Il fegato nella sindrome metabolica

Antonino PicciottoU.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti”

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità MedicheUniversità di Genova

Sindrome metabolicaInsieme di fattori di rischio di origine

metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia

cardiovascolare aterosclerotica

Obesità centraleTrigliceridi

HDL Colesterolo

Pressione arteriosa Glicemia basale

Patogenesi: Insulinoresistenza

Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica

• World Health Organization (WHO), Diabet Med1998

• European Group for Study of Insulin Resistance(EGIR), Diabet Med 1999

• National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III (ATP III), Circulation 2002

• American Association of ClinicalEndocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003

• International Diabetes Foundation (IDF), 2005• American Heart Association/National Heart,

Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), Circulation 2005

Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III)

> 110 mg/dlGlicemia basale

> 130/85 mmHgPressione arteriosa

< 40 mg/dl nell’uomo< 50 mg/dl nella donna

HDL colesterolo

> 150 mg/dlTrigliceridi

> 102 cm nell’uomo> 88 cm nella donna

Obesità centrale

RilevazioneRilevazione di di diversidiversi fattorifattori di di rischiorischio in 8.133 in 8.133 pazientipazienti dimessidimessi dada repartireparti di Medicina Internadi Medicina Interna

Ipertensione49%

Diabete23%

Sovrappeso34%

Dislipidemia20%

FumatoriM: 36%; F: 10%

ProgettoProgetto FADOIFADOI--2, 19992, 1999

Classificazione degli stati ponderali(World Health Organization)

Grave>40Obesità classe III

Molto aumentato35-39.9Obesità classe II

Maggiormente aumentato30-34,9Obesità classe I

Aumentato25-29,9Sovrappeso

Medio18,5-24,9Normopeso

Malnutrizione< 18,5Sottopeso

Rischio per la saluteBMIClassificazione

Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)

L’adipocita come organo endocrino

Adipocitochinecoinvolte nell’infiammazione

IL-1βIL-6IL-8

IL-10TNF-αTGF-β

Risposte della fase acuta

Amiloide APlasminogen Activator Inhibitor-1

Acylation Stimulating Protein

Ormoni correlatiall’insulino-resistenza

LeptinaAdiponectina

ResistinaVisfatina

Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo

Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005

Insulino resistenzaCondizione in cui quantità fisiologiche di insulina

producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia

1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina

2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica

3. Ridotta clearance epatica dell’insulina

Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica

Angulo, N Engl J Med 2002

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA(dieta ed esercizio fisico)

AUMENTATA MASSA GRASSA(adipociti)

SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA

Diabete di tipo 2ObesitàIpertensioneIpertrigliceridemiaSteatosi

Effetti dell’insulinoresistenza:•Inibisce l’ossidazione degli

acidi grassi da parte dell’epatocita•Stimola la sintesi endogena degli

acidi grassi•Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi

a livello del tessuto adiposo durante ildigiuno

Steatosi non-alcolica:spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla

presenza di grasso negli epatociti

Primitiva

Secondaria

•Diabete mellito (tipo II)•Obesità•Iperlipidemia•Ipertensione arteriosa

Farmaci

NUTRIZIONALE

Varie

•Estrogeni sintetici•Amiodarone•Nifedipina•Corticosteroidi•Aspirina•Calcio antagonisti•Tamoxifene•Methotrexate•Acido valproico

•Malnutrizione•Inattività fisica•Nutrizione parenterale totale•Rapido calo ponderale•Chirurgia per l’obesità

•Abeta/ipobetalipoproteinemia

•Fegato grasso dellagravidanza

•Tossine ambientali-Colite ulcerosa,-M. di Crohn•HIV

Steatosi non-alcolica

Steatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite nonnon--alcolicaalcolica

•• TipoTipo 1: 1: SteatosiSteatosi•• TipoTipo 2: 2: SteatosiSteatosi + + infiammazioneinfiammazione•• TipoTipo 3: 3: SteatosiSteatosi + + degenerazionedegenerazione

palloniformepalloniforme•• TipoTipo 4: 4: SteatosiSteatosi + + fibrosifibrosi e/oe/o

corpicorpi di Mallory di Mallory

Tipi 3 e 4 Tipi 3 e 4 sonosono consideraticonsiderati NASHNASH

NASHInflammationSteatoepatitenon-alcolica

(NASH)

Steatosi

Infiammazione

NASH = NASH = steatoepatitesteatoepatite nonnon--alcolicaalcolica

L’ipotesiL’ipotesi deidei due “hit”due “hit”

Normale Steatosi(stato vulnerabile)

Steatoepatite

Stress ossidativo

1° hit

2° hit

CaratteristicheCaratteristiche istologicheistologiche delladella NASHNASH

PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica

•• PopolazionePopolazione generalegenerale:: 1010--24%24%•• BambiniBambini 2.6%2.6%•• Bambini Bambini obesiobesi 22.522.5--52.8% 52.8% •• IpertransaminasemiaIpertransaminasemia di di n.d.dn.d.d.. 90%90%

PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi neglinegli obesiobesi

20%20%>60%>60%AutopsiaAutopsia

40%40%79%79%ObesitàObesità

2020--25%25%7575--85%85%ChirurgiaChirurgia bariatricabariatrica

NASHNASHSteatosiSteatosi

Cause di alterazione dei test epatici

Anticorpi antitransglutaminasiMalattia celiacaLivello siericoDeficit α1-antitripsinaLivello della ceruloplasminaMalattia di WilsonFe, Ferritina, Sat.transf, geneticaEmocromatosiAutoanticorpi (ANA, LKM)AutoimmunitàAnamnesiFarmaciAnamnesi, AST/ALT, GGT, MCVAlcolHBsAg, anti-HCV/HCV-RNAVirus B e C

IndaginiEziologia

Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa

33%

32%

9%

8%

6%

3%

2%

7%NASHSteatosiEp.CriptogeneticaEp.da FarmaciFegato normaleEp.AlcolicaEp.AutoimmuneAltre

Skelly et al, J Hepatol 2001

Storia naturale della Storia naturale della steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica

Steatosi

Steatoepatite

Cirrosi

StoriaStoria naturalenaturale delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolicaModificazioniModificazioni istologicheistologiche in in biopsiebiopsie sequenzialisequenziali

05

101520253035404550

Migliorato Immodificato Progressionealla fibrosi

Progressionealla cirrosi

Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994

FattoriFattori di di rischiorischio per la per la progressioneprogressionedelladella NASH verso la NASH verso la cirrosicirrosi

•• EtàEtà > 50 > 50 aaaa•• Body mass index > 28 Kg/mBody mass index > 28 Kg/m22

•• AttivitàAttività necroinfiammatorianecroinfiammatoria•• ALT > 2x ALT > 2x normalenormale•• AST/ALT > 1AST/ALT > 1•• IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia > 150 mg/> 150 mg/dLdL•• InsulinoInsulino resistenzaresistenza•• DiabeteDiabete mellitomellito•• IpertensioneIpertensione

IndicazioniIndicazioni al al trapiantotrapianto di di fegatofegato in Italiain ItaliaMonotematicaMonotematica AISF 2000AISF 2000--Gruppo di studio OLTGruppo di studio OLT

0

5

10

15

20

25

30

35HCVHBV OthersETOHFHFCryptogenicPBCMixed virusOther tumoursAutoimmune

Digest Liver Dis 2002

4.9

%

HCC in HCC in pazientipazienti con NASHcon NASH

•• (A)(A) –– HCC in HCC in donnadonna di 66 di 66 annianni con NASH e con NASH e cirrosicirrosi

•• (B)(B) –– QuadroQuadro microscopicomicroscopicodell’HCCdell’HCC

•• (C)(C) –– Area non Area non cancerosacancerosacon con settisetti fibrosifibrosi attornoattorno a a nodulinoduli rigenerativirigenerativi

•• (D)(D) –– EpatocitiEpatociti rigonfiatirigonfiati e e corpicorpi di Mallorydi Mallory

Shimada et al, J Hepatol 2002

CaratteristicheCaratteristiche clinichecliniche delladellaSteatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite non non alcolicaalcolica

•Splenomegalia•Ascite

•AsteniaNon comuni:

•Epatomegalia•Asintomatica (48-100%)Comuni:

SegniSintomi

CaratteristicheCaratteristiche di di laboratoriolaboratorio

••AnticorpiAnticorpi antianti--nucleonucleo positivipositivi••ElevataElevata saturazionesaturazione delladella transferrinatransferrina••MutazioneMutazione del gene HFE del gene HFE dell’emocromatosidell’emocromatosi

Non Non comunicomuni::

••IncrementoIncremento delledelle transaminasitransaminasi (2(2--4x)4x)••AST/ALT < 1 AST/ALT < 1 nellanella maggiormaggior parteparte deidei casicasi••GGT e GGT e FosfatasiFosfatasi alcalinaalcalina lievementelievemente aumentateaumentate••AltriAltri test test epaticiepatici nellanella normanorma••FerritinaFerritina elevataelevata (53(53--62%)62%)

ComuniComuni::

DiagnosticaDiagnostica per per immaginiimmagini::studio studio prospetticoprospettico per per valutarevalutare ilil ruoloruolo di US, TC e RMN di US, TC e RMN nelnel

distingueredistinguere la la steatosisteatosi dalladalla NASHNASH

•Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33%•Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH•Errore inter-osservatori

Saadeh et al, Gastroenterology, 2002

SteatosiSteatosi: : algoritmoalgoritmo di di valutazionevalutazione e e monitoraggiomonitoraggioSospetta steatosi

Enzimi epatici

Normali Alterati

Ripetere dopo 6 mesi Fattori di rischio

No

Biopsia epatica

NASH

No

Monitoraggioclinico

Si

Potenzialmente progressiva

Considerare un protocollo terapeutico

Si

Trattare le condizioni associate

Enzimi alterati

Si No

Ripetere dopo 6 mesi

Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002

TerapiaTerapia

•• Modificazioni dello stile di vitaModificazioni dello stile di vita

•• Terapia Terapia farmacologicafarmacologica: : solo solo quando la quando la malattia non è controllata dalle malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vitamodificazioni dello stile di vita

Grundy et al, Circulation 2005

TrattamentoTrattamento dieteticodietetico

•• ObiettivoObiettivo: : riduzioneriduzione del del tessutotessuto adiposoadiposo•• MonitoraggioMonitoraggio didi indicatoriindicatori funzionalifunzionali•• AttivitàAttività fisicafisica•• ModificazioniModificazioni comportamentalicomportamentali e e

interventointervento psicologicopsicologico

FarmaciFarmaci

•• InsulinoInsulino sensibilizzantisensibilizzantiMetforminaMetforminaPioglitazonePioglitazoneRosiglitazoneRosiglitazone

•• AntiAnti--ossidantiossidantiVit.Vit. EESilimarinaSilimarina

•• Agenti epatoprotettivi (?)Agenti epatoprotettivi (?)•• Farmaci Farmaci ipolipemizzantiipolipemizzanti•• AntiAnti--TNFTNF

Ramesh, J Hepatol 2005

G.M. ♀ G.M. ♀ aaaa 4848((diabetediabete, BMI 28; , BMI 28; dislipidemiadislipidemia, , ipertensioneipertensione; ; nelnel ’94 bio: ’94 bio: steatosisteatosi))

141461,661,67,57,50,40,42432435757595940406/3/036/3/03

0,40,423023052524343313111/11/0311/11/03

14,614,660,160,17,57,50,30,32172176969565633336/9/026/9/02

0,50,522422462627777555510/5/0210/5/02

151560,360,37,57,50,40,42132137878565634348/2/028/2/02

0,50,520920978787070434318/10/0118/10/01

15,915,957,457,46,66,60,60,621621649494747282828/6/0128/6/01

141458,458,46,96,90,60,62562566161797946461/3/011/3/01

0,70,729629674749191363629/1/0129/1/01

γγ--globglobAlb.Alb.P.totP.tot..BilBil..ALPALPGGTGGTALTALTASTASTData Data

Messaggi “da portare a casa” (1)Messaggi “da portare a casa” (1)

•• La sindrome metabolica è ormai La sindrome metabolica è ormai riconosciuta come entità clinica autonoma e riconosciuta come entità clinica autonoma e la sua diagnosi è stata standardizzatala sua diagnosi è stata standardizzata

•• Obesità centrale e Obesità centrale e insulinoinsulino resistenza hanno resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolicasindrome metabolica

Messaggi “da portare a casa” (2)Messaggi “da portare a casa” (2)•• La La steatosisteatosi epatica (non secondaria a epatica (non secondaria a

farmaci, alcol o ad altre condizioni) è farmaci, alcol o ad altre condizioni) è ritenuta l’espressione epatica della sindrome ritenuta l’espressione epatica della sindrome metabolicametabolica

•• E’ una patologia emergente, la più E’ una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppatifrequente nei paesi sviluppati

•• La diagnosi di La diagnosi di steatoepatitesteatoepatite (NASH) (NASH) implica implica steatosisteatosi associata a infiammazione associata a infiammazione lobularelobulare, degenerazione , degenerazione balloniformeballoniforme, , fibrosi fibrosi

Messaggi “da portare a casa” (3)Messaggi “da portare a casa” (3)•• I più importanti fattori di rischio per sviluppare la I più importanti fattori di rischio per sviluppare la

NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione, ipertensione, ipertrigliceridemiaipertrigliceridemia e e ipertransaminasemiaipertransaminasemia

•• La NASH può progredire verso la cirrosi e La NASH può progredire verso la cirrosi e l’insufficienza epatical’insufficienza epatica

•• InsulinoInsulino resistenza e attivazione di resistenza e attivazione di citochinecitochinegiocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASHNASH

•• Non vi è ad oggi una terapia specifica per la Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH. NASH.

•• E’ fondamentale correggere le abitudini E’ fondamentale correggere le abitudini nutrizionalinutrizionali