2829, Folio 87)


++ TVTVPP

TVTVPP

EPEP == TEVTEV

trombo

trombo

embolo

embolo

migrazione


300 - 1000

50

100

10

1

TVP ASINTOMATICA

EP SINTOMATICAEP SINTOMATICA

TVP SINTOMATICA

EP ASINTOMATICA

EP FATALE

Circa l’80% delle TVP è clinicamente asintomatico

(1,2)

1. Lethen H, et al. Am J Cardiol. 1997;80:1066–10692. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989;82:203–205


Spesso asintomatica ma potenzialmente fatale (E.P.)Spesso asintomatica ma potenzialmente fatale (E.P.)

Conseguenze a lungo termine (recidive, SPT, I.P.)Conseguenze a lungo termine (recidive, SPT, I.P.)

Ricadute socio-economiche importantiRicadute socio-economiche importanti

TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA


Costo economico del Costo economico del

TEVTEV

1. Bick RL. Clin Appl Thromb Hemost. 1999;5(1):2–9 2. Medicare & DRG. 1996

Costo medio per ogni ricovero

negli USA ($)

Stroke(2)

0 5000 100002500 7500 12500

EP(1)

TVP(1)

IMA(2)


Patogenesi del Patogenesi del

tromboembolismo venosotromboembolismo venoso Patogenesi del Patogenesi del

tromboembolismo venosotromboembolismo venoso Danno della parete vasaleDanno della parete vasale

IpercoagulabilitàIpercoagulabilitàStasiStasi

Rudolf Virchow


Tromboembolia venosa e stasi Tromboembolia venosa e stasi venosavenosa

Tutti i casi con insufficienza dellaTutti i casi con insufficienza dellapompa muscolare del polpaccio :pompa muscolare del polpaccio :

EtàEtàObesitàObesitàRidotta mobilità (allettamento Ridotta mobilità (allettamento prolungato, stroke, IMA, prolungato, stroke, IMA, chirurgia ortopedica, ecc.)chirurgia ortopedica, ecc.)Ingessature (fratture, distorsioni)Ingessature (fratture, distorsioni)Vene varicose – Insufficienza Vene varicose – Insufficienza venosavenosaTraumiTraumiSindrome della classe Sindrome della classe economicaeconomica


Tromboembolia venosa e Tromboembolia venosa e ipercoagulabilitàipercoagulabilità

EtàEtàChirurgiaChirurgiaTrombofilia (congenita o acquisita)Trombofilia (congenita o acquisita)NeoplasieNeoplasieOrmoni (pillola o terapia sostitutiva)Ormoni (pillola o terapia sostitutiva)Gravidanza e puerperioGravidanza e puerperioMalattie flogisticheMalattie flogistichePolicitemia – IperviscositàPolicitemia – Iperviscosità

VENE


Popolazione generale

Pazienti con TVP

Rischio

Difetto AT III 0.02-0.2% 1-3% 5-50 : 1

Difetto Proteina C 0.2-0.4% 3-5% 7-10 : 1

Difetto Proteina S ? 1-5% 6-10 : 1

Mut. R506Q (FV Leiden)

1-15% 10-30% 7-10 : 1

Mut. Protrombina 2-5% 6-18% 2-3 : 1

LAC 3-5% 10% 2 : 1

Iperomocisteinemia 5% 25% 4 : 1

Aumento F VIII 10% 5% 9 : 1

TROMBOFILIA EREDITARIATROMBOFILIA EREDITARIA


Fattori di rischio per Fattori di rischio per tromboembolia venosatromboembolia venosa

Fattori predisponenti individualiFattori predisponenti individualiVariabili nel tempo (età, tumori, obesità)Variabili nel tempo (età, tumori, obesità)Costanti nel tempo (trombofilie Costanti nel tempo (trombofilie congenite)congenite)

Esposizione a fattori temporanei e/o esterniEsposizione a fattori temporanei e/o esterniChirurgiaChirurgiaTrauma/immobilizzazioneTrauma/immobilizzazioneGravidanza/puerperioGravidanza/puerperioFarmaciFarmaci


Ruolo dei fattori di rischio acquisitiRuolo dei fattori di rischio acquisiti

I fattori di rischio acquisiti:Predispongono alla trombosi individui apparentemente normaliConcorrono a scatenare l’evento trombotico in individui predisposti (geneticamente o non)


Anderson et al. Arch Intern Med, 1991

TVP ed etàTVP ed età

0

600-

Età

100

300

500

0-9 20-29 40-49 60-69 >80

Inci

denza

% s

u

10

0.0

00

-Uomini

-Donne


Rischio di TEVRischio di TEV

Effetto dell’etàEffetto dell’età Predisposizione geneticaPredisposizione genetica

trombofilia, storia familiaretrombofilia, storia familiare

Fattori acquisitiFattori acquisiti

estroprogestinici, gravidanza,estroprogestinici, gravidanza,

trauma, immobilità, BPCO,trauma, immobilità, BPCO,

chirurgia, neoplasie, IMA, chirurgia, neoplasie, IMA,

allettamento prolungatoallettamento prolungato


In base alle stime di incidenza di Vandenbroucke :In base alle stime di incidenza di Vandenbroucke :• per evitare un TEV dovremmo sconsigliare il trattamento con per evitare un TEV dovremmo sconsigliare il trattamento con EP EP in circa 300 donne portatrici di FV Leidenin circa 300 donne portatrici di FV Leiden• per diagnosticare 350 donne portatrici di FV Leiden occorre per diagnosticare 350 donne portatrici di FV Leiden occorre

esaminare circa 12.000 donne (prevalenza circa 3%)esaminare circa 12.000 donne (prevalenza circa 3%)

PILLOLA ANTICONCEZIONALE E TROMBOFILIAPILLOLA ANTICONCEZIONALE E TROMBOFILIA

0,83

5,7

28,5

0

5

10

15

20

25

30

Inci

den

za (

10000/a

nno)

NoEp NoFVL EP FVL EP+FVL

0,83

5,7

28,5

0

5

10

15

20

25

30

Inci

den

za (

10000/a

nno)

NoEp NoFVL EP FVL EP+FVL


CONDIZIONI CLINICHE STASI LESIONE IPERCOAG.

IMMOBILIZZAZIONE+++

- +Pooling venoso↓ fibrinolitisi

CHIRURGIA E POST-CHIR. ++ ++ +Immobilizazione

Danno vascolare diretto

TRAUMA ++++ ++++ ++++ Immobilizazione

Danno vascolare diretto

ETA’ AVANZATA ++ ++ ++Ridotta mobilità

Malattie vascolari croniche↑ generazione di trombina

NEOPLASIA ++++ ++ ++++

Ridotta mobilitàCompressione venosa da neoplasia

Rilascio di tromboplastina e pro-coagulanti

SCOMPENSO CARDIACO ++++ -- --Ridotta mobilità

Ridotto flusso venoso

GRAVIDANZA ++++ -- ++Ridotta mobilità

Alterato flusso venoso↓ PS e AT

CONTRACCETTIVI ORALI -- -- ++++ ↓ PS e AT

M.Moia – I.Martinelli


FATTORI DI RISCHIO PER TEVFATTORI DI RISCHIO PER TEVFATTORI DI RISCHIO PER TEVFATTORI DI RISCHIO PER TEV

ALTO GRADO GRADO INTERMEDIO BASSO GRADO

75 anni 60-75 anni 40-60 anni

Pregresso TEV Familiarità per TEV Sesso maschile

Pregressa TV superficiale Fumo (>15 sig/die) Viaggi (>6 ore)

Trombofilia Gravidanza Gruppo non 0

Puerperio Abortività Arteriopatia periferica

Chirurgia maggiore* Estroprogestinici Diabete

Chirurgia ortopedica* Obesità BPCO

Traumi* Insuff. Venosa Cirrosi

Neoplasie MICI° TIA (in terapia)

Malattie autoimmuni IRC Antipsicotici

Infarto miocardico acuto* Iperomocisteinemia

Scompenso (III-IV NYHA) S. mieloproliferative

Ictus Scompenso (I - II NYHA)

Paralisi TIA (non in terapia)

Immobilizzazione* Bronconeumopatia acuta

* entro 3 mesi °malattie infiammatorie croniche dell’intestino


Nella definizione del rischio trombotico Nella definizione del rischio trombotico un ruolo di privilegio spetta all’azione un ruolo di privilegio spetta all’azione combinata dei diversi fattori di rischiocombinata dei diversi fattori di rischio


Situazioni cliniche internistiche Situazioni cliniche internistiche associate associate

ad aumentato rischio di TEVad aumentato rischio di TEV

Ictus cerebralePaziente criticoShockInfarto miocardico acuto Scompenso cardiacoMalattia Polmonare Cronica

OstruttivaNeoplasie maligneInfezioniMalattia infiammatoria intestinaleSindrome nefrosicaPolicitemia, EPN CHEST 2004CHEST 2004

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 > 3

%

Numero di fattori


Frequenza totale di TVP Frequenza totale di TVP in pazienti non chirurgiciin pazienti non chirurgiciFrequenza totale di TVP Frequenza totale di TVP in pazienti non chirurgiciin pazienti non chirurgici

Sovrapponibile ai pazienti chirurgici

Geerts WH, et al. Chest 2001; 119: 132S-175S Attia J et al. Arch Intern Med 2001; 161: 1268-79

Ictus ischemico 55%

Terapia intensiva 30%

Infarto miocardico 24%

Pazienti di medicina generale 16%


TEV: FREQUENZA IN CHIRURGIATEV: FREQUENZA IN CHIRURGIA

Chirurgia del ginocchio 75%

Frattura di anca 60%

Chirurgia d’anca 50-55%

Chirurgia prostatica 40%

Chirurgia addominale 30-35%

Chirurgia ginecologica 25-30%


Embolia polmonare fatale in pazienti chirurgici e mediciEmbolia polmonare fatale in pazienti chirurgici e medici

Lindblad B, et al. BMJ 1991; 302: 709-711

Incidenza di EP fatale nelle autopsie come % di

tutte le ammissioni in ospedale

0.27

0.42

0.43

0.58

1.13

Chirurgia generale

Chirurgia ortopedica

Patologie infettive

Medicina generale

Oncologia


Embolia PolmonareEmbolia Polmonare

Malmö Autopsy StudyMalmö Autopsy Study

21 in pazienti chirurgici 21 in pazienti chirurgici 162 in pazienti medici162 in pazienti medici

106 PE (40%) senza evidenza di TVP106 PE (40%) senza evidenza di TVP

260 casi di EP260 casi di EP260 casi di EP260 casi di EP

77 riscontro incidentale 77 riscontro incidentale

93 fatale93 fatale

90 concausale90 concausale

35% 35% microscopicamicroscopica

emboli in 2 arterie lobariemboli in 2 arterie lobari

emboli in 1 arteria lobare o emboli in 1 arteria lobare o

seg.seg.

183 EP contribuenti al decesso183 EP contribuenti al decesso183 EP contribuenti al decesso183 EP contribuenti al decesso

Lindblad, et al. BMJ 1991;302:709-711.


Framingham Heart StudyFramingham Heart Study

Goldhaber, et al. JAMA 1983;74:1023-1028.

EP che contribuivano al EP che contribuivano al decessodecesso

EP in pazienti chirurgiciEP in pazienti chirurgici

EP in pazienti non chirurgiciEP in pazienti non chirurgici

1951-1976: 998 pazienti deceduti1951-1976: 998 pazienti deceduti

15.6%15.6%

18.0%18.0%

82.0%

392 autopsie392 autopsie

Prima della Prima della MorteMorte EP SospettataEP Sospettata EP NonEP Non

SospettataSospettata

Pazienti chirurgiciPazienti chirurgici 64%64% 36%36%

Pazienti medici 26%26% 74%74%

TotaleTotale 33%33% 67%67%


• Persistente incertezza sulla reale frequenza del Persistente incertezza sulla reale frequenza del TEV nelle varie categorie di pazienti mediciTEV nelle varie categorie di pazienti medici

• Eterogeneità dei pazienti in studio e difficile Eterogeneità dei pazienti in studio e difficile selezione di gruppi omogeniselezione di gruppi omogeni

• Meno definiti, rispetto a quanto avviene nei Meno definiti, rispetto a quanto avviene nei pazienti chirurgici, il livello di rischio di questa pazienti chirurgici, il livello di rischio di questa eterogenea eterogenea categoria di pazienti ed il tipo di categoria di pazienti ed il tipo di profilassi più indicata in ciascuna condizione profilassi più indicata in ciascuna condizione

• Persistente incertezza sulla reale frequenza del Persistente incertezza sulla reale frequenza del TEV nelle varie categorie di pazienti mediciTEV nelle varie categorie di pazienti medici

• Eterogeneità dei pazienti in studio e difficile Eterogeneità dei pazienti in studio e difficile selezione di gruppi omogeniselezione di gruppi omogeni

• Meno definiti, rispetto a quanto avviene nei Meno definiti, rispetto a quanto avviene nei pazienti chirurgici, il livello di rischio di questa pazienti chirurgici, il livello di rischio di questa eterogenea eterogenea categoria di pazienti ed il tipo di categoria di pazienti ed il tipo di profilassi più indicata in ciascuna condizione profilassi più indicata in ciascuna condizione


• Minor numero di studi nei pazienti mediciMinor numero di studi nei pazienti medicirispetto alla chirurgia:rispetto alla chirurgia:

In chirurgia In chirurgia > 100.000 pazienti > 100.000 pazienti studiatistudiati

In medicina In medicina < 15.000 pazienti < 15.000 pazienti studiatistudiati

• Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : scarsa numerosità; ricerca della TVP con metodiscarsa numerosità; ricerca della TVP con metodi poco affidabili; end point di rilevanza clinica epoco affidabili; end point di rilevanza clinica e end point surrogatiend point surrogati

• Minor numero di studi nei pazienti mediciMinor numero di studi nei pazienti medicirispetto alla chirurgia:rispetto alla chirurgia:

In chirurgia In chirurgia > 100.000 pazienti > 100.000 pazienti studiatistudiati

In medicina In medicina < 15.000 pazienti < 15.000 pazienti studiatistudiati

• Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : scarsa numerosità; ricerca della TVP con metodiscarsa numerosità; ricerca della TVP con metodi poco affidabili; end point di rilevanza clinica epoco affidabili; end point di rilevanza clinica e end point surrogatiend point surrogati


Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

10,7% (placebo)TVP(ecografia)

Pazienti con BPCO in UTI ventilati

Fraisseet al. 2000

Incidenza TEVMisura del TEV

Popolazione esaminataStudio

Fraisse F, et al. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1109-14Samama MM, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15Grady D, et al. Ann Intern Med 2000; 132: 689-96


OR 2,5 (95% CI 1,8 -3,4) TEVWhite

et al. 2000

OR 2,4(95% CI 1,5-3,9)

>25 kg/m2

>30 kg/m2 TVPSamama et al. 2000

RischioIMCMisura del TEV

Obesità


Insufficienza cardiacaInsufficienza cardiaca

Il rischio di TEV aumenta

al decrescere della frazione d’eiezione (FE)

Il rischio di TEV aumenta

al decrescere della frazione d’eiezione (FE)

OR 38.3OR 38.3

95% CI 9.6, 152.5

OR 38.3OR 38.3

95% CI 9.6, 152.5

FE < 20%FE < 20%

Howell MD et al. J Clin Epidemiol. 2001Howell MD et al. J Clin Epidemiol. 2001


ImmobilizzazioneImmobilizzazione

Un fattore di rischio importante e spesso ignorato

Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15Samama MM. et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20

OR 8,0 (95% CI 4,5-14,2) TEV

Ricoverati da poco assistiti a casa

(≤ 3 mesi)

Heit et al. 2000

RischioMisura del TEV

Popolazione esaminataStudio

OR 5,61(95% CI 2,3-13,6)TVP

Ambulatoriali costretti a letto o sulla sedia

a rotelle per > 3 giorni

SIRIUS2000


Economy class Economy class sindromesindrome

Perry K.Perry K.

Blood clot kills woman after flight.Blood clot kills woman after flight.

Guardian 23 October 2001Guardian 23 October 2001

Donna di 27 aa deceduta per EP all’aereoportoDonna di 27 aa deceduta per EP all’aereoporto

di Heathrow (Londra) di ritorno dall’Australiadi Heathrow (Londra) di ritorno dall’Australia


Heathrow airport Heathrow airport studystudy

Morti improvvise all’aeroporto in 3 anniMorti improvvise all’aeroporto in 3 anni

Decessi per EP più frequenti all’arrivo Decessi per EP più frequenti all’arrivo che non alla partenza (18% di EP in 61 che non alla partenza (18% di EP in 61 casi deceduti all’arrivo vs 3.5% in 28 casi casi deceduti all’arrivo vs 3.5% in 28 casi deceduti alla partenza)deceduti alla partenza)

Servesvaran, Med Sci Law 1986


Charles de Gaulle airport Charles de Gaulle airport studystudy

Dal 1993 al 2000 = 135.29 milioni di Dal 1993 al 2000 = 135.29 milioni di passeggeri transitati; 56 EP avvenute durante o passeggeri transitati; 56 EP avvenute durante o subito dopo un viaggio aereosubito dopo un viaggio aereo

Associazione con la durata del voloAssociazione con la durata del volo< 5000 Km 0.01/milione di passeggeri< 5000 Km 0.01/milione di passeggeri

5000-10000 Km 1.5 /milione di passeggeri5000-10000 Km 1.5 /milione di passeggeri> 10000 Km 4.8 /milione di passeggeri> 10000 Km 4.8 /milione di passeggeri

Lapostolle, NEJM 2001


Malattia infiammatoria intestinaleMalattia infiammatoria intestinale

Morbo di Crohn

TVP - IRR 4,7 (95% CI 3,5-6,3)

EP - IRR 2,9(95% CI 1,8-4,7)

Morbo di Crohn

TVP - IRR 4,7 (95% CI 3,5-6,3)

EP - IRR 2,9(95% CI 1,8-4,7)

Colite ulcerosa

TVP - IRR 2,8 (95% CI 2,1-3,7)

EP - IRR 3,6(95% CI 2,5-5,2)

Colite ulcerosa

TVP - IRR 2,8 (95% CI 2,1-3,7)

EP - IRR 3,6(95% CI 2,5-5,2)

Bernstein CN, et al. Thromb Haemost 2001; 85: 430-4


Pillola contraccettiva orale

RR 2,4 (coorte prospettica) RR 4,8 (coorte retrospettiva)RR 3,0 (caso-controllo)

TEVMeta-analisi di 22 studi

Douketis et al. 1997

OR 1,7 (95% CI 1,4-2,0)

RR 1,7-2,8 (95% CI)

TEVMeta-analisi di 7 studi

Kemmeren et al. 2001

TEVReview Rosendaal et al. 2001


Terapia ormonale sostituiva

Studio WHI 2002 5,2 anni HR 2,11(95% CI 1,3-3,6)

OR 5,1 (95% CI 3,1-8,5) OR 2,5 (95% CI 1,6-4,1)OR 2,1 (95% CI 1,5-3,1)

Lidegaard 1998< < 1 anno1-5 anni> 5 anni

OR 3,5 (95% CI 1,5-8,2)OR 3,5 (95% CI 1,5-8,2)OR 0,7 (95% CI 0,4-1,1)OR 0,7 (95% CI 0,4-1,1)

Hoibraaten 1999 < < 12 mesi> 12 mesi


PROFILASSIPROFILASSI


PROBLEMI NELLA DIFFUSIONEPROBLEMI NELLA DIFFUSIONEDELLA PROFILASSI DEL TEVDELLA PROFILASSI DEL TEV

PROBLEMI NELLA DIFFUSIONEPROBLEMI NELLA DIFFUSIONEDELLA PROFILASSI DEL TEVDELLA PROFILASSI DEL TEV

Erronea percezione/conoscenza delle dimensioni del problema

Timore delle complicanze emorragiche

Trombocitopenia da eparina

Costi delle strategie di profilassi


PROFILASSI DELLA TEVPROFILASSI DELLA TEV

• estendere la profilassi al maggior numero possibile di condizioni a rischio

• definire le linee generali per realizzare la profilassi efficace ma proporzionata al rischio trombotico (emorragico) con il

miglior rapporto costo-beneficio

• favorire una valutazione del rischio tromboembolico individuale

• tutelare gli operatori dal punto di vista medico-legale con adozione di procedure standard

• contribuire ad un comportamento uniforme tra i vari specialisti, all’aggiornamento scientifico e sviluppo culturale su

questo tema


KEY OBJECTIVESKEY OBJECTIVESKEY OBJECTIVESKEY OBJECTIVES

• To increase awareness of the risk of venous thromboembolism (VTE) especially in the non-surgical patient population

• To recognize the need for primary prevention in all patients at risk

• To provide physicians caring for inpatients with evidence-based “Best Practice” standard for targeted VTE prophylaxis


“ di Dio ci fidiamo,di Dio ci fidiamo,

tutti gli atri portino i tutti gli atri portino i datidati ”

W.E. Deming


PROFILASSI FISICAPROFILASSI FISICA

Compressione pneumatica intermittente

Elastocompressione


Benda ossido di zinco

Benda adesiva


Le calze elasticheLe calze elastiche

Calze preventive40 DEN

70 DEN 12 – 18 mmHg

140 DEN

Calze terapeutiche

Classe 1 = 15 – 21 mmHg



Classe 4 = > 40 mmHg

N.B. : le calze elastiche vanno sempre rimosse durante il riposo notturno perché la riduzione del tono muscolare determina una ridotta protezione dalla compressioneWG2-CEN TC205


7th ACCP – CHEST 2004


La profilassi del TEV nei Pazienti La profilassi del TEV nei Pazienti Medici:Medici:

ENF o EBPM ?ENF o EBPM ?EBPM vs ENFEBPM vs ENF

Studi=9 n° pazienti = 4.469Studi=9 n° pazienti = 4.469

EventiEventi RRRR 95% CI95% CI

TVPTVP 0.830.83 (0.56-1.24)(0.56-1.24)

Embolia PolmonareEmbolia Polmonare 0.740.74 (0.29-1.88)(0.29-1.88)

MortalitàMortalità 1.071.07 (0.79-1.45)(0.79-1.45)

Emorragie MaggioriEmorragie Maggiori 0.480.48 (0.23-1.00)(0.23-1.00)

Nessun singolo studio ha mostrato una differenza significativama questa metanalisi evidenzia che le EBPM

comportano un minore rischio di emorragie maggiori rispetto ad ENF

Mismetti et al, Thromb Haemost 2000


Studio MEDENOXStudio MEDENOX(1102 pazienti)

Età > 40 anniEtà > 40 anni

Recente immobilizzazione (Recente immobilizzazione (3giorni) – deambulazione senza aiuto < 3giorni) – deambulazione senza aiuto < 10 metri10 metri

Ospedalizzazione per una delle seguenti cause:Ospedalizzazione per una delle seguenti cause: Scompenso cardiaco (classe NYHA III o IV)Scompenso cardiaco (classe NYHA III o IV) Insufficienza Respiratoria AcutaInsufficienza Respiratoria Acuta Malattie infettive acute/malattie reumatologiche acute/malattie Malattie infettive acute/malattie reumatologiche acute/malattie

infiammatorie intestinali + almeno uno dei seguenti fattori di rischio infiammatorie intestinali + almeno uno dei seguenti fattori di rischio predefiniti per TEV:predefiniti per TEV:

Età> 75 anniEtà> 75 anni Cancro (attivo o preesistente)Cancro (attivo o preesistente) Storia di TEVStoria di TEV Obesità (BMI > 30 kg/mObesità (BMI > 30 kg/m22 nei maschi; 26 kg/m nei maschi; 26 kg/m22 nelle femmine) nelle femmine) Vene Varicose Vene Varicose Terapia estroprogestinicaTerapia estroprogestinica Scompenso cardiaco cronicoScompenso cardiaco cronico Insufficienza respiratoria cronicaInsufficienza respiratoria cronica


NS

0

4

8

12

16

fre

qu

en

za T

EV

%

TVP totali TVP prossimali EP

Placebo

Enoxaparina 20 mg

Enoxaparina 40 mg

P = .0002

P = .037

RRR = -63%

RRR = -65%

Studio MEDENOXStudio MEDENOX

~ ~ 1 su 6 pazienti 1 su 6 pazienti senza senza trattamento trattamento efficace hanno efficace hanno sviluppato TEVsviluppato TEV


Ematomi in sede di iniezione Emorragie minori Emorragie maggiori


Perc

en

tuale

pazi

en

ti (

%)

2

6

10

14

Enoxaparina20 mg

Enoxaparina40 mg

nsns

Placebo


Studio MEDENOX: analisi dei Studio MEDENOX: analisi dei sottogruppisottogruppi

Placebo

Enoxaparina 40 mg

AlikhanAlikhan R et al., Blood Coagul Fibrinolysis 2003 R et al., Blood Coagul Fibrinolysis 2003

Scompenso cardiacoN=290

Malattie respiratorieN=457

Malattie infettiveN=463

p = 0.02p = 0.003

p = 0.01

15%

10%

Perc

en

tuale

pazi

en

ti (

%)



Sopravvivenza rilevata al giorno 110Sopravvivenza rilevata al giorno 110

0

1.00

0.90

0.8030 50 70 90 Giorni

Pro

babili

tà d

i so

pra

vviv

enza

10

Placebo

Enoxaparina 20 mg

Enoxaparina 40 mg


MEDENOX MEDENOX ANALISI ECONOMICAANALISI ECONOMICA

Am J Manag Care 2002;8(12):1082-1088.

Un modello farmacoeconomico ha valutato il rapporto costo/efficacia dellla profilassi del TEV, basandosi sui criteri dello studio MEDENOX, in due coorti simulate di 3000 pazienti

Enoxaparina ha inciso dallo 1.2% al 2.4% dei costi al momento dell’ammissione allo studio

Il costo della profilassi in regime domiciliare è stato da $23 ( $28) a $99 ( $122)

Il rapporto costo/efficacia : $ 1.249 $ 1.249 - $ 3.088 per ogni TEV evitato- $ 3.088 per ogni TEV evitato..


p=0,045

Fraisse et al - Am. J. Resp. Crit. Med., 2000

Nadroparin in the prevention of DVT in acute

Decompensated COPD28,2%

15,5%

Nadroparina = 84 paz Placebo = 85 paz

28,2%

15,5%


TV

P p

rese

nte

(%

)Nadroparina 0.4 ml (< 70 Kg)

Nadroparina 0.6 ml (> 70 Kg)


Fraisse et al - Am. J. Resp. Crit. Med., 2000

39,8%

46,3%


39,8%

46,3%


Eventi avversi

p= ns

Even

ti a

vvers

i to

tali

(%)

Nadroparin in the prevention of DVT in acute

Decompensated COPD


Medical Prophylaxis Medical Prophylaxis RecommendationsRecommendations

In acutely ill medical patients who are admitted to the hospital with congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are confined to bed and have one or more additional risk factors, including active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or inflammatory bowel disease, we recommend prophylaxis with LDUH (Grade 1A) or LMWH (Grade 1A).

In patients with contraindications, recommend use of GCS or IPC (Grade 1C+)

Geerts et al. CHEST 2004; 126: 338S-400S

In acutely ill medical patients who are admitted to the hospital with congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are confined to bed and have one or more additional risk factors, including active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or inflammatory bowel disease, we recommend prophylaxis with LDUH (Grade 1A) or LMWH (Grade 1A).

In patients with contraindications, recommend use of GCS or IPC (Grade 1C+)


ALGORITHM FOR VTE PROPHYLAXISDVT Prophylaxis Consensus Panel Guidelines and Recommendations

http://www.thrombosis-consult.com/ThrombosisPosters/VTEDPathway.pdf

See the lecture notes associated with this slide.


Prophylaxis Recommendations for Prophylaxis Recommendations for critical care patientscritical care patients

We recommend that on admission to a critical care unit, all patients be assessed for their risk of VTE. Accordingly, most patients should receive prophylaxis (Grade 1A)

For patients who are at high risk for bleeding, we recommend mechanical prophylaxis with GCS and/or IPC until the bleeding risk decreases (Grade 1C+)

For moderate risk ICU patients (e.g., medically ill postoperative patients) we recommend using therapy with LDUH or LMWH (Grade 1A)

For patients who are at higher risk, such as following major trauma or orthopedic surgery, we recommend LMWH therapy (Grade 1A)


We recommend that on admission to a critical care unit, all patients be assessed for their risk of VTE. Accordingly, most patients should receive prophylaxis (Grade 1A)

For patients who are at high risk for bleeding, we recommend mechanical prophylaxis with GCS and/or IPC until the bleeding risk decreases (Grade 1C+)

For moderate risk ICU patients (e.g., medically ill postoperative patients) we recommend using therapy with LDUH or LMWH (Grade 1A)

For patients who are at higher risk, such as following major trauma or orthopedic surgery, we recommend LMWH therapy (Grade 1A)



Long Distance TravelLong Distance Travel

Flight > 6 hours Avoid constrictive clothing around lower extremity or waist Avoid dehydration Recommend frequent stretching All Grade 1C

For long distance travelers with additional risk factors for VTE Properly fitted, below-knee GCS providing 15-30 mm Hg of

pressure at the ankle (Grade 2B) Single prophylactic dose of LMWH injected prior to departure

(Grade 2B)

No ASA recommended (Grade 1B)

Geerts et al. CHEST 2004; 126: 378S

Flight > 6 hours Avoid constrictive clothing around lower extremity or waist Avoid dehydration Recommend frequent stretching All Grade 1C

For long distance travelers with additional risk factors for VTE Properly fitted, below-knee GCS providing 15-30 mm Hg of

pressure at the ankle (Grade 2B) Single prophylactic dose of LMWH injected prior to departure

(Grade 2B)

No ASA recommended (Grade 1B)

Geerts et al. CHEST 2004; 126: 378S


Profilassi con eparina LMW in tutti i soggetti portatori di trait trombofilico in occasione di chirurgia (anche se a basso rischio), ingessatura, immobilizazione

Raccomandazioni di profilassi antitrombotica primaria


Condizioni nelle quali è indicato Condizioni nelle quali è indicato eseguire uno screening per eseguire uno screening per

trombofiliatrombofilia

• Età di comparsa dell’episodio TEV < 45Età di comparsa dell’episodio TEV < 45• TEV ricorrenteTEV ricorrente• TVP in sedi inusuali (cerebrale, portale, TVP in sedi inusuali (cerebrale, portale,

mesenterica)mesenterica)• Storia familiare di TEVStoria familiare di TEV• TVP in gravidanza con perdita fetaleTVP in gravidanza con perdita fetale• TVP in età neonatale (porpora fulminante TVP in età neonatale (porpora fulminante

neonatale) o nell’infanzianeonatale) o nell’infanzia


PROFILASSI SECONDARIAPROFILASSI SECONDARIA

Prevenire l’insorgenza di TVP / EP

Ridurre la probabilita’ di insorgenza o la

gravita’ della sindrome post-trombotica


RICOVERORICOVERORICOVERORICOVEROAL DOMICILIOAL DOMICILIOAL DOMICILIOAL DOMICILIO

EPARINA BPM EPARINA BPM EPARINA SODICAEPARINA SODICA

EPARINA BPM EPARINA BPM EPARINA SODICAEPARINA SODICA EPARINA BPMEPARINA BPMEPARINA BPMEPARINA BPM

BENDAGGIO FISSOBENDAGGIO FISSOBENDAGGIO FISSOBENDAGGIO FISSO

CINQUE GIORNI DI TERAPIA CON EPARINA E PRECOCE CINQUE GIORNI DI TERAPIA CON EPARINA E PRECOCE EMBRICAZIONE CON AO FINO A RAGGIUNGIMENTO DI LIVELLI EMBRICAZIONE CON AO FINO A RAGGIUNGIMENTO DI LIVELLI

DI ANTICOAGULAZIONE DI ANTICOAGULAZIONE (INR 2-3)(INR 2-3)

CINQUE GIORNI DI TERAPIA CON EPARINA E PRECOCE CINQUE GIORNI DI TERAPIA CON EPARINA E PRECOCE EMBRICAZIONE CON AO FINO A RAGGIUNGIMENTO DI LIVELLI EMBRICAZIONE CON AO FINO A RAGGIUNGIMENTO DI LIVELLI

DI ANTICOAGULAZIONE DI ANTICOAGULAZIONE (INR 2-3)(INR 2-3)

TVPTVPTVPTVP


Hyers et al. Chest 2001; 119: 176S

3-6 mesi3-6 mesi

Primo episodio in presenza di fattori di rischio transitori e rimovibili (chirurgia, traumi, estro-progestinici); pazienti con fattore V Leiden o mutazione G20210A della protrombina.

(GRADO IA)

6 mesi6 mesi TVP prossimale idiopatica (primo episodio). (GRADO IA)

12 mesi - indefinita12 mesi - indefinita

Primo episodio con: • cancro in fase attiva• anticorpi anti-fosolipidi • deficit antitrombina III , proteina C o S. Eventi recidivanti, idiopatici, o in trombofilici.

(GRADO IC)

6 settimane6 settimane Trombosi venosa distale.


Residual Vein Thrombosis and D-dimer Residual Vein Thrombosis and D-dimer are independent risk factors for are independent risk factors for

recurrence after a first episode of VTErecurrence after a first episode of VTE

Residual Vein Thrombosis :Residual Vein Thrombosis : HR 2.7HR 2.7(1.1-6.0)(1.1-6.0)High D-Dimer : High D-Dimer : HR 2.7HR 2.7(1.1-6.3)(1.1-6.3)RVT and high D-Dimer: RVT and high D-Dimer: HR 5.1HR 5.1 (2.3-9.0)(2.3-9.0)

Cosmi et al, O141


NORMALI VALORI DI D-DIMERO A TRE MESI DALLA SOSPENSIONE DELLA TAO HANNO UN ELEVATO VALORE PREDITTIVO NEGATIVO (95.6%) PER LA RICORRENZA DI TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Palareti G. Circulation. 2003;108:313

G.Palareti Thromb Haemost. 2002; 87: 7–12


PRINCIPALI SITUAZIONI IN CUI LE EBPM PRINCIPALI SITUAZIONI IN CUI LE EBPM POSSONO SOSTITUITE L’AO NELLA POSSONO SOSTITUITE L’AO NELLA

PROFILASSI SECONDARIAPROFILASSI SECONDARIA

Pazienti in aree geograficamente lontane

Controindicazioni alla TAO (ipertensione arteriosa

grave, demenza, ulcera attiva, ecc.)

Anziani incapaci di gestire la TAO

Pazienti neoplastici specie in terapia antiblastica


implementazione dell’ impiego della profilassi

la durata ottimale della profilassi

la posologia ottimale della farmacoprofilassi

il ruolo dei nuovi farmaci antitrombotici

TROMBOPROFILASSI IN TROMBOPROFILASSI IN MEDICINA : QUESTIONI APERTEMEDICINA : QUESTIONI APERTE


In una serie di 208 pazienti affetti da TEV acuto insorto durante ospedalizzazione in reparti internistici ben il 52% non aveva ricevuto alcuna profilassi.

Goldhaber S.Z. Chest 2000

In 516 pazienti dimessi dai Reparti di Medicina Interna solo nel 46.4% dei pazienti nei quali era indicata una profilassi essa era stata effettivamente effettuata.

Ageno W. Haematologica 2002

Solo il 30% dei pazienti ricoverati per patologia medica acuta sono sottoposti a profilassi antitrombotica.

Anderson F.A. Thyromb.Haemost. 2003

Su 2295 pazienti medici con TEV oltre l’ 80% non aveva ricevuto alcuna profilassi.

Goldhaber S.Z. J.Thromb Haemost 2003


La durata ottimale della profilassi nel La durata ottimale della profilassi nel paziente medicopaziente medico

5800 Pazienti medici

450 Centri nel mondo

5800 Pazienti medici

450 Centri nel mondo

EXtended CLinical Prophylaxis with Enoxaparin in Acutely Ill Medical Patients

EXtended CLinical Prophylaxis with Enoxaparin in Acutely Ill Medical Patients

Enoxaparina 40 mg per 28 4 giornivs Enoxaparina 40 mg per 10 4giorni

Enoxaparina 40 mg per 28 4 giornivs Enoxaparina 40 mg per 10 4giorni

Screening della TVPmediante CUS

Screening della TVPmediante CUS

EXCLAIMEXCLAIM


Fibrinogeno Fibrina

TrombinaProtrombina

Xa + Va

X

Tissue Factor-VIIa

IXa

FondiparinuxFondiparinuxIdraparinux

FondiparinuxFondiparinuxIdraparinux

HirudinBivalirudinArgatroban

XimelagatranXimelagatran

HirudinBivalirudinArgatroban

XimelagatranXimelagatran

IX

VIIIa

TFPINAPc2FVIIai

TFPINAPc2FVIIai

APCAPC


ARTEMIS trialARTEMIS trial ARTEMIS study

Randomized, double-blind

Fondaparinux 2.5 mg vs. placebo

Medical hospitalized patients > 60

years old

Acute cardiac, respiratory, infectious,

or inflammatory disease

Expected to be bedridden for ≥ days

849 patients849 patients

Rx 6-14 daysRx 6-14 days

Mandatory bilateral venographyMandatory bilateral venography

Any VTE: Any VTE:

10.5% (placebo) vs. 5.6 % (Fondaparinux)10.5% (placebo) vs. 5.6 % (Fondaparinux)

Fatal PE:Fatal PE:

1.2 % (placebo) vs. 0 % (Fondaparinux)1.2 % (placebo) vs. 0 % (Fondaparinux)

Major bleeding: no differenceMajor bleeding: no difference


In conclusione, sebbene non vi sia alcun dubbio che le Ebpm si differenzino in maniera significativa nelle loro proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, non vi sono dati che facciano ritenere che queste differenti proprietà si traducano in differenze negli outcome clinici. Le rilevanze delle esperienze cliniche fra le diverse sostanze non supportano la convizione della superiorità di una Ebpm su un’altra. Per cui, fermo restando che esse vengano somministrate alle dosi raccomandate dalle ditte produttrici sulla base dei dati emersi dai trials clinici, possiamo affermare che le Ebpm sono tra di loro interscambiabili. P.Prandoni J. Thromb. Haemostasis 2003

In conclusione, sebbene non vi sia alcun dubbio che le Ebpm si differenzino in maniera significativa nelle loro proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, non vi sono dati che facciano ritenere che queste differenti proprietà si traducano in differenze negli outcome clinici. Le rilevanze delle esperienze cliniche fra le diverse sostanze non supportano la convizione della superiorità di una Ebpm su un’altra. Per cui, fermo restando che esse vengano somministrate alle dosi raccomandate dalle ditte produttrici sulla base dei dati emersi dai trials clinici, possiamo affermare che le Ebpm sono tra di loro interscambiabili. P.Prandoni J. Thromb. Haemostasis 2003


Le Ebpm utilizzate alle dosi indicate nei trials clinici sono oggi considerate standard. E’ impensabile ripetere questi trials con altre Ebpm contro placebo. Potrebbe inoltre essere scorretto utilizzare nello stesso modello clinico altre Ebpm e a dosi differenti, prive di alcuna base di evidenza. Come Prandoni correttamente afferma non vi è necessità di nuovi trials comparativi testa a testa di differenti Ebpm.

Le Ebpm utilizzate alle dosi indicate nei trials clinici sono oggi considerate standard. E’ impensabile ripetere questi trials con altre Ebpm contro placebo. Potrebbe inoltre essere scorretto utilizzare nello stesso modello clinico altre Ebpm e a dosi differenti, prive di alcuna base di evidenza. Come Prandoni correttamente afferma non vi è necessità di nuovi trials comparativi testa a testa di differenti Ebpm.

Vi è poca scelta fra le Ebpm nella prevenzione e trattamento del TEV e la decisione riguardo alla molecola più appropriata dovrebbe basarsi sulle preferenze individuali e sul regulatory approval.

Vi è poca scelta fra le Ebpm nella prevenzione e trattamento del TEV e la decisione riguardo alla molecola più appropriata dovrebbe basarsi sulle preferenze individuali e sul regulatory approval.

A.G.G. Turpie – J.Thromb.Haemostasis 2003

G. Cimminiello – J.Thromb.Haemostasis 2003


Morte “inattesa”, di soggetti spesso giovani, in apparenti condizioni di buona salute o in fase di

miglioramento clinico

Compagnie d’assicurazioneFamiliari Magistratura


Perizia, Prudenza, Diligenza

Conoscenza ed osservanza delle

linee guida

Accurata valutazione

clinica !!

Corretto utilizzo dei

farmaci (scheda tecnica!)

Imperizia, Imprudenza, Negligenza

Profilassi inadeguata

Trattamento inadeguato

Mancata profilassi

IL RISCHIO TROMBOEMBOLICO NEL PAZIENTE INTERNISTICO

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