FONDAMENTI DI TERAPIA

ANTINFETTIVA

Dr. Pg Bertucci – Tropicalista – ASL TO4 – maggio 2016

I FARMACI ANTINFETTIVI GENERALITA’

CLASSI TIPI

1

2

QUESTO CORSO ECM NON HA LA PRETESA DI INSEGNARE TUTTO SUGLI ANTINFETTIVI, QUANTO, INVECE, DI APRIRE NUOVE PORTE SULLA CONOSCENZA

LO SCOPO ULTIMO E’ FAR RIFLETTERE, PENSARE, RAGIONARE ED INSEGNARE AD IMPARARE DI NUOVO

GLI ANTIBIOTICI

NON SONO

“PESANTI”

NON “FANNO MALE”

NON “SPACCANO IL

FEGATO”

EVOLUZIONE DELLE ATB-RESISTENZE

INTRODUZIONE NUOVI ATB

GAP ANTIBIOTICO-PRODUZIONE

CENNI SUI PRINCIPALI ATB

UTILIZZATI IN ASL TO4

SARANNO CITATI QUINDI «SOLO

ALCUNI» ATB

-BETA LATTAMINE

Penicilline

- Amoxicillina - Amx/Clavulanato

- Piperacillina-Tazobactam

- Oxacillina

Cefalosporine

- Ceftriaxone - Cefotaxime

- Ceftazidime

- Cefazolina

Carbapenemi

- Meropenem

- Ertapenem

- Imipenem/Cilastatina

Monobattami

- Aztreonam

Inibitori Beta-Lattamasi

- Acido clavulanico

- Tazobactam

- Sulbactam

- Avibactam

- CHINOLONI

- Ciprofloxacina

- Levofloxacina

- Moxifloxacina

- MACROLIDI

- Claritromicina

- Azitromicina

- Eritrocina

- SULFAMIDICI

- Co-Trimossazolo

- TETRACICLINE

- Doxiciclina

- Minociclina

- GLICILGLICINE

- Tigeciclina

- AMINOGLICOSIDI

- Amikacina

- Gentamicina

- GLICOPEPTIDI

- Vancomicina

- Teicoplanina

- LIPOPEPTIDI

- Daptomicina

OXAZOLIDINONI

- Linezolid

- NITROIMIDAZOLI

- Metronidazolo

- LINCOSAMIDI

- Clindamicina

- RIFAMICINE

- Rifampicina

- ……………………

- Mupirocina

- NITROFURANI

- Nitrofurantoina

- ……………………

- Fosfomicina

- POLIMIXINE

- Colistina

- ANTIFUNGINI

- Fluconazolo

- Itraconazolo

- Voriconazolo

- Anidulafungina

- Caspofungina

- Amfotericina B liposomiale

- AmfoB in complessi lipidici

- ANTIVIRALI

- Acyclovir

- Valaciclovir

- Famciclovir

- Oseltamivir

- Ganciclovir

- Foscarnet

- Anti-HBV

- Anti-HCV

- AntiHIV

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ATB

BETA LATTAMINE

Anello Beta-lattamico

BETA LATTAMINE

•PENICILLINE

•CEFALOSPORINE

•MONOBACTAMI

•PENEMI

• INIBITORI DELLE B-LATTAMASI

CARATTERISTICHE COMUNI

• Identico meccanismo d’azione

• Bassa tossicità

• Attività battericida

• Carattere acido

• Possibilità di determinare allergie, spesso crociata

• Capacità di indurre enzimi inattivanti

• Idrofili

• Tempo-Dipendenti

MECCANISMO D’AZIONE

• COMPROMETTONO L’INTEGRITÀ DELLA PARETE

BATTERICA

inibendo la sintesi del peptidoglicano

(componente della parete cellulare) e

legandosi alle PBP (proteine che legano le

penicilline) necessarie per il mantenimento

della forma a bastoncello del batterio e per

la formazione del setto al momento della

divisione

RESISTENZA

• Intrinseca dovuta a differenze strutturali

delle PBP

•acquisita per :

1) sviluppo di PBP caratterizzate da bassa

affinità per l’antibiotico

2) incapacità del farmaco a raggiungere il

sito d’azione ed efflusso attivo

dell’antibiotico

3) produzione di ß-lattamasi, enzimi

inattivanti

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI

Frequenti

Reazioni da ipersensibilità: rash cutanei, orticaria, febbre,

broncospasmo, vasculiti, malattia da siero, dermatite

esfoliativa, sindrome Stevens-Johnson e shock anafilattico

(incidenza 0,7-10%), diarrea moderata-grave(cefoperazone),

irritazione locale (uso intramuscolare), nausea, vomito, diarrea

(somm.os)

Occasionali

Anemia emolitica, neutropenia, colite pseudomembranosa,

alterazioni funzionali piastriniche con alte dosi di penicilline

semisintetiche, anemia emolitica immuno-mediata(cefotetan),

COLELITIASI (CEFTRIAXONE)

Rari

Danno epatico, granulocitopenia, danno renale, iperpotassiemia

ed aritmie, colite pseudomembranosa, convulsioni

PENICILLINE

• PENICILLINE NATURALI

• PENICILLINE SEMISINTETICHE

PENICILLINE NATURALI

Penicillina G, benzilpenicillina parenterale

Emivita 30 min, V=0,35l/Kg, eliminazione al 90%

per via renale. 1.000.000 U = 600 mg.

Spettro d’azione: streptococchi, clostridi,

spirochete, neisserie, actinomiceti, listerie,

B. anthracis; rimane il farmaco di scelta per le

infezioni da streptococchi del gruppo A, e per il

trattamento della sifilide

Penicillina procaina e Benzatinpenicillina sono

preparati ritardo con durata d’azione 3-25 giorni

consomministrazione esclusivamente per via i.m.

Penicilline semisintetiche

(Principalmente usate nella ASL TO4)

Ad ampio spettro:

Aminopenicilline:

- AMPICILLINA e AMOXICILLINA

attive anche contro Gram- (E. coli, H. influenzae,

Salmonella, Shigella, H. pylori)

Ureidopenicilline

- PIPERACILLINA

attiva anche contro P. aeruginosa e

Klebsiella

Penicilline semisintetiche

(Principalmente usate nella ASL TO4)

Attive contro gli stafilococchi

- Meticillina

- OXACILLINA

(Quando gli Stafilococchi sono resistenti a

queste penicilline, vengono denominati:

Meticilline-Resistent Staphylococcus aureus MRSA)

BETA LATTAMINE

INIBITORI BETA-LATTAMASI

Acido clavulanico

Sulbactam Tazobactam

Associazioni con inibitori delle

β-lattamasi

AMPICILLINA + SULBACTAM scarso assorbimento per os

da somministrare ogni 6 ore – emivita breve: 1 h

AMOXICILLINA + AC. CLAVULANICO ottimo assorbimento

per os

da somministrare ogni 8 ore – emivita breve: poco più di 1 h

PIPERACILLINA + TAZOBACTAM: im o ev

Da somministrare ogni 6-8 ore - Emivita breve: 36-72 min

(l’associazione dei 2 farmaci non possiede una

maggiore attività contro lo Pseudomonas

aeruginosa rispetto alla sola Piperacillina)

CEFALOSPORINE

Le Cefalosporine rappresentano il gruppo di farmaci più prescritto in assoluto.

Questa classe di antibiotici ha subito inoltre il più ampio sviluppo rispetto a tutte le altre

molecole.

Riassunto delle caratteristiche principali delle Cefalosporine

PRIMA

GENERAZIONE

SECONDA GENERAZIONE

(BROAD-SPECTRUM)

TERZA GENERAZIONE

(EXTENDED -

SPECTRUM)

QUARTA

GENERAZIONEQUINTA GENERAZIONE

Attive

essenzialmen

te sui cocchi

gram+

escluso

enterococchi,

MRSA,

pen-r

pneumococchi

CEFAZOLINA

Oltre allo spettro della

prima generazione,

presentano attività su

molti Gram- specie i

respiratori e le

Enterobacteriaceae, si

preferisce il responso

dell’antibiogramma

prima dell’uso

Cefotetan e cefoxitin

sono attive sugli

anaerobi e resistenti a

molte b-lattamasi, non

attive sui non

fermentanti.

Oltre allo spettro

della seconda

generazione attività

sui gram-negativi

incluso Pseudomonas

CEFTAZIDIME

(+AVIBACTAM)

Oltre allo

spettro della

terza

generazione

sono inclusi i

pen-r

pneumococchi

Resistenza ad

un’ampia

gamma di

enzimi

inattivanti

rispetto alla 3°

generazione

Cefodizime

CEFEPIME

cefpirome

Oltre allo spettro della

quarta generazione

attività su MRSA

CEFTOBIPROLE

e

CEFTAROLINE

non attive su

Pseudomonas

I bastoncini Gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio.

CEFTOLOZAME grande potenza sui gram- anche produttori di carbapenemasi ma non attivo su MRSA (non

ancora classificato)

Non entrano nelle cellule eucariotiche

CEFALOSPORINE

I GENERAZIONE

CEFAZOLINA:

Escreta tramite filtrazione glomerulare, emivita 1,8 h.

500 mg-1,5g ogni 6-8 ore

MA DA NOI USATA PER LA PROFILASSI CHIRURGICA IN

MONOSOMMINISTRAZIONE (OPPURE

AL MASSIMO PER 24 ORE OGNI 8 ORE)

Attive contro molti cocchi Gram+

(ma non gli enterococchi e lo

MRSA), bacilli Gram- E. coli,

Klebsiella spp, Proteus mirabilis

CEFALOSPORINE

II GENERAZIONERispetto alla I piu’ attive contro i Gram-

Cefamandolo: buona attività contro i Gram- (Haemophylus influenzae),

discreta attivita’ anche contro i Gram+. Emivita 45 min.

Cefoxitina: particolarmente efficace contro ANAEROBI, indicata in

infezioni miste da aerobi ed anaerobi, come l’ascesso polmonare. Emivita 40

min. Dose 1-3 g ogni 4-6 ore

Cefotetan: particolarmente efficace contro ANAEROBI, emivita 3,3 h.

Dose 500 mg-3 g ogni 12 ore. Può causare ipoprotrombinemia accompagnata

da sanguinamento specie in pazienti malnutriti

Cefuroxima: spettro analogo al cefamandolo, resiste bene allo

stafilococco, buona penetranza tecale (10% della conc. plasmatica). emivita 1,7

h. Dose 750 mg-1,5 g ogni 8 ore

CEFALOSPORINE

III GENERAZIONE

- Molto attive contro i Gram-, meno contro i Gram +

- Moderatamente attive contro gli anaerobi

- Alquanto resistenti alle b-lattamasi

- Solo alcune attive contro P. aeruginosa (Ceftazidime)

- Non molto attive contro gli anaerobi

- Cefotaxima

- CEFTRIAXONE

- Ceftazidime

CEFTRIAXONE- MOLTO ATTIVO CONTRO GRAM –

- NON ATTIVO CONTRO MRSA (E MDRO) E ANAEROBI

- UTILE NELLE POLMONITI (ANCHE IN ASSOCIAZIONE)

- MOLTO UTILE NELLE MENINGITI

- ADEGUAMENTO DI POSOLOGIA SOLO IN CASO DI

INSUFFICIENZA COMBINATA EPATO-RENALE

- NELL’ABG ASSIMILABILE A CEFOTAXIME

- LUNGA EMIVITA (6-11 ORE) > DOSAGGIO ANCHE BI-

QUOTIDIANO MA NON INDISPENSABILE

- SEMBRA ASSOCIATO ALLA FORMAZIONE DI CALCOLI

BILIARI (Interferenza di legame con l’Albumina)

CEFTAZIDIME

- MOLTO ATTIVO CONTRO GRAM –

- BUONA ATTIVITA’ CONTRO PSEUDOMONAS

AERUGINOSA

- NON ATTIVO CONTRO MRSA (E MDRO)

- ELIMINAZIONE RENALE (ADEGUAMENTO POSOLOGIA

IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE)

- EMIVITA 90 MINUTI – POSOLOGIA 2 g OGNI 8 ORE

- ANTIBIOTICO DI SECONDA LINEA, AL PARI DI

PIPERACILLINA-TAZOBACTAM

CEFALOSPORINE

IV GENERAZIONE

CEFEPIME

- ATTIVA ANCHE CONTRO BATTERI RESISTENTI ALLE

CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONE

- POCO SENSIBILE ALLE B-LATTAMASI

- ATTIVA CONTRO P. AERUGINOSA E MOLTE

ENTEROBACTERIACEAE RESISTENTI AD ALTRE

CEFALOSPORINE

- ELIMINATA PER FILTRAZIONE GLOMERULARE,

EMIVITA DI 2H

- BUONA PENETRAZIONE NEL SNC

- POSOLOGIA 1-2 g OGNI 8-12 ORE

LE NUOVE CEFALOSPORINEV Generazione

Sono state sviluppate cefalosporine attive sulla PBP

2A di stafilococco in grado cioè di superare la resistenza

alla Meticillina.

Ceftobiprole

ATTIVO CONTRO

MRSA, E. faecalis, Pen-R pneumococchi, molti Gram-negativi,

NON ATTIVO SU P. aeruginosa

Ceftaroline

ATTIVO CONTRO

MRSA, E. faecalis, Pen-R pneumococchi, molti Gram-negativi,

NON ATTIVO SU P. aeruginosa

Ceftolozame

Ceftolozame

Gram-positives poor activity: MRSA, VRSA, MRSE, VRE ( E. faecalis, amp-sensitive), S. pneumoniae, S. pyogenes

••Gram-negatives: H. influenzae, M. catarrhalis, ESBL-producing Enterobacteriaceae, wild type Acinetobacter, KPC-producers

••Atypicals: No coverage

••Anaerobes: No, requires combination with metronidazole

• Spectrum Gaps: Acinetobacter producing OXA β-lactamases , Enterobacteriaceae producing metallo-β-lactamases, P. aeruginosa producing AmpC or with reduced outer membrane permeability, amp-resistant E. faecalis

MONOBATTAMI

AZTREONAM- Attivo contro la maggior parte dei bacilli Gram

Neg, compreso lo Pseudomonas aeruginosa

- NON ATTIVO contro i microrganismi Gram Pos

- Resistente verso molte BetaLattamasi prodotte

dalla maggior parte dei Gram Neg

- Eliminato per il 70% per via renale

- emivita 1,7 h - dose 1-2 g ogni 6-8 ore

- Scarso assorbimento orale

- Utilizzo inalatorio per la soppressione di

Pseudomonas aeruginosa

CARBAPENEMI

CARBAPENEMI

- Inibiscono la crescita della parete batterica

ATTIVITA’ CONTRO:

- GRAM POS / GRAM NEG

- ANAEROBI

- ESBL PRODUTTORI

• NON ATTIVI CONTRO MRSA

• INATTIVATI DA CARBAPENEMASI (KPC –

OXA – METALLO BETA LATTAMASI)

• Possono causare crisi comiziali (Imipenem)

CARBAPENEMI

ANTIBIOTICI DI SECONDA LINEA

- Meropenem – 1 g tid - NELLA MENINGITE: 2 g tid

- Imipenem-cilastatina – 500 mg qid

- Ertapenem: 1 g uid - Non attivo su

Pseudomonas aeruginosa

- Doripenem: 500 mg tid - NON usare per le

Polmoniti

STREPTOGRAMINE

QUINUPRISTIN-DALFOPRISTIN (Sinergistine)

• Sono due antibatterici streptograminici commercializzati sotto forma di associazione per uso parenterale a dose fissa (30:70); agiscono sinergicamente interrompendo la sintesi proteica

• Attivi contro Enterococcus faecium Vancomicina resistenti (VREf) –L’ uso nel trattamento di infezioni sostenute da Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dovrebbe essere limitato a quelle in cui gli altri farmaci sono inefficaci o non tollerati.

• Indicazioni terapeutiche: polmonite nosocomiale, infezioni della cute e dei tessuti molli, infezioni clinicamente significative sostenute da VREF

• Dose: 7,5 mg/Kg tid o qid

Effetti collaterali:

• Tromboflebiti ed effetti correlati alla sede di infusione , artralgie, mialgie; può dare interazioni con altri farmaci

OXAZOLIDINONI• LINEZOLID inibisce la sintesi proteica a livello del ribosoma

batterico. Ha una attività batteriostatica contro gli stafilococchi e gli

enterococchi ed è spesso battericida contro gli streptococchi.

Attivo solo contro Gram Positivi

Indicazioni terapeutiche:

• Infezioni sostenute da Enterococchi Vancomicino-resistenti (VRE)

• Infezioni cutanee comprese quelle causate da MRSA

• Utilizzato però anche off label: Meningiti e Polmoniti da MRSA

• Somministrazione: Venosa // orale: buon assorbimento

• Emivita: 5 ore

• Dose: 600 mg bid – Nessun adeguamento se Insufficienza renale

• Effetti collaterali: generalmente ben tollerato, diarrea, nausea, e

vomito; incremento degli enzimi epatici; PANCITOPENIA,

soprattutto per trattamenti prolungati (non utilizzare > 28 gg)

GLICOPEPTIDI

TEICOPLANINA VANCOMICINA

GLICOPEPTIDIMECCANISMO D’AZIONE

• Inibiscono la sintesi della parete batterica dei microrganismi sensibili legandosi con elevata affinità al dipeptide terminale D-alanil-D-alanina dei precursori della parete cellulare

• Agiscono rapidamente come battericidi nei confronti dei microrganismi in attiva moltiplicazione

RESISTENZA >> espressione di un enzima che modifica il precursore della parete batterica (le resistenze non sono necessariamente crociate)

FARMACOCINETICA

• Idrofili: diffondono nel liquor (a meningi infette), bile, liquido pleurico, pericardico, sinoviale ed ascitico

• Escrezione renale 90% modificazione dose nel paziente nefropatico (teicoplanina più maneggevole)

GLICOPEPTIDI

VANCOMICINA

- Meno tollerata - Nefrotossicità – Sy dell’Uomo Rosso

- Necessità di più somministrazioni o infusione continua

- ev o per os (Clostridio)

- Posologia: 15 mg/Kg load dose > 30 mg/Kg/die max 3 g

TEICOPLANINA

- Meglio tollerata - Scarsa tossicità renale

- Emivita 60 >110 ore – ev o im in monosomministrazione

- Posologia: 6 > 12 mg/Kg/die (400-800 mg) ev o im

- Dosi di carico bid i primi giorni

GLICOPEPTIDI

USI TERAPEUTICI

Sono attivi esclusivamente contro i Gram(+)

Dovrebbero essere utilizzati solo in infezioni molto gravi e nel trattamento di infezioni causate da MRSA (farmaci di seconda linea)

In caso di:

- Polmonite (anche da Pneumococco Pen-R

- Endocarditi

- Osteomieliti ed ascessi dei tessuti molli

- Infezioni da MSSA in pazienti allergici alle b-lattamine

MACROLIDIMECCANISMO D’AZIONE

Inibizione della sintesi proteica legandosi ai reversibilmente

alle subunità ribosomiali 50S dei microrganismi sensibili.

Interferiscono con il cloramfenicolo, poiché quest’ultimo si

lega a questo livello

Sono batteriostatici o battericidi a seconda del

dosaggio

--------------------------------------------------------------------------Generalmente ben tollerati, disturbi gastrointestinali (dolore

addominale, nausea, vomito, diarrea), determinano aumento

della motilità gastrica, disturbi del gusto, raramente

provocano allergie, epatopatie e tossicità all’VIII nervo

cranico reversibile; interazioni farmacologiche.

MACROLIDI

Eritromicina salificata per superare la barriera gastrica

- Emivita di 1,6 h

- Posologia 600 >1.200 mg tid

- E’ disponibile anche per uso parenterale

- Ottima contro gli streptococchi, non sicura contro gli stafilocchi

- Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in bambini

CLARITROMICINA ben assorbita per os con scarsa influenza del

cibo sull’assorbimento - Disponibile per uso parenterale

- E’ più attiva dell’azitromicina vs i Gram+ e meno attiva vs i Gram-

- E’ efficace nella prevenzione di infezione da Mycobacterium avium ed

associata ad altri farmaci nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium

avium ed Helicobacter pylori

- Emivita 3,3 h. dose 4-8 mg/kg/die.

MACROLIDI

Azitromicina: - buon assorbimento per os, biodisponibilità significativamente

alterata dal cibo ( < 43%)

- buona distribuzione tissutale; monosomministrazione

giornaliera

- Effetti indesiderati: prurito, rash nella sede di iniezione, i danni

sono legati alla concentrazione: non superare 2 mg/ml con un

tempo di somministrazione non inferiore a 1 ora

- Attiva su Clamydie, Micoplasmi, Ureaplasmi, Legionella , più

attiva di altri macrolidi sui Gram- (H. influenzae, neisserie,

yersinie, salmonelle, shigelle, legionelle, V. cholerae)

- Emivita 20 h

- Posologia: 500 mg uid per 3 giorni – trattamenti più prolungati

sono off label

SULFAMIDICICLASSIFICAZIONE

1. Sulfamidici ad emivita breve ed eliminazione rapida (3-4 ore), utilizzati nel trattamento

delle infezioni urinarie; ad esempio il sulfametizolo

2. Sulfamidici ad emivita di 10-12 ore, ad eliminazione semiritardo, impiegati nel

trattamento delle infezioni sistemiche; ad esempio SULFAMETOSSAZOLO, sulfadiazina,

sulfamoxolo

3. Sulfamidici “retard”, ad emivita prolungata (>24 ore)

4. Sulfamidici ad emivita molto prolungata (>100 ore) ed eliminazione ultra lenta, utilizzati

soprattutto nel trattamento della malaria: sulfadossina; anche il dapsone possiede una

eliminazione molto lenta

5. Sulfamidici non assorbibili per via digestiva, ad azione topica intestinale: sulfaguanidina,

succinilsulfotiazolo, sulfasalazina

6. Sulfamidici ad impiego topico cutaneo: sulfanilamide, sulfasuccimide, SULFADIAZINA

ARGENTICA

7. Sulfoni: dapsone

SULFAMIDICI

ANTIMETABOLITI: Sono analoghi strutturali

ed antagonisti competitivi dell’acido para-

aminobenzoico (PABA), e come tali

prevengono l’utilizzo, da parte dei batteri, del

PABA nella sintesi dell’acido folico

Sono stati, fino alla II guerra mondiale, l’unico

valido presidio antibatterico, con ampio

spettro, essendo attivi sia sui Gram + che sui

Gram

SULFAMIDICI

Lo spettro d'azione dei sulfamidici, inizialmente ampio, si è ristretto nel

corso degli anni, a causa dello sviluppo di resistenze da parte di

numerose specie.

Microrganismi regolarmente sensibili: (MIC 0.5-4 µg/ml) sono: Nocardia,

Yersinia, Moraxella catarrhalis, Actinomyces, Mycobacterium leprae

(dapsone), Chlamydia trachomatis, Toxoplasma, Pneumocystis jirovecii

(questi ultimi due sono sensibili all'associazione con il trimethoprim o

con la pirimetamina).

Microrganismi spesso sensibili: H. influenzae (in associazione sinergica

con i macrolidi), Listeria, Corynebacterium, Clostidrium, Stafilococchi,

streptococchi, pneumococchi (in associazione con il trimethoprim),

Plasmodium, Pseudomonas pseudomallei

SULFAMIDICI

Microrganismi spesso resistenti (30-50%):

Neisseria meningitidis,Neisseria gonorrhoeae, H.

ducrey, batteri anaerobi (Bacteroides,

Fusobacterium), Shigella, Enterobacter, Vibrio

cholerae, Serratia, Proteus indolo positivo (per

questi ultimi due l'associazione con polimixina-

colistina ha un effetto sinergico)

E’ SCONSIGLIATO L’UTILIZZO NELLE

FARINGITI: Streptococco Beta Emolitico

Gruppo A diventa facilmente resistente, con tutti

i rischi e le complicazioni del caso.

SULFAMIDICI

Microrganismi regolarmente resistenti:

- Bacilli Gram negativi: Brucella, Francisella tularensis,

Bordetella pertussis, Salmonella, Gardnerella vaginalis,

Pseudomonas, Acinetobacter; nei confronti di

Pseudomonas è attiva solo la sulfadiazina argentica, per

applicazione topica.

- Cocchi Gram positivi: enterococchi (resistenza naturale)

- Spirochete: Borrelia, Leptospira, Treponema

- Mycoplasma, Ureaplasma

- Rickettsia

- Histoplasma capsulatum, Blastomyces

Naturalmente resistenti:

- Enterococchi, Mycoplasma, Ureaplasma, Treponema e

Leptospira

SULFAMIDICIIn genere, ben assorbibili per via orale, sono eliminati per

via renale (possono precipitare e dare luogo alla

formazione di depositi cristallini: cristalluria). Hanno forti

legami con le proteine plasmatiche; attraversano

facilmente la placenta e raggiungono la circolazione

fetale.

Effetti collaterali: si manifestano in circa il 5% dei pazienti,

alcuni effetti tossici possono dipendere dalle differenze

individuali nel metabolismo (emolisi in deficit glucosio 6P

deidrogenasi), allergie, soprattutto con manifestazione

cutanee, a volte anche gravi, alterazioni del sistema

ematopoietico

Non devono essere utilizzati nei neonati e prematuri in

quanto spiazzano la bilirubina dall’albumina , che può

depositarsi a livello dei gangli della base causando

encefalopatia

SULFAMIDICIUTILIZZATI IN ASL TO4

ASSOCIAZIONE DI SULFAMIDICI

Sulfametossazolo + trimetoprim (Co-trimossazolo):l’associazione determina

un blocco sequenziale nella sintesi dell’Ac. tetraidrofolico; molto più’

potente del sulfamidico da solo. Utile nelle infezioni del tratto urinario, del

tratto respiratorio sostenute da Emofilo e Pneumococco - nelle infezioni

gastrointestinali (diarrea del viaggiatore) sostenute da salmonella - nelle

infezioni da P. jirovecii. Profilassi in pazienti neutropenici per la

Pneumocystis jirovecii. Terapia della toxoplasmosi.

BACTRIM (sulfametossazzolo 800 mg + trimethoprim 160 mg) effetti

collaterali per il 75% a carico della pelle, disturbi gastrointestinali , porre

attenzione nel paziente nefropatico

Altre associazioni (non usate comunemente in ASL TO4)

- Sulfadossina + pirimetamina: malaria e toxoplasmosi

- Sulfametopirazina + pirimetamina: malaria e toxoplasmosi

AMINOGLICOSIDI

ANTIBIOTICI POLARI, NON ASSORBIBILI PER VIA

GASTROENTERICA, ELIMINATI PER FILTRAZIONE

GLOMERULARE, CON EMIVITA DI CIRCA 2 H. INIBISCONO

LA SINTESI PROTEICA (FRAZIONE RIBOSOMIALE 30 S)

L’AZIONE BATTERICIDA È

CONCENTRAZIONE DIPENDENTE,

DOTATI DI UN EFFETTO POSTANTIBIOTICO

QUESTE PROPRIETÀ, PROBABILMENTE SPIEGANO

L’EFFICACIA DI REGIMI CHE PREVEDONO LA

MONOSOMMINISTRAZIONE.

AMINOGLICOSIDI

ATTIVITÀ: SONO IMPIEGATI PRINCIPALMENTE IN INFEZIONI DA

GRAM- AEROBI NON SUSCETTIBILI AD ALTRI ANTIBIOTICI

MENO TOSSICI

UTILI NELLE INFEZIONI DA GRAM+ SE ASSOCIATI AD ALTRI

FARMACI (B-LATTAMINE) > SINERGISMO

NON SONO COMUNQUE ATTIVI CONTRO ANAEROBI,

PNEUMOCOCCO E LEGIONELLE

EFFETTI COLLATERALI: POSSONO PROVOCARE INSUFFICIENZA

RENALE CRONICA, SORDITA’ E VERTIGINI (TOSSICITA’ ALL’VIII

NERVO CRANICO), BLOCCO NEURO-MUSCOLARE, MOLTO

RARAMENTE ALLERGIE

AMINOGLICOSIDI

• Streptomicina, impiegata oggi nella tubercolosi, endocarditi e

peste

• GENTAMICINA, trattamento di molte infezioni ospedaliere

sostenute da batteri Gram(-); viene impiegata con Penicillina G,

ampicillina o vancomicina, nel trattamento dell’endocardite da

enterococco sensibile

• Netilmicina, Tobramicina

possono essere indifferentemente impiegate ma, nella maggior

parte dei casi la gentamicina è l’antibiotico di scelta a causa

della lunga esperienza sul suo impiego e del suo costo.

• AMIKACINA è spesso efficace nel trattamento di infezioni

sostenute da ceppi Gram- resistenti a gentamicina e a

tobramicina

AMINOGLICOSIDI

• Gentamicina im o ev

- Dosaggio: 3-5 mg/Kg/die anche in monosomministrazione (non

per tutte le infezioni)

• Amikacina ev o im

- Dosaggio: 15 mg/Kg/die, in due somministrazioni refratte ovvero

in monosomministrazione (non per tutte le infezioni)

LIMITI COMUNI A TUTTI GLI AMINOGLOCOSIDI:

- NON POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI A LUNGO PER

DANNO RENALE CHE SI Può SVILUPPARE PER DOSI

CUMULATIVE, ANCHE A DISTANZA DI GIORNI

DALL’INIZIO DELLA TERAPIA

SI SUGGERISCE: MASSIMA DURATA: 7 GIORNI

N

R1

COOHX

XXR7

=O

CHINOLONI

AC. NALIDIXICO (I Gen)

AC. PIPEMIDICO (II Gen)

CINOXACINA (II Gen)

COOH

N

R1

X= O

F

N

NR2

FLUOROCHINOLONINORFLOXACINA

PEFLOXACINA

OFLOXACINA

SPARFLOXACINA

CIPROFLOXACINA

LEVOFLOXACINA

MOXIFLOXACINA

PRINCIPALI CHINOLONI

MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL DNA BATTERICO.

PRINCIPALI BERSAGLI SONO:

•LA TOPOISOMERASI IV NEI GRAM+

•LA DNA GIRASI NEI GRAM-

QUESTI ENZIMI SONO ESSENZIALI PER TUTTI I

FENOMENI DI RICONFIGURAZIONE DEL GENOMA

BATTERICIDI

CHINOLONI

SPETTRO D’AZIONE

MOLTO AMPIO:

- GRAM POS AEROBI E ANAEROBI

- GRAM NEG AEROBI E ANAEROBI

- GERMI INTRACELLULARI (CLAMIDIE,

MICOPLASMI..)

CHINOLONI

INDICAZIONI

- INFEZIONI URINARIE COMPLICATE (NON CISTITI!!!!)

- INFEZIONI POLMONARI (NON DI PRIMA LINEA)

- INFEZIONI CUTANEE E OSTEOARTICOLARI

- INFEZIONI ADDOMINALI

- MTS

- TBC (SECONDA LINEA)

PRINCIPALI CHINOLONIUTILIZZATI IN ASL TO4

MAGGIORMENTE ATTIVA SU

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

DOSAGGIO: da 200 a 1.000 mg bid

ELIMINAZIONE: 60% URINE – 40% FECI

EMIVITA: 3 ORE ev - 4,5 ORE per os

Profilassi per

Meningite

500 mg !!!!

PRINCIPALI CHINOLONIUTILIZZATI IN ASL TO4

MAGGIORMENTE ATTIVA SU

GRAM POSITIVI – OTTIMA

PENETRAZIONE PROSTATICA

DOSAGGIO: da 500 A 750 mg/uid

ELIMINAZIONE: 85% URINE –FECI: SCARSISSIMA

EMIVITA: 6-8 ORE

- Tendinite, con rottura del tendine

- Neurotossicità SNC e neuropatia periferica

- Esacerbazione miastenia grave

- Prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di

punta (azione sui canali del Potassio)

- Fototossicità (Ciprofloxacina)

Questi eventi avversi possono verificarsi insieme.

La FDA sta aggiornando le Schede Tecniche per ribadire che i

gravi rischi posti dai fluorochinoloni generalmente superano i

loro benefici

per i pazienti con sinusite, bronchite e infezioni del tratto

urinario non complicate, che sono trattabili con altri mezzi

CHINOLONIEFFETTI COLLATERALI - CONTROINDICAZIONI

CLASSICHE

- TETRACICLINA

- OSSITETRACICLINA

- CLORTETRACICLINA

TETRACICLINE

MODERNE

II GENERAZIONE

- MINOCICLINA

- DOXICICLINA

INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER LEGAME

ALLA SUBUNITA’ 30S E BLOCCO DEL LEGAME DEL

COMPLESSO tRNA-aminoacido CON IL MESSAGGERO.

L’AZIONE NON E’ DEL TUTTO SELETTIVA PER I

PROCARIOTI

BATTERIOSTATICI

TETRACICLINEMECCANISMO D’AZIONE

AMPLISSIMO:

- GRAM POSITIVI AEROBI E MOLTI ANAEROBI

- GRAM NEGATIVI AEROBI E MOLTI ANAEROBI

- GERMI INTRACELLULARI (MICOPLASMI, CLAMIDIE…)

- MTS (SIFILIDE – PID – CLAMIDIE…)

- COLERA – DIARREA DEL VIAGGIATORE

- PESTE

- MALATTIA DA SERRATIA

- MELIOIDOSI – TULAREMIA – MORVA - BRUCELLOSI

- RICKETTSIOSI

- MALARIA

- ACNE

- ANTRACE (DOXICICLINA)

TETRACICLINESPETTRO D’AZIONE

- DISTURBI GASTROINTESTINALI

- RARAMENTE TOSSICITA’ RENALE

- TOSSICITA’ EPATICA

- FOTOSENSIBILIZZAZIONE

- DISCROMIE DENTALI NEI BAMBINI.

- NON DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE IN

GRAVIDANZA

- NON DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE NEI

BAMBINI DI ETÀ INFERIORE AGLI 8 ANNI

(FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TETRACICLINA

ORTOFOSFATO DI CALCIO)

TETRACICLINEPECULIARITA’ NEGATIVE

- NON TUTTE ATTIVE SU LEGIONELLA PNEUMOPHYLA

DOXICICLINA ATTIVA - FARMACO DI 2a SCELTA

MINOCICLINA

- POSOLOGIA: da 50 mg bid a 100 bid (preceduti da 200 mg load dose

- EMIVITA: 15-18 ORE

- OTTIMO ASSORBIMENTO ORALE

- OTTIMA DIFFUSIONE BILIARE

- CAUTELA NELLA INSUFFICIENZA RENALE

TETRACICLINEUTILIZZATE IN ASL TO4

DOXICICLINA

- POSOLOGIA: 100 bid

- EMIVITA: 16-20 ORE (7 ORE CIRCA NELLA FIBROSI CISTICA)

- OTTIMO ASSORBIMENTO ORALE

- OTTIMA NELLA TERAPIA EMPIRICA DELLE POLMONITI

- NON NECESSARIA CAUTELA NELLA INSUFFICIENZA RENALE

CLORAMFENICOLO

Antibiotico ad ampio spettro la cui attività è stata in parte

compromessa dallo sviluppo di resistenze

- Azione: Inibisce la sintesi proteica (frazione ribosomiale 50 S)

- Liposolubile, ben assorbito a livello gastrointestinale supera

meglio di altri antibiotici la barriera emato-encefalica

- Metabolizzato a livello epatico (glucoronato), è eliminato per

via renale (t/2 = 3 h)

- Impiegato nelle meningiti, in tifo, brucellosi, rickettsiosi.

Controindicato nelle gravide a termine e nei neonati (sindrome

grigia)

- Mielotossico in modo dose-dipendente, può anche dare

aplasie midollari irreversibili

Dovrebbe essere utilizzato solo in infezioni gravi che non

possono essere trattate efficacemente con farmaci meno tossici

LINCOSAMIDI

CLINDAMICINA

LINCOSAMIDI

• MECCANISMO D’AZIONE: SI LEGA ALLA SUBUNITÀ 50S

DEI RIBOSOMI BATTERICI E SOPPRIME LA SINTESI

PROTEICA

• EMIVITA: 3 ORE - LARGAMENTE DISTRIBUITA IN MOLTI

FLUIDI E TESSUTI COMPRESO IL TESSUTO OSSEO -

METABOLIZZATA DAL FEGATO

• POSOLOGIA: 150-900MG/OGNI 6-8 ORE

• EFFETTI COLLATERALI: DIARREA, COLITE

PSEUDOMEMBRANOSA, ERUZIONI CUTANEE,

TROMBOFLEBITE

• USI TERAPEUTICI: INFEZIONI ANAEROBICHE, INFEZIONI

STAFILOCOCCICHE IN PAZIENTI ALLERGICI ALLE

PENICILLINE - IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI

NELLA POLMONITE DA PNEUMOCYSTIS CARINII E DELLA

TOXOPLASMOSI

CLINDAMICINA

NITROIMIDAZOLI

METRONIDAZOLO

SPETTRO DI AZIONE: ANAEROBI E PROTOZOI

(GIARDIA – AMEBA)

EMIVITA: 5 ORE (EV) – 8 ORE (PER OS)

DISTRIBUZIONE: OTTIMA TISSUTALE

METABOLISMO: PREVALENTEMENTE EPATICO

ELIMINAZIONE: PREVALENTEMENTE RENALE

POSOLOGIA: 30-35 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni

UTILE IN: Infezioni protozoarie – sospetto o certezza di

anaerobi (anche e soprattutto in associazione) –

Malattia da Clostridium difficile

NOTE:

- Non utilizzare in Gravidanza (I trimestre)

- Effetto Antabuse

GLICILGLICINE

Parente delle

Tetracicline

TIGECICLINA

INIBITORE DELLA

SINTESI PROTEICA

BATTERIOSTATICA

GLICILGLICINE

- SPETTRO DI AZIONE: GRAM POS E GRAM NEG

NESSUNA O POCHISSIMA ATTIVITA’ CONTRO

PROTEUS, PROVIDENCIA E PSEUDOMONAS

MOLTO UTILE PER MRSA – ENTEROCOCCHI

- EMIVITA: 42 ORE

- DISTRIBUZIONE: OTTIMA TISSUTALE

- METABOLISMO: MOLTO SCARSO

- ELIMINAZIONE: PREVALENTEMENTE BILIARE 60% E

POCO RENALE (20%): NESSUN AGGIUSTAMENTO IN

CASO DI INSUFFICIENZA RENALE – SOLO IN CASO

DI INSUFFICIENZA EPATICA CHILD C

TIGECICLINA

GLICILGLICINE

- POSOLOGIA: 100 mg load dose poi 50 mg bid

- Ma è usata a dosaggi doppi (off-label) in caso di

infezioni da MDRO

- INDICATA PER INFEZIONI DI CUTE/TESSUTI MOLLI

- INDICATA PER INFEZIONI INTRADDOMINALI

TIGECICLINA

ALERTNON UTILIZZARE IN MONOTERAPIA

NON UTILIZZARE NELLE POLMONITI

NON UTILIZZARE NELLE BATTERIEMIE

LIPOPEPTIDI

DAPTOMICINA

La Daptomicina ha un meccanismo di azione

differenziato, che si basa sull'interruzione di

molti aspetti funzionali diversi della membrana

cellulare batterica.

Sembra che si leghi alla membrana e causi una

rapida depolarizzazione, provocando la perdita

del potenziale di membrana

Si inibisce così la sintesi di proteine, DNA e

RNA, provocando la morte della cellula

batterica.

SPETTRO DI AZIONE: SOLO GRAM POSITIVI

(p.e: MRSA – ENTEROCOCCHI)

LIPOPEPTIDI

- POSOLOGIA: 4 > 6 > 8 mg/Kg/die monosomministrazione

- INDICATA PER INFEZIONI DI CUTE/TESSUTI MOLLI DA

GRAM POSITIVI

- INDICATA PER BATTERIEMIE DA MRSA QUANDO

ASSOCIATE A INFEZIONI CUTE/TESSUTI MOLLI O

ENDOCARDITE

- INDICATA PER ENDOCARDITI BATTERICHE (DEL

«CUORE DESTRO» ora anche per «cuore sinistro»

DAPTOMICINA

ALERTATTENZIONE ALLA FUNZIONE RENALE

ATTENZIONE AL DANNO MUSCOLARE (CPK)

POLIMIXINE

COLISTINA

La colistina interagisce con

la membrana batterica

esterna, alterandone la

struttura soprattutto

attraverso l'interazione con

il lipopolisaccaride.

In pratica agisce come un

detergente, solubilizzando

la membrana in ambiente

acquoso

POLIMIXINE

COLISTINA- INDICATA PER INFEZIONI DA MDRO GRAM NEGATIVI

- POSOLOGIA: variabile – standard per Infezioni gravi da

MDRO Gram Neg: 4,5 MU bid (DOSAGGIO OFF LABEL)

- Il colistimetato sodico è una forma proattiva del farmaco

e viene prontamente idrolizzata in una varietà di derivati

attivi metansolfonati

ALERTATTENZIONE ALLA FUNZIONE RENALE

NON UTILIZZARE MAI DA SOLA (SEMPRE IN

ASSOCIAZIONE –

RIFAMPICINA/TIGECICLINA/CARBAPENEMI)

ANSAMICINE - RIFAMICINE

La RIFAMPICINA inibisce la

RNA Polimerasi DNA

dipendente nelle cellule

batteriche prevenendo così

la trascrizione all'RNA e la

conseguente traduzione in

proteine

BATTERIOSTATICA/

battericida

RIFAMICINE

RIFAMPICINA

- INDICATA PER LA TBC

- INDICATA PER INFEZIONI DA MRSA - MDRO

- POSOLOGIA: TBC: 450 > 600 mg // altre infezioni: 600 -

1.200 mg/die in due somministrazioni refratte

- EMIVITA: 3 > 5 H

- METABOLISMO: EPATICO (CIRCOLO ENTEROEPATICO)

- ELIMINAZIONE: RENALE (35%) – BILIARE (45%)

NOTEATTENZIONE ALLA FUNZIONE EPATICA

NUMEROSISSIME INTERAZIONE CITOCROMICHE

URINE E SECREZIONI «ROSSE»

NITROFURANI

NITROFURANTOINA

- IVU NON COMPLICATE: PRIMA LINEA

- IVU COMPLICATE: IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI

ANTIBATTERICI SISTEMICI (SI CONCENTRA

NELLE URINE – CONTROINDICATA

IPERIDRATAZIONE

- PUO’ ESSERE UTILIZZATA IN GRAVIDANZA

- DOSAGGIO: 50-100 mg 4 volte al giorno

FOSFOMICINA

- IVU NON COMPLICATE: PRIMA LINEA

- IVU COMPLICATE: IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI

ANTIBATTERICI SISTEMICI (SI CONCENTRA

NELLE URINE) – CONTROINDICATA

IPERIDRATAZIONE

- Attenzione IN GRAVIDANZA (non disponibili dati)

- DOSAGGIO ADULTI: 3 g alla sera, per due sere

FOSFOMICINA

- La fosfomicina è un antibiotico naturale a

carattere acido, ad ampio spettro, prodotta da

alcune specie di Streptomyces

- Esiste la formulazione iniettiva ancora non

disponibile nella nostra ASL, indispensabile per la

terapia degli XDRO Gram Negativi

- Compresse da 1 g: 1 ogni 6-8 ore

- Flacone i.m. da 1 g: 1-2 ogni 6-8 ore, secondo la

gravità della infezione

- Flacone e.v. da 1 g: da 2 a 4 g ogni 6-8 ore,

secondo la gravità dell'infezione.

AZOLI ANTIFUNGINI

DERIVATI AZOLICI

Triazoli:

I° generazione

- FLUCONAZOLO (200-400 mg/die.)

- ITRACONAZOLO (da 100 a 400 mg/die, a seconda della micosi)

II° generazione

- VORICONAZOLO (ev: 6 mg/Kg bid load dose – poi 4 mg/Kg bid)

- POSACONAZOLO (dosaggio variabile a seconda della infezione)

Meccanismo d’azione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria

Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix(itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo)

AMFOTERICINA B

- AMFOTERICINA B LIPOSOMIALE (ATTIVA

SU MICETI E LEISHMANIA)

- AMFOTERICINA B IN COMPLESSI LIPIDICI

FORMULAZIONI BEN TOLLERATE

FARMACO LOAD DOSEDOSI

SUCCESSIVE

SWITCH O STEP DOWN

E NOTE

FLUCONAZOLO 800 mg 400 mgPrima linea,

quando possibile

ITRACONAZOLO200 mg BID

per 2 gg200 mg/die

Generalmente

seconda linea

VORICONAZOLO6 mg/Kg bid

(400 mg bid)

4 mg/Kg bid

(200 mg bid)

Appena possibile

> terapia per os

ANIDULAFUNGINA 200 mg 100 mgNessun problema

per pazienti epatorenali

CASPOFUNGINA 70 mg 50 mg Pazienti neutropenici

AMFOTERICINA B

LIPOSOMIALE3 mg/Kg/die Idem

5 mg/Kg/die in mucormicosi

Farmaco anti Leishmania

AMFOTERICINA B

COMPLESSI LIPIDICI5/mg/Kg/die idem

FARMACI E DOSAGGI

TERAPIA ANTIVIRALE

OSELTAMIVIR:

CAPSULE O

POLVERE PER

SOSPENSIONE

Dosaggio 75 mg bid

2- 12 anni : trattamento da ponderare

Adolescenti e giovani adulti : Acyclovir 800 mg x 5 os/die o Valacyclovir1000 mg x 3 os/die per 5 giorni

Polmonite fino al terzo trimestre di gravidanza: Acyclovir 800 mg x 5 os/die (o 10 mg/Kg x 3 ev/die)

MeningoEncefalite: Acyclovir 10 mg/Kg tid ev

• Beneficio della

terapia solo se

iniziata entro il

terzo giorno

dall’insorgenza del

rash cutaneo

• Valacyclovir 1000 mg

x 3 per 7 giorni

• Famciclovir 500 mg x

3 per 7 giorni

• Acyclovir 800 mg

x 5 per 7-10 giorni

vzv Herpes zoster

GRAZIE PER

L’ATTENZIONE