Cuneo 8-9 ottobre 2004La Sindrome Metabolica: una sfida per l’area endocrino-metabolica

Diabete Mellito di tipo 2 e Sindrome Metabolica

Luca MongeSOC MM e Diabetologia

AO CTO-CRF-ICORMA Torino

1. Contratto d’aula

1. Predizione del DM tipo 2 da parte della Sindrome Metabolica

2. Prevalenza della Sindrome Metabolica nella popolazione diabetica di tipo 2

3. Relazione tra complicanze Cardiovascolari del DM tipo 2 e Sindrome Metabolica

2. Predizione del diabete: SM e indiani Pima

Disegno dello studio Studio longitudinale nella popolazione indiana dell’Arizona: 1980 soggetti di età ≥20aa, 1448 non diabetici e 470 diabetici. I criteri di diagnosi della SM sono quelli WHO. Valutare attraverso l’Analisi Fattoriale 10 variabili che definiscono la SM e identificare i principali “fattori”, quindi, valutare la relazione di ogni singolo “fattore” con l’incidenza del diabete (follow-up 4,1aa su 890 soggetti).

Obiettivo dello studio

Identificare le componenti principali della SM e esaminare la loro relazione con l’incidenza del diabete

Conclusioni Delle 4 componenti della SM identificate si rileva una diversa associazione con l’incidenza del diabete. Questo dato suggerisce che queste variabili riflettano processi metabolici distinti difficilmente riconducibili ad una singola entità.

Hanson RL et Al. Diabetes 51:3120,2002

3. Predizione del diabete: SM e indiani Pima

0

0,5

1

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2

Rap

port

o de

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si

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cide

nza

(IRR

)

insulinemia BMI lipidi PAO

Hanson RL et Al. Diabetes 51:3120,2002

4. Predizione del diabete: SM, IGT e San Antonio Heart Study

Disegno dello studio Studio longitudinale nella popolazione del Texas (messicano americani e bianchi non ispanici): 1734 soggetti hanno completato un follow-up di 7-8aa, all’inizio dello studio 1539 erano non diabetici e 195 diabetici.

Obiettivo dello studio

Confrontare la capacità di predizione del diabete tra IGT (glicemia 2h), definizione di SM del NCEP e del WHO.

Conclusioni La SM aumenta il rischio di diabete indipendentemente da altri fattori. Nella predizione del diabete la definizione del NCEP (52,8%) è risultata migliore del WHO (42,8%). La combinazione tra NCEP e IGT aumenta la sensibilità al 70,8%.

Lorenzo C et Al. Diabetes Care 26:3153,2003

5. Predizione del diabete: SM, IGT e San Antonio Heart Study

Lorenzo C et Al. Diabetes Care 26:3153,2003

0102030405060

Dia

bete

In

cide

nte

%

Si No

NoSi

IGT

6. Predizione del diabete: WOSCOPStudy

Disegno dello studio RCT di prevenzione primaria della CHD sulla popolazione del West Scotland: 6595 uomini con moderata ipercolesterolemia in terapia con placebo o pravastatina 40mg, follow-up 4,9aa.I criteri di diagnosi della SM sono quelli NCEP.

Obiettivo dello studio

Valutare la capacità di predizione di CHD e di diabete della definizione di SM del NCEP.

Conclusioni La definizione di SM del NCEP è in grado di predire gli eventi di CHD e, in modo ancora piùimpressionante, i nuovi casi di diabete.

Sattar N et Al. Circulation 108:414,2003

7. Predizione del diabete: WOSCOPStudyTabella 2. Hazard Ratio per CHD e Diabete come cumulo di caratteristiche della SM rispetto ad un individuo privo di qualsiasi di queste caratteristiche

CHD Diabete(%) HR

(95% CI)(%) HR

(95% CI)

0 10,8 1 10,8 1

1 32,2 1.79

(1.11,2.89)*32,3 2.36

(0.71,7.93)

2 30,8 2.25

(1.40,3.60)†30,5 4.50

(1.39,14.6)*

3 20,8 3.19

(1.98,5.12)†21,0 7.26

(2.25,23.4)†

≥4 5,4 3.65

(2.11,6.33)†5,4 24.4

(7.53,79.6)†

*P<0.05, †P<0.001

No. di caratteristiche metaboliche

Sattar N et Al. Circulation 108:414,2003

8. Glicemia e SM : il NHANES III

Disegno dello studio The Third National Health and Nutrition ExaminationSurvey (cross-sectional study) utilizza un campione di adulti con età ≥50 rappresentativo di 76.1 milioni di americani. Sono stati studiati 3510 soggetti di cui è stata valutata la presenza di alterata tolleranza glucidica (WHO).Il campione è stato categorizzato in base alla presenza o meno di SM (NCEP).

Outcome primario Malattia coronarica (CHD) come dato autoriportato o risposta positiva alla sezione angina pectoris del Rose questionnaire (WHO).

Alexander CM et Al. Diabetes 52:1210,2003

9. Glicemia e SM

25,833,1

71,3

86

0

25

50

75

100

Prev

alen

za d

ella

Sin

drom

e M

etab

olic

a %

(NC

EP)

NFG IGT IFG DM% popolazione con età >50aa 56,9 13,7 12,3 17,1

Alexander CM et Al. Diabetes 52:1210,2003

Popolazione USA età ≥50 anni (NHANES III)

10. Glicemia e SM : il Botnia Study

Disegno dello studio Studio longitudinale sulle famiglie con diabete di tipo 2 Finlandesi e Svedesi, iniziato nel ’90 e finalizzato allo studio dei difetti metabolici precoci. Dalla coorte sono stati selezionati 4.483 soggetti di età 35-70aa. La tolleranza glucidica è stata studiata mediante OGTT.Al campione è stata applicata la definizione di SM del WHO.

Outcome primario e secondario

Mortalità cardiovascolareMorbilità cardiovascolare

Isomaa B et Al. Diabetes Care 24:683,2001

11. Glicemia e SM

10

50

80

0

25

50

75

100

Prev

alen

za d

ella

Sin

drom

e M

etab

olic

a %

(WH

O)

NFG(1808)

IFG/IGT(685)

DM(1430)

Isomaa B et Al. Diabetes Care 24:683,2001

Popolazione Finlandese età 35-70 anni (Botnia study)

12. Le “Relazioni pericolose”

8,7

4,1

13,9

9,27,5

13,5

19,2

27,1

0

5

10

15

20

25

30

Prev

alen

za d

i CH

D %

NoSM/No DM SM/No DM DM/No SM DM/SM

Alexander CM et Al. Diabetes 52:1210,2003; Isomaa B et Al. Diabetes Care 24:683,2001

Popolazione USA età >50 anni (NHANES III)Popolazione Finlandia/Svezia età 35-70 anni (Botnia Study)

13. The “Common Soil” hypothesis

Infiammazione

DiabetesCVD

Insulino-resistenza Dislipidemia

Disfunzione endoteliale

…..…..

Stern MP. Diabetes 44:369,1995

14. SM e complicanze croniche del DM

Tipo di studio Studio caso-controllo, soggetti con DM tipo 2 (Botnia Study): 85 con SM vs 85 senza SM (Definizione WHO).Scopo del lavoro valutare se la SM modifica il rischio di complicazioni croniche diabetiche in pazienti con DM tipo 2.

Outcome primario Complicanze croniche del diabete: neuropatia, retinopatia, microalbuminuria, malattia CV.

Conclusioni Anche se l’iperglicemia è il principale predittore delle complicanze microvascolari nei pazienti affetti da DM tipo 2, questo rischio è modificato da alcune componenti della SM (Ipertensione/retinopatia e microalbuminuria; LDL piccole e dense/neuropatia)

Isomaa B et Al. Diabetologia 44:1148,2001

15. Verona Diabetes Complications Study

05

1015202530354045

Sogg

etti

Dia

betic

i %

None 1 2 3 4Numero di fattori positivi per Sindrome

Metabolica (WHO)

Bonora E et Al. Diabetic Medicine 21:52,2003

Studio longitudinale di coorte, follow-upmedio 52±0,6 mesi. Analisi di 946 diabetici non insulino-trattati di cui 559 senza CVD all’ingresso nello studio.

16. Verona Diabetes Complications Study

0

5

10

15

20

25

30

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a di

C

VD %

None 1 2 3 4Numero di fattori positivi per Sindrome

Metabolica (WHO)

Bonora E et Al. Diabetic Medicine 21:52,2003

SM presente nel 92,3% dei soggetti

17. Verona Diabetes Complications Study

3,9

8,8

13,2

19,9

0

5

10

15

20

25

Inci

denz

a C

VD %

No SM atteso2FR

atteso3FR

SM

Bonora E et Al. Diabetic Medicine 21:52,2003

La presenza di SM èassociata ad un aumento di circa 5 volte del rischio cardiovascolare.La SM conferisce un rischio superiore a quello dato dalla semplice somma dei singoli fattori di rischio cardiovascolare.

18. Sinergia tra i fattori di rischio CV

I multipli fattori di rischio concorrononella SM a determinare un sinergicoaumento del rischio cardiovascolare

19. Rischio Cardiovascolare Globale

X1.6 x4

x3

x6

x16X4.5 x9

Hypertension(SBP 195 mmHg)

Serum cholesterol level(8.5 mmol/L, 330 mg/dl)

Smoking

Poulter N. In Cardiovascular Disease: Risk Factors and Intervention. Medical Press, Oxford, 1993.

20. 4S e AFCAPS/TexCAPS: SM e CVD

Tipo di studio Analisi Post hoc dei pazienti che hanno ricevuto il placebo negli Studi 4S e nel AFCAPS/TexCAPS: 3301 pazienti seguiti per 5aa.SM 1878 soggetti, secondo i criteri NCEP.

Outcome primario End point composito: eventi coronarici maggiori

Conclusioni La SM è associata a aumento del rischio di eventi coronaricimaggiori sia nei soggetti ipercolesterolemici con CHD (4S), sia in quelli con basso HDL senza CHD (AFCAPS/TexCAPS). La SM sembra essere associata con un rischio che non è completamente quantificato dalle tradizionali categorie di rischio cardiovascolare (Framingham riskscore).

Girman CJ et Al. Am J Cardiol 93:136,2004

21. 4S e AFCAPS/TexCAPS: SM e CVD

Girman CJ et Al. Am J Cardiol 93:136,2004

22. CV Risk Score vs Cluster SM

Il “cluster” Sindrome Metabolica potrebbe includere uno o più fattori di rischio cardio-vascolare ancora da identificare

Le formule per il calcolo del risk score CV non includono indicatori che, ad esempio, ben rappresentino il Fattore di Rischio “insulino-resistenza”

23. The “Ticking Clock” hypothesis

Per le…

Complicanze microvascolari

all’inizio dell’iperglicemia

Haffner SM et Al. JAMA 263:2893,1990

nella fase del pre-diabete

l’orologio incomincia a

battereComplicanze macrovascolari

24. The “Ticking Clock” hypothesis: the Nurses’Health Study

Tipo di studio Studio longitudinale su 117.629 donne americane che hanno compilato un questionario sulla loro anamnesi patologica e sullo stile di vita. Follow-up a 20aa in tre gruppi:

senza diabete per tutto il follow-up (n. 110,227)con diabete sviluppato durante il follow-up (n. 5894)con diabete all’inizio dello studio (n. 1508)

Outcome primario Eventi CV (infarto e stroke)

Conclusioni Le donne diabetiche avevano un RR di 5,02 rispetto alle non diabetiche. Le donne non diabetiche all’inizio dello studio, ma predisposte a diventarlo durante lo studio, dimostrano rispetto alle non diabetiche un RR aumentato anche prima che il diabete si manifesti clinicamente.

Hu FB et Al. Diabetes Care 25:1129,2002

25. The “Ticking Clock” hypothesis: the Nurses’Health Study

1

2,82

3,71

5,02

0

1

2

3

4

5

6R

R d

i IM

A e

Ictu

s %

Nondiabetichedurante lo

studio

Rischio dieventi

precedentela diagnosidi diabete

Rischio dieventi dopola diagnosidi diabete

Diabeticiall'inizio

dello studio

Hu FB et Al. Diabetes Care 25:1129,2002

26. Conclusioni

E’ possibile che il “cluster” di alterazioni che definisce la Sindrome Metabolica conferisca già nel prediabete, così come nel diabete, un rischio aggiuntivo non completamente stimato dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e pertanto permetta di tipizzare in modo più efficace il rischio cardiovascolare stesso.