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Il microambiente tumorale come bersaglio terapeutico

Area Tematica 2 Bioterapie dei tumori

Sottoprogetto 2.3 Sviluppo di protocolli di terapia combinata, inclusi trattamenti integrati di chemio-immunoterapia

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Razionale e Premesse

• In vivo la crescita tumorale è influenzata in modo determinante dalle cellule del microambiente (fibroblasti, cellule del sistema immunitario innato e adattativo, cellule della rete vascolare e linfatica) e da componenti della matrice extracellulare (citochine, componenti dello stroma)

• La prova di principio che è possibile controllare la crescita di tumori umani agendo sul microambiente anziché direttamente sulla cellula neoplastica, èrappresentata da un numero crescente di esempi. In particolare:– Talidomide nel mieloma– Bevacizumab nei tumori del colon– Rituximab nel linfoma di Hodgkin classico (CD20-neg)– Terapia anti H. pylori nel linfoma MALT dello stomaco– Prevenzione dei tumori del colon-retto con farmaci anti-infiammatori

(NSAIDs)

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Obbiettivi del Sottoprogetto

• Identificare nel microamiente tumorale nuovi bersagli per il controllo della crescita neoplastica

• Convalidare in vivo in modelli animali l’attività antitumorale di inibitori/modulatori dei bersagli in studio

• Verificare in tumori umani l’azione antitumorale di composti con attività sul microambiente

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Schema consuntivo dei bersagli in studio

Malorni [Autofagia/xenofagia]

Corti [NGR-TNF, VS-1]

Anichini [IL-19R]

Allavena [macrofagi]

Colombo [SPARC]Tagliabue

[serpina, fibulina]

Gianni [CD20+]

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INT, MilanoAndrea Anichini

Obbiettivo Studio di IL-19 (citochina pro-infiammatoria) su fibroblasti tumore-associati nel melanoma

Risultati - Analisi dell’espressione genica in fibroblasti tumore-associati esposti a IL-19

- Identificazione di geni significativamente modulati da IL-19 (circa 290 geni)

- Identificazione di IL-8 come gene iper-espresso da fibroblasti esposti a IL-19

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INT, MilanoMario Colombo

Obbiettivi Isolamento di anticorpi monoclonali anti-SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), una proteina chiave nel’organizzazione della matrice extracellulare tumorale

Risultati - Sono stati isolati anticorpi ad attività inibitoria sul processo di wound-healing. Questi anticorpi sono diretti non contro SPARC, ma contro una proteina ignota che partecipa al signaling di SPARC.

In corso:- ricerca di nuovi anticorpi ad azione diretta anti-SPARC- identificazione della proteina riconosciuta

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INT, MilanoElda Tagliabue

Obbiettivo - Messa a punto di un test RT-PCR per la serpina-B5, un inibitore di proteasi espresso da cellule della matrice extracellulare tumorale.

- Correlare espressione di serpina B5 e risposta alla terapia neoadiuvante nel tumore della mammella.

Risultati - La serpina B5 è espressa a livello significativamente più elevato nei tumori poco responsivi (in progressione sotto terapia neoadiuvante)

In corso:- Isolamento di anticorpi monoclonali anti serpina B5 per bloccarne

l’attività

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IEO, MilanoWalter Malorni [ISS, Roma]

Obbiettivo Manipolazione farmacologica di autofagia (self-cannibalism) e di xenofagia (xeno-cannibalism) in tumori umani (carcinomi, melanoma)

Risultati Identificazione di farmaci (pirimetamina, inibitori della catepsina B9) che modulano auto/xenofagia, esercitando azione chemiosensibilizzante e pro-apoptotica.

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Humanitas, MilanoPaola Allavena

Obbiettivo Studio dell’attività del farmaco Trabectedin sulle cellule del microambiente di liposarcomi umani

Risultati - Trabectedin riduce la produzione di cito/chemochine (CCL2, CXCL8, IL-6, VEGF) e della proteina di fase acuta PTX3 (una componente importante della matrice tumorale)

In corso:- Studio dell’attività di Trabectedin sul liposarcoma mixoide umano (in

vitro e nel topo xenotrapiantato)

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Humanitas, MilanoAngelo Corti [HSR, Milano]

Obbiettivo Studio dell’attività antiangiogenica di vasostatina 1 (frammento aminoterminale di cromogranina-A) e della proteina chimerica NGR-TNF (tra il peptide endoteliotropico CNGRC e il TNF, citochina capace di indurre danno vascolare)

Risultati - Produzione di vasostatina-1 e di NGR-TNF in forma farmacologicamente pura

- Documentazione dell’attività antitumorale dell’associazione vasostatina-1/NGR-TNF in modelli animali (topo xenotrapiantati) a dosi estremamente basse (picogrammi)

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INT, MilanoAlessandro M. Gianni

Obbiettivo - Valutare l’attività indiretta anti-linfoma di composti attivi su cellule presenti nel microambiente del linfoma di Hodgkin classico (linfociti B, linfociti T, endotelio vascolare)

- Iniziare un programma clinico di terapia del microambiente nel linfoma di Hodgkin classico

Risultati - Approvazione del protocollo dal titolo “Phase III study comparing rituximab-supplemented ABVD (R-ABVD) with ABVD followed by involved-field radiotherapy (ABVD-RT) in limited-stage (stage I-IIA with no areas of bulk) Hodgkin’s lymphoma”

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B linfociti nel linfoma di Hodgkin classico

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Esperienza preliminare di Younes, MDACC

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Protocollo clinicoR-ABVD vs ABVD-RT

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Principali caratteristiche dello studio

Razionale - L’aggiunta di rituximab aumenta l’attività antilinfoma di ABVD, senza aumentarne la tossicità

- R-ABVD potrebbe ottenere lo stesso controllo di ABVD-RT evitando gli effetti collaterali tardivi della radioterapia

Inclusione cHL, stadio I-IIA, non bulkyObbiettivo Viene accettata un’inferiorità massima dell’8% del FFP a 3 anni per il

braccio sperimentale (R-ABVD)Campione e potenza

335 pazienti in 3,5 anni (più 3 anni di f-up)100 pazienti MDACC, 235 pazienti in Italia (INT, GITIL)