Profilassi primaria e secondaria nel paziente internistico e in gravidanza

S.C. Angiologia Medica - Messina

Profilassi primaria e secondaria nel paziente

internistico e in gravidanza

TROMBOPROFILASSI NEL PAZIENTE MEDICO


Evidenze tuttora poco ben definite dal punto di vista sia epidemiologico sia

della stratificazione del rischio

Evidente difficolta`di raccogliere informazioni sistematiche in una popolazione eterogenea e complessa quale quella internistica, frequentemente polipatologica e caratterizzata dalla presenza di multipli fattori di rischio paziente-specifici, oltre che da periodi di esposizione al rischio tromboembolico molto meno prevedibili rispetto al paziente post-chirurgico.

Evidenze tuttora poco ben definite riguardo al tipo e durata della strategia profilattica ottimale.


Minor numero di studi nei pazienti medici rispetto alla chirurgia:• In chirurgia > 100.000 pazienti studiati• In medicina < 15.000 pazienti studiati

Qualità spesso mediocre degli studi effettuati : scarsa numerosità; ricerca

della TVP con metodi poco affidabili; end point di rilevanza clinica e end point

surrogati

TROMBOPROFILASSI NEL PAZIENTE MEDICO


TEV nei Pazienti Ospedalizzatinon solo un problema chirurgico

· il 50-70% dei casi di TEV avviene in pazienti non chirurgici1

· Il 70%-80% delle EP fatali interessa pazienti non chirurgici1

· TVP viene diagnosticata mediante ECD nel 33% dei pazienti medici in terapia intensiva durante 8 mesi di screening2

1. Geerts WH, et al. Chest. 2008;133:381S-453S.2. Hirsch DR, et al. JAMA. 1995;274:335-337.


Framingham Heart Study

Goldhaber, et al. JAMA 1983;74:1023-1028.

EP che contribuivano al decesso

EP in pazienti chirurgici EP in pazienti non chirurgici

1951-1976: 998 pazienti deceduti15.6%18.0%82.0%

392 autopsie

Prima della Morte EP Sospettata EP NonSospettata

Pazienti chirurgici 64% 36% Pazienti medici 26% 74%

Totale 33% 67%


2012


Journal of Internal Medicine 2007 263; 52–60

Heparin prophylaxis versus control. Major bleeding during follow-up.

Heparin prophylaxis versus control. Symptomatic deep vein thrombosis during follow-up.


rischio

bene

ficio

danno

beneficio

Trattare i pazienti a basso rischio è una strategia molto rischiosa perché il vantaggio che il singolo individuo può ottenere da un programma di prevenzione può essere annullato dal rischio - anche minimo - che implica lo stesso intervento preventivo.

Rose G. Int. Epidemiol. 1985

Glasziou, P. P et al. BMJ 1995;311:1356-1359

Lubsen J, Tijssen JGP. Large trials with simple protocols: indications and contraindications. Controlled Clinical Trials 1989;10: 151-60S.


Padua Prediction ScoreRisk Factor PointsActive cancer 3Previous VTE(with the exclusion of (SVT) 3Reduced mobility 3Already known thrombophilic condition 3Recent (≤ 1 mo) trauma and/or surgery 2Elderly age (≥ 70y) 1Heart and/or respiratory failure 1Acute myocardial infarction or ischemic stroke 1Acute infection and/or rheumatologic disorder 1Obesity (BMI≥ 30) 1Ongoing hormonal treatment 1

High risk ≥ 4 Low risk < 4

4,181 medical patients VTE 11.0% high risk pts 0.3% low risk (HR 32.0)

Barbar S , Noventa F , Rossetto V , et al . A risk assessmentmodel for the identifi cation of hospitalized medical patientsat risk for venous thromboembolism: the Padua PredictionScore . J Thromb Haemost . 2010 ; 8 ( 11 ): 2450 - 2457 .

2012


Risk Factor ORActive gstroduodenal ulcer 4.15

Bleeding in 3 mo before admission 3.64

Platelet count < 50.000/L 3.37

Age ≥ 85 y (vs < 40y) 2.96

Hepatic failure (INR < 1.5) 2.18

Severe renal failure (GFR < 30 ml/min/m²) 2.14

ICU or CCU admission 2.10

Central venous catheter 1.85

Rheumatic disease 1.78

Current cancer 1.78

Male sex 1.48

Decousus H , Tapson VF , Bergmann JF , et al ; IMPROVEInvestigators . Factors at admission associated with bleedingrisk in medical patients: fi ndings from the IMPROVE investigators. Chest . 2011 ; 139 ( 1 ): 69 - 79 .

2012


2012


Immobilizzazione

Un fattore di rischio importante e spesso ignorato

Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15Samama MM. et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415-20

OR 8,0 (95% CI 4,5-14,2) TEV

Ricoverati da poco assistiti a casa

(≤ 3 mesi) Heit et al. 2000

RischioMisura del TEV

Popolazione esaminataStudio

OR 5,61(95% CI 2,3-13,6)TVP

Ambulatoriali costretti a letto o sulla sedia

a rotelle per > 3 giorniSIRIUS2000


Immobilizzazione N° OR PNo 441 1.0 1-29 gg 127 4.17 0.01≥ 30 gg 284 3.19 0.01

Deep Vein Thrombosis in Elderly Patients Hospitalized in Subacute Care FacilitesA multicenter Cross-sectional Study of Risk Factors, Prophylaxis and Prevalence Arch. Inter. Med, 2004

Mobilità OR PLimitata ma esistente 1.73 0.02Immobilizzazione in poltrona > 30 gg 2.43 0.005Immobilizzazione a letto < 15 gg 5.64 0.008

Well-Enger S. et all. Am.Ger. Soc. 2004

FATTORI DI RISCHIO PER TEV

ALTO GRADO GRADO INTERMEDIO BASSO GRADO

75 anni 60-75 anni 40-60 anniPregresso TEV Familiarità per TEV Sesso maschilePregressa TV superficiale Fumo (>15 sig/die) Viaggi (>6 ore)Trombofilia Gravidanza Gruppo non 0Puerperio Abortività Arteriopatia perifericaChirurgia maggiore* Estroprogestinici DiabeteChirurgia ortopedica* Obesità BPCOTraumi* Insuff. Venosa CirrosiNeoplasie MICI° TIA (in terapia)Malattie autoimmuni IRC AntipsicoticiInfarto miocardico acuto* IperomocisteinemiaScompenso (III-IV NYHA) S. mieloproliferative Ictus Scompenso (I - II NYHA)Paralisi TIA (non in terapia)Immobilizzazione* Bronconeumopatia acuta

* entro 3 mesi °malattie infiammatorie croniche dell’intestino



Relative risk 95% CI P - value

Time of onset of reduced mobility 1.001 1.000-1.003 .018

Long-term residential care

Nursed at home versus long-term care 0.257 0.095-0.695 .007

Previous VTE

Yes versus no 2.454 1.203-5.006 .014

Caused of reduced mobility

Other versus cognitive impairment/dementia 0.544 0.297-0.996 .048

Adjusted analysis: results of the logistic model with log link to obtain relative risks for each risk factor.

The CUS examination detected proximal DVT in 40 patients (221) (18%; 95% CI, 13–24%). Three had bilateral thrombosis. There were no cases of symptomatic venous thrombosis or pulmonary embolism.


Older individuals: high risk setting for thrombosis/bleeding

Trombosi Emorragia

IpercoagulabilitàDiabeteObesitàDislipidemia

Fragilità vasaleDemenzaDepressioneCadute - Traumi

IpertensioneStoria di ictusEpatpatia / NefropatiaInterazioni farmacologiche


Fragilità e rischio di TEV negli anziani

studio prospettico in 4 comunità per anziani coinvolgente 4859 partecipanti di età > 65 anni per 4 anni

TEV totale RRAssenza di fragilità 1Fragilità di grado intermedio 1.42 (1.01 – 2.0)Fragilità marcata 1.37 (0.66 – 2.83)TEV idiopatico 1.79

Folsom AR et al.Frailty and risk of venous thromboembolism in older adults.J Geront A Biol Sci Med Sci 2007 Jan;62(1):79-82.


Il 73.7% di 1897 pazienti con TEV si verifica in al di fuori dell’ospedale; di questi pazienti il 36.8% nei precedenti tre mesi era stato ricoverato per malattia internistica acuta; i 2/3 di questi entro 3 mesi dal ricovero e 1/3 dopo 2-3 mesi. (Spencer FA Arch Intern Med. 2007;167(14):1471-1475 )

L’ 8% dei casi di TEV avvengono fra 15 e 110 giorni (di questi 4 erano EP fatali). (Samama MM N Eng. J. Med. 1999: 341 : 793-800)

Simili evidenze nei casi di interventi di protesi d’anca, frattura dell’anca chirurgia oncologica con profilassi estesa. (Gould MK Chest 2012 141(2)(Suppl): e2275-e 277s; Falk –Ytter Y Chest 2012 141(2)(Suppl) : e2785-e325S)

PROFILASSI PROLUNGATA


2012

OUTCOME Follow up Quality Relat. Effects AAE

Symptomatic DVT 24-32 d Moderate RR 0.25 6 fewer / 1,000

Nonfatal PE 24-32 d ……… ……… ………

Fatal PE 24-32 d Moderate RR 0.34 1 fewer / 1,000

Major bleeding 24-32 d Moderate RR 2.51 5 More / 1,000Overal mortalyty 24-32 d Moderate RR 1.00 0 fewer / 1,000


Le modificazioni anatomo - funzionali indotte dalla gravidanza nella madre

La presenza del feto Problemi

diagnostici

Problemi terapeutici


¹ M.M.Burns - J. Thromb. Thrombollysis 10:59-68 – 2000

² I.A. Greer – Lancet 353: 1258-65 -1999

Gli episodi di EP fatale sono egualmente distribuiti durante la gravidanza ed il puerperio, senza evidenti differenze nei tre trimestri di gestazione. Durante il puerperio il 60% degli eventi fatali avviene nelle prime due settimane ed il 40% fra la terza e la sesta settimana.²

Il rischio di TEV durante la gravidanza aumenta di 5-10 volte ed è più probabile che durante una gravidanza una donna muoia di TEV piuttosto che di un’altra malattia.¹ Gravidanza : RR 5-10


L’incidenza del TEV non fatale durante la gravidanza varia da 0.5 a 3 casi/1000 donne/anno. Nelle donne al di sotto di 35 anni l’incidenza del TEV in gravidanza è pari allo 0.6/1000 donne/anno mentre al di sopra di 35 anni è pari a 1.2/1000donne/anno.¹

¹ N.S. Macklon – Scott. Med. J. 41-83 – 1996² J.G. Ray – Obstet. Gynecol. Surv. 54:265-71 -1999

25% nel I trimestre di gravidanza35% nel II trimestre di gravidanza45% nel III trimestre di gravidanza ²

Il rischio di TEV nel post-partum è potenziato dalla presenza di fattori aggiuntivi :

immobilizzazione liberazione di TF dalla placenta disidratazione parto cesareo procedute strumentali

Nel puerperio il TEV avviene da due a tre volte più frequentemente che durante la gravidanza. ¹Le stime di incidenza di TEV sono nel puerperio di 7.19 casi/1000 donne/anno. ²

¹ E. Letzky – Br. J. Hematol. 57:543-52 – 1987 ² M. McColl – Thromb. Haemost. 78: 1183-88 - 1997


Triade di Virchow dei fattori di rischio

Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856; Frankfurt: Staatsdruckerei

Ipercoagulabilità

Stasi

Lesione vascolare

AcquisitaEreditaria

Acquisita

Acquisita

Trombosivenosa



Espansione del volume ematico circolante (>50%); aumento della gittata cardiaca del 40-50%; aumento del ritorno venoso.¹

Riduzione della distensibilità e delle proprietà viscoelsatiche della parete delle vene degli arti inferiori e aumento del tono venoso.¹

Aumento della pressione da parte dell’utero sulla VCI e le vene addominali dalla 36ª settimana con aumento della pressione venosa, sovradistensione delle vene e ridotta velocità di flusso.²

¹ M. E. Safar - 1998

² M. Dauzat - 2000

Compressione venosa causata dalla accresciuta pressione intraddominale. La maggioranza delle TVP sono ileo-femorali (72%) rispetto quelle del polpaccio (7%).Circa il 90% delle TVP interessano l’arto inferiore sinistro in conseguenza della compressione della vena iliaca sinistra da parte dell’arteria iliaca di destra e delle arterie ovariche.


McColl – Thromb. Haemost. 1998


pinza fra ateria iliaca comune dx e vena iliaca

comune sx

pinza fra arteria ovarica sx e vena iliaca comune sx


Pregnancy presents major challenges

to a women’s hemostatic system

including:

1) avoidance of hemorrhage during implantation, placentation and remodeling of spiral arteries;

2) avoidance of catastrophic hemorrhage after separation of the placenta from the uterine wall following delivery.Charles J. Lockwood, M.D.

Yale University School of Medicine


To meet these hemostatic challenges pregnancy is accompanied by changes in both clotting and anti-clotting factors that maximize hemostasis.

However, a high price is paid to prevent such hemorrhage as pregnancy and the puerperium are associated with a 10-fold increase in VTE, a leading cause of maternal mortality.Charles J. Lockwood, M.D.

Yale University School of Medicine

La soglia di attivazione coagulativa si riduce per incremento dei fattori V, VIII, IX, X e XII e del fibrinogeno, nonché per una ridotta efficacia degli anticoagulanti endogeni (riduzione della proteina S e resistenza acquisita alla proteina C attivata - 1/3 dei casi -).

Si associa, inoltre, l’attenuazione della fibrinolisi endogena per un aumento dei PAI- 1 e 2.



Rischio basso Età < 35 anni Anamnesi familiare e personale negativa Parto cesareo elettivo in gravidanza non complicata e in assenza di altri fattori

di rischioRischio moderato

Varicosità di grado severo Obesità (>80 kg) Parità (>4) Infezione concomitante Preeclampsia Immobilità pre-intervento Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica, colite ulcerosa, ecc.) Parto cesareo urgente in corso di travaglio

Rischio alto Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato Chirurgia addominale o pelvica maggiore (es. cesareo+isterectomia) Paralisi degli arti inferiori Storia personale o familiare positiva per TEV, EP o trombofilia Presenza di anticorpi anti-fosfolipidi

Report of the ROCG Working Party on prophylaxis against thromboembolismin gynaecology and obstetrics. Royal College of Obstricians and Gynaecologists, London : The College; 1995

Nella definizione del rischio trombo-embolico è fondamentale

l’azione combinata dei diversi fattori di rischio


gravidanza

puerperio

chirurgia

obesità

traumi

età

trombofilia

pregresso TEV

immobilizzazione

Tromboembolia venosa e stasi venosa

Tutti i casi con insufficienza dellapompa muscolare del polpaccio :

EtàObesitàRidotta mobilità (allettamento prolungato, stroke, IMA, chirurgia ortopedica, ecc.)Ingessature (fratture, distorsioni)Vene varicose – Insufficienza venosaTraumiSindrome della classe economica


Tromboembolia venosa e ipercoagulabilità

EtàChirurgiaTrombofilia (congenita o acquisita)NeoplasieOrmoni (pillola o terapia sostitutiva)Gravidanza e puerperioMalattie flogistichePolicitemia – Iperviscosità


VENE

Popolazione generale

Pazienti con TEV

Rischio Relativo

Difetto AT III 0.02-0.2% 1-2% 5-50

Difetto Proteina C eterozigote 0.1-0.5% 3-4% 7-15

Difetto Proteina S eterozigote ignota 1-2% 6-10

Mut. R506Q (FV Leiden) eterozigote 3-7% 15-20% 5-8

Mut. R506Q (FV Leiden) omozigote 0.06-0.25 ignota 50-80

Mut. G20210A Protrombina eterozigote 2-5% 6-10% 2-4

Mut. G20210A Protrombina omozigote 0.05 Ignota ≈10

Iperomocisteinemia 5% 25% ≈ 4



Classification of pregnant woman with thrombophilia into risk groups

Very high risk• AT deficiency

High risk• PC deficiency, PS deficiency, Homozygote VL, Homozygote II mutation, Combined V e II mutations

Moderate risk• Heterozygote V e II mutatations

Consensus Statement Thrombophilia and Venous ThromboembolismInter. Angiology - 2005


PROFILASSI IN GRAVIDANZA

Quali sono i criteri di quantificazione del rischio ?

Quali sono le pazienti candidate alla profilassi ?

Quali sono i rischi della profilassi in gravidanza ?

UHF o LMWE e a che dosi ?


………..Quindi non è consigliato l'uso in gravidanza, a parte il caso in cui il beneficio terapeutico superi il rischio possibile.

Nadroparina…………Per tali ragioni e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha evidenziato l'effettiva necessità.

Enoxaparina

2012


Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con difetto di prot. C, prot. S, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT

Dosi intermedie di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con difetto di AT III

Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm ante-partum se presenti altri fattori di rischio in donne portatrici del FVL o della PT in forma eterozigote; nel puerperio Ebpm a dosi profilattiche per 6 sett.

Dosi profilattiche di Ebpm e/o aspirina ante-partum in presenza di anticorpi antifosfolipidi; nel puerperio Ebpm a dosi profilattiche per 6 sett.

DONNE ASINTOMATICHE


Dosi intermedie di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con pregresso TEV, idiopatico o non, e difetto di prot. C, prot. S, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT, anticorpi anti fosfolipidi

Dosi terapeutiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con pregresso TEV, idiopatico o non, e difetto di AT III

Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne con pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza e presenza del FVL o PT in eterozigosi

Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm (se altri fattori di rischio) in donne con pregresso TEV secondario a fattore transitorio non più presente e FVL o PT in eterozigosi; nel puerperio per 6 sett. Ebpm a dosi profilattiche

DONNE CON PREGRESSO TEV


Dosi profilattiche di Ebpm ante-partum e nel puerperio per 6 sett. in donne non trombofiliche con pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza

Sorveglianza clinica o dosi profilattiche di Ebpm (se altri fattori di rischio) in donne non trombofiliche con pregresso TEV secondario a fattore transitorio non più presente; nel puerperio per 6 sett. Ebpm a dosi profilattiche

DONNE CON PREGRESSO TEV


Lo screening di tromboflia non è suggerito in donne asintomatiche senza storia familiare di TEV o complicanze ostetriche

Lo screening di tromboflia è suggerito in donne asintomatiche con storia familiare di TEV o familiarità per trombofilia ereditaria

Lo screening di tromboflia è suggerito in donne con pregresso TEV, aborti ricorrenti o pregressa MEF o pre-eclampsia o abruptio placentae

Screening di trombofilia

Profilassi primaria e secondaria nel paziente internistico e in gravidanza

Documents

Transcript of Profilassi primaria e secondaria nel paziente internistico e in gravidanza