Le patologie endocrine associate all’obesità ed alla sindrome metabolica

Silvia SavastanoDipartimento di Endocrinologia ed Oncologia

Molecolare e ClinicaUniversità degli Studi Federico II

Napoli

Alterazioni endocrine ed obesità

Obesità e Patologie Endocrine

Modificazioni Endocrine e

Obesità

Ormoni e distribuzione del grasso

• Ad elevato rischio di diabete, dislipidemie, cardiopatie

• Androide, viscerale, alta

• Ginoide, sottocutanea, bassa

• A moderato rischio di diabete, dislipidemie, cardiopatie

Tipicaobesità..

Tipicaobesità..

Composizione corporea

Ormoni con effetti sul

tessuto adiposo Ormoni

anabolici

GH

IGF-I

Testosterone

Glucocorticoidi ()Insulina

Ormoni tiroidei

CatecolamineMassa magra

Massa grassa

alterazioni endocrine dell’obesita’

Obesità (obesità viscerale)

Alterazioni asse ipotalamo-

ipofisi-surrene

Alterazioni asse ipotalamo-

ipofisi-surrene

Alterazioni

metaboliche

Alterazioni

metaboliche

Alterazioni asse ipotalamo-ipofiso-gonadi e GH/IGF-I

Che cosa è la sindrome metabolica ?

• E’ una costellazione di fattori di rischio metabolici che sono fortemente associati al sovrappeso ed alla obesità che inducono ↑

rischio cardiovascolare

• È una malattia che, se trascurata, aumenta di 10 volte le probabilità di sviluppare il diabete e

di 3 volte il rischio di morte cardiovascolare

NCEP Adult Treatment Panel III NCEP Adult Treatment Panel III (2001)(2001)

DiabeteDiabete AterosclerosiAterosclerosi

3 o più dei parametri seguenti:

Obesità addominale

Dislipidemia aterogenica

Ipertensione

Insulino-resistenza

Stato proinfiammatorio/protrombotico

1)glicemia >100 mg/dL

2)C. Vita > 88 > 102cm

3) Tg ≥150 mg/dL

4) HDL <50 <40 mg/dL

5) PA ≥ 130/80

Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497

criteri American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA-NHBLI), Circulation 11/11/2009

International Diabetes Federation International Diabetes Federation obesità addominale + 2 o più dei parametri obesità addominale + 2 o più dei parametri

seguenti:seguenti:

ICD-9 Code 277.7ICD-9 Code 277.7NCEP 2002; International Diabetes Federation (2005)

Uomini Donne

Europei >94 cm (37.0 in) >80 cm (31.5 in)

Sud Asiatici >90 cm (35.4 in) >80 cm (31.5 in)

Cinesi >90 cm (35.4 in) >80 cm (31.5 in)

Giapponesi >85 cm (33.5 in) >90 cm (35.4 in)

1)glicemia >100 mg/dL

2)Tg ≥150 mg/dL

4) HDL <50 <40 mg/dL

5) PA ≥ 130/80

Diabete Tipo 2

Dislipidemia

iperinsulinemia

IGT

Insulino-Resistenza

Obesità(Centrale)

Aterosclerosi

Malattia Cardiovascolare

ipertensione

Sindrome Metabolica

Walker and Seckl, 2001

CS è una classica causa di obesità secondaria

Sindrome di Cushing Prevalenza sindrome

di Cushing 1:500 000

0.7-2.4 casi/106/anno

2-5% nel T2DM

F/M: 5:1

Età: 25-40 anni

70% Morbo di Cushing

15% ACTH ectopico

15% tumore surrenalico

Principali segni e sintomi di ipercortisolismo

Principali segni e sintomi di ipercortisolismo

• Obesità centrale (80 - 97%)

• Pletora facciale (60 - 90%)

• Intolleranza ai carboidrati (50 - 90%)

• Ipertensione arteriosa (75 - 90%)

• Irsutismo (65 - 80%)

• Strie rubre addominali (50 - 70%)

• Obesità centrale (80 - 97%)

• Pletora facciale (60 - 90%)

• Intolleranza ai carboidrati (50 - 90%)

• Ipertensione arteriosa (75 - 90%)

• Irsutismo (65 - 80%)

• Strie rubre addominali (50 - 70%)

Segni (frequenza)Segni (frequenza)

• Ecchimosi - petecchie (40 - 70%)

• Osteopenia/osteoporosi (40 - 50%)

• Acne (30 - 60%)

• Poliuria (30 - 40%)

• Iperpigmentazione (10 - 15%)

• Esoftalmo (10 - 15%)

• Ecchimosi - petecchie (40 - 70%)

• Osteopenia/osteoporosi (40 - 50%)

• Acne (30 - 60%)

• Poliuria (30 - 40%)

• Iperpigmentazione (10 - 15%)

• Esoftalmo (10 - 15%)

Segni (frequenza)Segni (frequenza)

Principali segni e sintomi di ipercortisolismo

Principali segni e sintomi di ipercortisolismo

Sindrome di Cushing e Sindrome Metabolica

Stato protrombotico

Insulino-resistenza

Dislipidemia

Ipertensione arteriosa Alterata

tolleranza ai carboidrati

Pasquali R, et al. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1083:111-28

Obesità centrale

Sindrome di Cushing e Sindrome Metabolica

La sindrome di Cushing è caratterizzata da una

serie di complicanze sistemiche che causano

del danno aterosclerotico che si sviluppa in parallelo

con una forma acquisita di Sindrome Metabolica

La sindrome di Cushing è caratterizzata da una

serie di complicanze sistemiche che causano

del danno aterosclerotico che si sviluppa in parallelo

con una forma acquisita di Sindrome Metabolica

Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G & Colao A. Endocrinol Metab Clin North Am 2005

Le evidenze cliniche suggeriscono che

alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possano

essere collegate etio-patogeneticamente

con la Sindrome Metabolica

Le evidenze cliniche suggeriscono che

alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possano

essere collegate etio-patogeneticamente

con la Sindrome MetabolicaPasquali R, et al. Ann N Y Acad Sci.

2006

PCOS e Sindrome Metabolica

Insulino-resistenza

Dislipidemia

Ipertensione arteriosa

Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE

Lancet. 2007 25;370(9588):685-97

↑ Fibrinogeno

PAI-1

Alterata tolleranza ai carboidrati

Obesità centrale

PCOS e Sindrome Metabolica

PCOS è causata dalla presenza di

insulino-resistenza

PCOS è causata dalla presenza di

insulino-resistenza

Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE Lancet. 2007 25;370(9588):685-97

Obesità viscerale ed

iperandrogenismo causano del

danno aterosclerotico

che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di

Sindrome Metabolica

Obesità viscerale ed

iperandrogenismo causano del

danno aterosclerotico

che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di

Sindrome Metabolica

Conseguenze dell’obesità sulla funzione ovarica

Rischio di infertilità (2.7 volte) Irregolarità mestruali Ovulazioni spontanee Numero di gravidanze Rischio di aborto spontaneo (25-

37%) Rischio di aborto dopo

fertilizzazione in vitro rischio di ca mammario ed

endometrioGambineri A et al. Int J Obes 2002; 26:883-896

Ipogonadismo maschile e Sindrome Metabolica

Insulino-resistenza

Dislipidemia

Ipertensione arteriosa

Kupelian V et al, J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar;91(3):843-50

Alterata tolleranza ai carboidrati

Obesità centrale

Correlazione inversa tra Correlazione inversa tra testosterone e gravità della testosterone e gravità della sindrome metabolica e T2DMsindrome metabolica e T2DM

• The Massachusett Male Aging Study (MMAS)

• Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)

• Rancho-Bernardo Study• Third National Health and

Nutrition survey (NHANES III)

Effetti del testosterone sul tessuto Effetti del testosterone sul tessuto adiposoadiposo

• ↑ lipasi ormono-sensibile• ↓ proliferazione e

differenziazione pre-adipociti• ↓ uptake dei trigliceridi• ↓ lipoprotein lipasi

• ↓ tessuto adiposo viscerale

Somministrazione di androgeni

Modificazioni nell’espression

e genica muscolare

Miglioramento degli outcome correlati alla

salute

Miglioramento della

performance atletica

Miglioramento della funzione

fisica

Aumento della massa

muscolare

Miglioramento delle misure di performance muscolare

(forza, potenza, resistenza)

Modificato da: Bhasin S J Endocrinol. 2001

Bassi livelli di

androgeni maschili si associano

con il fenotipo

della Sindrome

Metabolica

Bassi livelli di

androgeni maschili si associano

con il fenotipo

della Sindrome

MetabolicaLaaksonen DE et al, EJE

2003

Maggiore è il peso minore sono i livelli degli

androgeni

Maggiore è il peso minore sono i livelli degli

androgeni

Sallmén M et al Epidemiology 2006

disfunzione erettile (de) e sindrome metabolica

DE come spia precoce della disfunzione endoteliale per

indirizzare correttamente diagnosi e trattamento precoce delle

malattie cardiovascolari

Guay AT Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Jun;36(2):453-63

Diabete Tipo 2

Dislipidemia

iperinsulinemia

IGT

Insulino-Resistenza

Obesità(Centrale)

Aterosclerosi

Malattia Cardiovascolare

ipertensione

Sindrome Metabolica ed infertilità

INFERTILITA’ INFERTILITA’ MASCHILEMASCHILE

GHD dell’adulto e Sindrome Metabolica

La sindrome metabolica ha molti sintomi comuni con l’iposecrezione di

GH

Fibrinogeno

PAI-1

Insulino-resistenza

Dislipidemia

Ipertensione arteriosa Alterata

tolleranza ai carboidrati

Obesità centrale

Sintomi

senso di benessere forza fisica

Cuneo RC et al, Clin Endocrinol, 1992

Segni

Obesità tronculare

rapporto vita-fianchi

grasso corporeo massa magra densità ossea insulino-resistenza fattori di rischio

cardiovascolari

Aspetti clinici del deficit di GH negli adulti

Colao et al J Clin Endocrinol Metab. 2006

GHD e Sindrome Metabolica

GHD è causato dall’aumento del grasso viscerale

GHD è causato dall’aumento del grasso viscerale

Obesità viscerale e basi valori di

GH causano del danno

aterosclerotico che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di

Sindrome Metabolica

Obesità viscerale e basi valori di

GH causano del danno

aterosclerotico che si sviluppa in parallelo con una forma acquisita di

Sindrome Metabolica

Obesità – uno stato di iposecrezione di GH

GH

insulina

+

-IGF-I

SRIF GHRH

Tessuto adiposo

leptinaTessuto adiposo

FFA

obesità addominale e funzione somatotropa

Casanueva FF et al JCE&M 1987; *Gormsen LC et al Zraika et al EJE 2006

FFA

La severità del deficit secretorio di GH è proporzionale alla quantità del grasso corporeo

emivita episodi secretori production rate clearance

Intra abdominal adiposity

FFA: Free fatty acids

Pituitary & systemiccirculation

GH+ -

- *ghrelin

•GHD funzionale è presente nel 27.3 % dei soggetti con obesità grave

•BMI, circonferenza vita e massa grassa sono significativamente incrementati rispetto ai soggetti obesi senza deficit di GH

Makimura H et al, JCE&M 2008

per 1 cm di circonferenza vita > 102 cm

1.02 g/L picco di GH dopo GHRH+ARG

indipendentente da età e BMIUTZ AL et al 2008 JCE&M;93:2507

Rischio CVD in donne obese GHD

Obesi GHD

55 pazienti (27%)

Obesi GHS

140 pazienti

SM70.9%

SM50.2%

Figure 2

GHD e composizione corporea

4/9 ↑ Massa magra rispetto a placebo durante dieta

Effetti sulla composizione corporea della terapia con rhGH

4/9 ↑ Massa magra rispetto a placebo durante dieta

7/9 ↓ grasso viscerale rispetto a placebo

Rischio CVD

Effetti sulla composizione corporea della terapia con rhGH

Bray GA 2004, JCE&M

• Tempi di somministrazione (almeno 12 settimane)

Prima ↑ IR Dopo ↓ grasso viscerale ↑ massa magra

e quindi ↓ IR

• Dosi: 0.2-0.3 mg/dieper ridurre effetti collaterali ed

iperinsulinemia che si oppone all’effetto lipolitico

Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II

Ken K Ho et al. 2007 EJE;157: 695

3 months

6 months

-15

-10

-5

0

5

GH treated controls

-2,8

0,4

2,6

-12

Massa Magra (Kg)

-20

-15

-10

-5

0

b

-9,3

-9,4

-3,1

-7,9

GH treated

controls

Massa grassa (Kg)

•initial dose: 0.15-0.30 mg/day

(20-30 g/kg/day)•dose adjustment: according to IGF-1 (50-75%) levels up to 0.5±0.13 mg/day

In conclusioneIn conclusione

• I meccanismi patogenetici indicano che la sindrome metabolica è una entità clinica elaborata, ma presentazione sincrona della varie manifestazione non è incidentale

• E’ presente invece un comune meccanismo pato-fisiologico che innesca la successiva cascata degli eventi patologici

• La pietra miliare della sindrome è l’obesità centrale

• Le alterazioni endocrine correlate alla sindrome metabolica una volte innescate contribuiscono all’automantenimento della SM stessa in una sorta di circuito maladattativo

Endocrinopatie e Sindrome Metabolica