HPV e CANCRO - Lorenzini Foundation€¦ · HPV e CANCRO sorveglianza e controllo delle patologie...

QUADERNI

HPV e CANCROsorveglianza e controllo delle patologie HPV-correlate:

l’impegno della comunità scientifica e delle autorità sanitarie

HPV e CANCROsorveglianza e controllo delle patologie HPVcorrelate

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Novembre 2018 3

Settimanale Novembre 2018 Registrazione Tribunale di Milano n. 679 del 07/10/98

Direttore responsabileFabio Tamburini

Proprietario ed Editore: Il Sole 24 ORE S.p.A. Sede legale, redazione e direzione: Via Monte Rosa, 91

20149 Milano Il volume è stato chiuso in redazione il 05/11/2018

ISSN 15900096

SOMMARIOAutori 5

Introduzione 9

Remaining burden of disease 10

Real World Evidence 10

Le strategie in atto di prevenzione primaria e secondaria in Italia e quanto il PNPV consente di raggiungere 11

I dati relativi all'applicazione nelle varie Regioni 15

Quali sono gli effetti collaterali a oggi? 21

Quali sono i risultati economici oggi? 23

E cosa abbiamo a disposizione? 25

Cosa rimane da fare? 27

La vaccinazione anti HPV: nuove prospettive 28

Il ruolo nella prevenzione delle recidive 28

I profili degli adulti 29

Il ruolo nella prevenzione delle patologie dell'orofaringe 29

Il potenziale ruolo nella terapia dell'infertilità 33

Vaccini terapeutici/misti 36

La prevenzione del tumore come obiettivo: dell'individuo, del medico, del mondo economico 37

Esperienze regionali di best practice 37

Reinforce Vaccine Confidence 43


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L'educazione alla prevenzione nella famiglia, nella scuola, nella comunicazione, nel controllo 44

La valenza sociale del risultato ottenuto 44

Il percorso transgenerazionale 46

Il significato del vaccino 9vHPV 47

Il vaccino 9vHPV: la protezione possibile 47

L'impiego del vaccino 9vHPV 47

Il vaccino 9vHPV, oggi 48

Il significato nel rapporto medico/assistito 50

Come muoversi domani 51

Acronimi 53

Bibliografia 54


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GLI AUTORI

Fulvio Bonetti (Barlassina, Monza e Brianza); Michele Conversano (Taranto); Carlo Foresta(Padova); Andrea Garolla (Padova); Giancarlo Icardi (Genova); Andrea Isidori (Roma); AlbertoLombardi (Milano); Luciano Mariani (Roma); Francesco Saverio Mennini (Roma); AlbertoPaderno (Brescia); Sergio Pecorelli (New York, USA); Andrea Peracino (Milano); CarminePinto (Reggio Emilia).

IL BOARD DEL PROGETTO

Fulvio Bonetti (Medico di Medicina Generale, ATS Brianza, Barlassina, Monza e Brianza)

Michele Conversano (Direttore, Dipartimento di Prevenzione, ASL, Taranto)

Carlo Foresta (Dipartimento di Medicina, Professore Ordinario di Endocrinologia, UOC Andrologia eMedicina della Riproduzione, Azienda OspedaleUniversità di Padova, Padova)

Andrea Garolla (Dirigente Medico presso UOC Andrologia e Medicina della Riproduzione, AziendaOspedaleUniversità di Padova, Dipartimento di Medicina, Specialista in Farmacologia Clinica, Dottore diRicerca in Scienze Endocrine ed Ematologiche, Padova)

Giancarlo Icardi (Direttore, Dipartimento Scienze della Salute, Scuola Scienze Mediche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Genova; Direttore, UOC Igiene, Ospedale Policlinico San Martino, Genova)

Andrea Isidori (Professore Associato di Endocrinologia, Docente di Endocrinologia, Medicina dellaRiproduzione e Metodologia Clinica, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università la Sapienza, Roma)

Alberto Lombardi (Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation, Milano)

Luciano Mariani (Responsabile, HPVUNIT, Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma)

Francesco Saverio Mennini (Research Director, Economic Evaluation and HTA (EEHTA) CEIS Faculty of Economics, University of Rome "Tor Vergata", Institute for Leadership and Management in Health,Kingston University, London, UK)

Alberto Paderno (Unità di Otorinolaringoiatria, Chirurgia di Testa e Collo, Università degli Studi di Brescia,ASST Spedali Civili, Brescia)

Sergio Pecorelli (Giovanni Lorenzini Medical Foundation, New York, NY, USA)

Andrea Peracino (Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation, Milano)

Carmine Pinto (Direttore, Unità Operativa di Oncologia Medica, AUSL, IRCCS, Reggio Emilia)

COORDINAMENTO DEL PROGETTO

Emanuela Folco, Alberto Lombardi, Andrea Peracino (Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation, Milano New York, NY, USA)


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La Fondazione Giovanni Lorenzini (www.lorenzinifoundation.org), con sede in Italia a Milano e negli USA a New York (New York), è Ente Morale senza fini di lucro legalmente riconosciuto dallo Stato Italiano con DPR 243 del 30 marzo 1976, ed è registrata nel Board degli enti nonprofit riconosciuti dallo Stato del New York (USA). Dal 1969 promuove la diffusione delle conoscenzebioscientifiche, biomediche, cliniche e di bioeconomia nell'ambito della Medicina translazionale, siain Italia che all'estero. L'obiettivo primario della Fondazione è far sì che le principali acquisizionidella ricerca di base e clinica vengano rese disponibili e applicabili sia presso la comunità medica nazionale ed internazionale che presso i cittadini. Per questo la Fondazione mantiene e stabilisce collaborazioni e intese con le principali istituzioniaccademiche del mondo, occupandosi anche di formazione e aggiornamento sulla proiezione, a favore del cittadino, della sostenibilità clinica ed economica del percorso medico. La Fondazione haun ruolo riconosciuto internazionalmente di facilitatore indipendente e di promotore di efficaci campagne di prevenzione nei confronti delle patologie a largo impatto sociale. In prospettiva di soluzioni specifiche la Fondazione mette la sua ultraquarantennale esperienza nel campo della comunicazione sulla salute a disposizione di organizzazioni nazionali e internazionali, come università,ospedali, società scientifiche, industria, mondo dell'economia e non ultimo il mondo regolatorio edi decisione politica.

SEGRETERIA DEL PROGETTO

Elena Colombo Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation Viale Piave, 35 20129 Milano Tel.: 02 29006267 Fax: 02 29007018 Email: [email protected] Website: www.lorenzinifoundation.org


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P iù di 630.000 casi di cancroogni anno (4,5% di tutti icasi di cancro) sono attri

buibili all'Human Papilloma Virus (HPV), che rappresenta una minaccia importante per la salute pubblica mondiale (1. Serrano et alii, 2018). I tumori HPV correlati rappresentano nelle femmine l'8,6% (570.000 casi) di tutti i tumori e lo 0,8% (60.000 casi) nei maschi. La maggior parte dei tumori HPV correlati sono tumori della cervice uterina (528.000 casi), seguiti da quelli della regione testacollo (37.500 casi), da quelli dell'ano (35.000 casi), da quelli del pene (13.000 casi), da quelli della vagina (12.000 casi) e da quelli della vulva (8.500 casi). Il genotipo HPV 16 è il più comune genotipo presente nei tumori HPV correlati. Globalmente, la combinazione dei genotipi HPV 16/18 e dei genotipi HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 è rispettivamente del 73% (460.000 casi) e del 90% (570.000 casi). Il cancro del collo dell'utero è il secondo tumore piùdiffuso nelle donne che vivono in Regioni meno sviluppate, con circa 445.000 nuovi casi nel 2012 e 230.000 morti ogni anno. C'è una chiara evidenza che il vaccino antiHPV protegge contro le lesioni precancerose della cervice uterina, nelle ragazze adolescenti e nelle giovani donne di età compresa tra i 15 e i 26 anni. L'effetto è maggiore per le lesioni associate al genotipo HPV 16 e 18 che per le lesioni legate agli altri genotipi di HPV (2. Arbyn et alii, 2018), ma è altrettanto importante nelle persone negative per genotipi di HPV ad alto rischio o negative per i genotipi HPV 16 e 18 al momento dell'arruolamento, rispetto alle persone che sono state arruolate senza considerare la presenza di HPV DNA. C'è inoltre una certa evidenza che il vaccino antiHPV riduce le lesioni CIN 2+ nelle donne più anziane che sono HPV 16/18 negative. Non si è riscontrato un rischio aumentato di seri effetti avversi: intanto il numero di decessi, riportati negli studi, è complessivamentebasso, ed è registrato più tra le donne più anziane che tra le donne di 25 anni che hanno ricevuto il vaccino. Comunque questi sono stati giudicati non correlati al vaccino. L'aumentato rischio di una gravidanza complicata dopo la vaccinazione antiHPV non può essere

escluso, sebbene il rischio di aborto spontaneo e di interruzione siasimile tra i due bracci di studio. Unmonitoraggio a lungo termine ènecessario per monitorare l'impatto sul carcinoma della cervice uterina, l'insorgenza di danni rari e gliesiti della gravidanza.Il virus del papilloma umano si trasmette più comunemente per viasessuale e il contatto della pelle edelle mucose genitali è sufficienteper la trasmissione del virus (3.Manini et al, 2018). Fino a oggi sono stati identificati più di 200 tipi diHPV e circa 15 tipi (HPV 16, 18,31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 82) possono causare ilcancro della cervice perché sono

in grado di trasformare le cellule infette in cellule tumorali maligne. Il vaccino 2vHPV contenente i sierotipi 16 e 18 e il vaccino 4vHPV contenente i sierotipi 16, 18, 6 e 11 sono stati usati in Italia da molti anni. Ora sta avvenendo lo switch da questi due vaccini al vaccino 9vHPV. Infatti nel giugno 2015 l'EMA (European Medicines Agency) (4. European public assessment report (EPAR) for Gardasil 9, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003852/human_med_001863.jsp&mid=WC 0b01ac058001d124) ha autorizzato la commercializzazione del vaccino per HPV contenente 9 tipologie(9vHPV) nell'Unione Europea. Il vaccino antiHPV 9vHPV è attualmente il vaccino antipapilloma virus umano con la più alta copertura. Questo nuovo vaccino, in linea con il nuovo obiettivo di sanità pubblica Europea per la vaccinazione antiHPV vuole offrire agli adolescenti di entrambi i sessi la massima protezione da tutte le patologie HPV correlate, così come espresso in Italia nel nuovo Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 20172019 (5. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2571_allegato.pdf). Certamente quanto riportato più sopra non rappresenta una conclusione, ma una premessa sufficiente per rivedere in modo concreto quanto fino a oggi la ricerca medica afferma sulla patologia tumorale determinata dall'infezione da HPV e quanto a oggi sia efficace un'adeguata profilassi per la prevenzione dei tumori provocati dall'infezione da HPV nell'uomo e nelladonna. O

La storia e la conoscenza sulle patologie da HPVha aperto in modo sempre più significativo il legame tra infezione e tumori, e tra tumori e infezione

Introduzione


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Real World Evidence

L'infezione da HPV è causa ben nota di tumori anogenitali e della regione testacollo (6. Bruni et alii, 2017). L'HPV è infatti responsabile dello sviluppo del 100% dei casi di cancro della cervice, dell'8891% dei tumori anali, del 7578% dei tumori vaginali, del 5063% dei tumori del pene, del 3160% dei casi di cancro dell'orofaringe e del 2569% dei tumori vulvari (7. de Martel et alii, 2017; 8. Bailey et alii, 2016). È inoltre responsabile della quasi totalità dei condilomi genitali (9. Epidemiology and Prevention of VaccinePreventable Diseases. CDC Centers for Disease Control and Prevention. Human Papillomavirus. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hpv.html). La maggior parte di queste forme di malattia, pretumorali o francamente tumorali, sono attribuibili ai 9 tipi di HPV inclusi nel vaccino del Papillomavirus umano 9vHPV (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) (10. Hartwig et alii, 2017). Per quanto negli anni sia stato osservato un trend in diminuzione di incidenza e mortalità per il tumore della cervice uterina nei Paesi sviluppati, grazie ai progressi terapeutici e all'implementazione dei programmi di prevenzione secondaria, questo andamento non è osservabile nei Paesi in via di sviluppo dove si registrano i tassi più elevati (6. Bruni et alii, 2017; 7. de Martel et alii, 2017). Inoltre, per gli altri tumori HPVcorrelati si osserva purtroppo un costante aumento del numero dei casi in entrambi i sessi, anche per la mancanza di programmi di screening organizzati per la diagnosi precoce e di protocolli

standardizzati e condivisi di intervento (7. de Martel et alii, 2017; 10. Hartwig et alii, 2017). In Italia i numeri dei nuovi casi attribuibili ad HPV sono importanti: sono attesi infatti 2.400 nuovi casi per anno di cancro cervicale, il tumore più frequente; seguono: il cancro orofaringeo (1.900 nuovi casi di cui 1.500 tra gli uomini), il cancro anale (300 nuovi casi), il cancro della vulva (1.200), del pene (500) e della vagina (200) (11. I numeri del cancro in Italia 2018. AIOM, AIRTUM, 2018).

I numeri dei tumoriattribuiti a infezione da HPVNel 2012, dei 14 milioni di nuovi casi di tumori, circa640.000 (4,6%) sono stati attribuiti a un'infezione da HPV; inparticolare, il virus HPV ha causato l'8,6% dei nuovi casi di tumore diagnosticati nelle donnee lo 0,9% dei nuovi casi tra gli uomini, ossia 570.000 nuovi casi tra le donne e 66.000 tra gli

uomini (12. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence. Mortality and Prevalence Worldwidein 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx; 13.Plummer et alii, 2016). Il papillomavirus umano è consideratoresponsabile di quasi il 100% dei tumori della cervice uterina, dell'8891% dei tumori anali, del 7578% dei tumori vaginali, del 5063% dei tumori del pene e del 2569% dei tumori vulvari. I principali genotipi coinvolti sono HPV 16 e 18 (14. Giuliano et alii, 2015; 8. Bailey et alii, 2016). La prevalenza globale dell'infezione da HPV è stimata esseredel 11,7% e particolarmente elevata è la prevalenza in Africa e Oceania (1. Serrano et alii, 2018). La più elevata prevalenza di HPV è osservata nelle classi di età più giovani, in tutte le Regioni del mondo il picco lo si registra nelle donne con etàinferiore a 25 anni (24%) e poisi ha un declino con l'aumentare dell'età (1. Serrano et alii, 2018). In Europa e nelle Americhe questo declino con l'età è ben evidente, mentre non è così evidente in Africa e Asia, anzi in alcune Regioni come lezone occidentali dell'Africa einoltre in alcune zone dell'America Centrale e il Sud America si registra un secondopicco nelle donne più anziane (15. Bruni et alii, 2010; 1. Serrano et alii, 2018). L'infezione anale da HPV è frequente in entrambi i sessi, ma con differenze di genere e di orientamento sessuale. In generale la prevalenza anale di HPV tra gli MSM(Men who have Sex with Men)è doppia rispetto alle donne

Remaining burden of disease

I numeri dei cancri da HPV in Italia: 2.400 utero, 1.900 orofaringe, 300 ano, 1.200 vulva, 500 pene e 200 vagina


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Attenzione, il termine "caso" significa persona con patologia! Il numero dei casi non deve essere nascosto

(58,8% vs 30,7%), mentre la prevalenza di HPV a livello anale tra le donne è doppia rispetto a quella degli HM (Heterosexual Men) (30,7% vs 14,2%) euna diminuzione della prevalenza si è osservata con l'aumentare dell'età nelle donne ma nonnegli uomini (6. Bruni et alii, 2017; 14. Giuliano et alii, 2015; 16. Schim van der Loeff et alii,2014; 1. Serrano et alii, 2018). Il tumore della cervice uterinaè il quarto tumore più frequente tra le donne ed è la quartacausa di decesso per tumorenel mondo (seconda nelle donne di età compresa tra i 15 e i 44 anni), con una stima di nuovicasi, come detto, pari a 528.000 e di decessi pari a 266.000 nel 2012 (12. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence. Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx; 1. Serrano et alii, 2018). È interessante evidenziare che più dell'84% dei casi (445.000pari al 12% di tutti i tumori della donna) sono stati diagnosticati nelle Regioni del mondo meno sviluppate, mentre nelleRegioni più sviluppate, il tumore della cervice uterina rappresenta meno dell'1% di tutti i tumori della donna (83.000 casi).L'Asia detiene il triste primato di casi di tumori della cervice uterina (285.000 casi; 54%) e di decessi (144.000 decessi;54,7%), seguita dall'Africa(99.000 nuovi casi e 60.000 decessi) e dalle Americhe (83.000nuovi casi e 36.000 decessi). La Cina e l'India registrano rispettivamente 62.000 e 123.000 nuovi casi e 30.000 e 67.000 decessi (7. de Martel et alii,2017; 6. Bruni et alii, 2017; 12. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence. Mortality andPrevalence Worldwide in 2012.

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx; 1. Serrano et alii, 2018). Entro il 2015 in Europa il numero annuale di nuove lesioni precancerose attribuibili all'HPV sono state stimate essere tra 263.227 e 503.010 casidi CIN 2+, tra i 1.549 casi nelledonne e 1.097 casi negli uomini di AIN 2/3, tra i 13.997 e i27.773 casi di VIN 2/3 e tra i 2.596 e i 4.751 casi di VaIN 2/3(1. Serrano et alii, 2018). Sulla base delle pubblicazioni l'82,3% di CIN 2+, il 95,7% di AIN 2/3,l'86,9% di VIN 2/3 e il 97,9% diVaIN 2/3 sono attribuibili all'HPV (10. Hartwig et alii,

dei tumori del distretto testacollo in Italia è di 7.400 (3% ditutti i tumori) nuovi casi negliuomini e 2.300 nelle donne (1%di tutti i tumori) (11. I numeridel cancro in Italia 2018. AIOM,AIRTUM, 2018). L'HPV è responsabile del 26% dei tumori del distretto testacollo e del 90/95% dei carcinomi squamosi ed è isolato nel 40% dei casi.Numeri, sede e geografia del tumore da HPV nonpossono essere nascosti.

Le strategie in atto di prevenzione primaria e secondaria in Italia e quanto il PNPV consente di raggiungere

L'Italia è uno dei Paesi nel mondo con un piano di prevenzione per HPV migliore (5. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale PNPV 20172019) (tabella 1). La sanità pubblica oggi in Italia si pone come obiettivo l'immunizzazione di adolescenti di entrambi i sessi, per la massima protezione da tutte le patologie HPV correlate direttamente prevenibili con la vaccinazione, sottolineando l'importanza della vaccinazione universale e, accanto a questo, raccomandando l'implementazione di strategie di vaccinazione multicoorte (altre fasce di età, categorie a rischio).

L'Adolescenza (11 – 18 anni)Il dodicesimo anno di vita è l'età preferibile per l'offerta attiva della vaccinazione antiHPV a tutta la popolazione (maschi e femmine). Sulla base delle nuove e importanti evidenze scientifiche, la sanità pubblica oggi si pone come obiettivo, l'immunizzazione di adolescenti di entrambi i sessi, per la massima protezione di tutte le patologie HPV correlate di

2017; 1. Serrano et alii, 2018). Nel 2012 sono stati diagnosticati 456.000 casi di tumori della regione testacollo e 37.200 casi sono stati attribuiti all'HPV; nello specifico 29.000 casi nell'orofaringe, 4.400 casi nella cavità orale e 3.800 nella laringe (7. de Martel et alii, 2017).Contrariamente agli altri tumori HPV correlati, i tumori della regione testacollo sono diagnosticati nei paesi più sviluppati (22.000 negli uomini e5.500 nelle donne) rispetto ai paesi meno sviluppati (8.600negli uomini e 2.100 nelle donne) (7. de Martel et alii, 2017). L'incidenza stimata per il 2018


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QUAD

ERNI

Novembre 201814

Tabella 2

Programmi vaccinali

Paese Anno di implementazione Modello Strategia

Australia 2007 Scuola Maschi e femmine dai 12 ai 13 anni possono ricevere la vaccinazione inmodo gratuito con il Programma Nazionale di Vaccinazione HPV

Belgio 2007 Struttura sanitaria Vaccinazione parzialmente finanziata (75%) dal sistema sanitarioBrasile 2014 Struttura sanitaria Offerta alle femmine dai 9 ai 13 anni

Canada 2007 Scuola Libera per le femmine dai 9 ai 15 anni; attualmente offerta ai maschi indue province

Francia 2007 Struttura sanitariaVaccinazione volontaria delle femmine di 14 anni, con programma dicatchup per le femmine dai 15 ai 23 anni; il 65% del costo è a caricodel sistema sanitario

Germania 2007 Struttura sanitariaVaccinazione libera è disponibile per le femmine di età compresa tra i12 e i 17 anni e per le femmine al di fuori di questa fascia di età che nonsono ancora sessualmente attive

Grecia 2008 Struttura sanitaria Obbligatorio per tutte le femmine che entrano in seconda media; lavaccinazione è libera e finanziata dal sistema sanitario

Israele 2012 Misto Femmine in terza media ricevono la vaccinazione libera solo attraversoil sistema scolastico

Italia 2007 MistoVaccinazione universale fornita gratuitamente per le femmine di 12 anniin tutte le regioni, (e successivamente offerta nel 2014 gratuitamente aimaschi in alcune regioni)

Kenya Programma pilota iniziato 2012 Scuola Femmine dai 9 ai 14 anni

Lussemburgo 2008 Struttura sanitaria Vaccinazione libera offerta alle femmine di 12 anni e a quelle di età dai13 ai 17 anni

Macedonia 2010 Scuola Femmine di 12 anni; la vaccinazione è libera e finanziata dal sistemasanitario nazionale

Messico 2008 Misto Il programma iniziale prevedeva la vaccinazione per le femmine dai 12ai 16 anni. Nel 2011 è stato ampliato alle femmine di 9 anni

Nuova Zelanda 2008 Misto

Le femmine dai 9 ai 20 anni possono ricevere liberamente Gardasilattraverso il programma ministeriale di vaccinazione HPV; per lepersone HIV + con età inferiore ai 26 anni possono ricevereliberamente Gardasil

Panama 2008 Misto Femmine di 10 anniOlanda 2009 Struttura sanitaria Vaccinazione libera per le femmine di 12 anni

Regno Unito 2007 Scuola A tutte le femmine dai 12 ai 13 anni è offerta la vaccinazione liberaattraverso il programma di vaccinazione del ministero

rettamente prevenibili con la vaccinazione. In funzione dell'età e del vaccino utilizzato, la schedula vaccinale prevede la somministrazione di due dosi a 0 e 6 mesi (per soggetti fino a 13 o 14 anni), o tre dosi a 12 e 6 mesi per i più grandi. L'immunizzazione contro il virus del papilloma umano può essere offerta anche a una coorte supplementare di femmine adolescenti con tre dosi, là dove tale opportunità non sia già stata utilizzata nel recente passato. L'Australia è stato il primo paese che nel 2007 ha finanziato un programma vaccinale

con il vaccino 4vHPV per le giovani donne di età compresa tra i 12 e i 18 anni. Il successo del programma ha portato a una diminuzione dei condilomi genitali dall'11,3% nel 2007 al 3,1% nel 2011 per le donne di età compresa tra i 21 e i 30 anni (18. Ali et alii, 2013; 8. Bailey et alii, 2016). Nella tabella seguente (tabella 2), tratta dal lavoro di Bailey et alii, sono riassunti i programmi vaccinali messi in campo dai diversi paesi.

Le altre età È opportuna anche la vaccinazio

ne delle donne di 25 anni di età con vaccino antiHPV, anche utilizzando l'occasione opportuna della chiamata al primo screening per la citologia cervicale (paptest), oltre alla raccomandazione di utilizzo della vaccinazione secondo gli indirizzi delle Regioni per tutte le donne (5. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale PNPV 20172019). Si consiglia inoltre l'effettuazione del vaccino per l'HPV per la seguente categoria a rischio: uomini che fanno sesso con uomini (5. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale PNPV 20172019).


QUAD

ERNI

Novembre 2018 15

Tabella 3

Coorte di nascita 1997: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo femmine)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonte 18.450 68,12 65,64Valle d’Aosta 528 77,08 74,43Lombardia 42.884 68,10 64,66Prov. Aut. Bolzano n.d. n.d. n.d.Prov. Aut. Trento 2.711 62,45 60,49Veneto 22.261 79,84 77,32Friuli Venezia Giulia 4.910 73,18 71,06Liguria 6.388 74,78 70,93Emilia Romagna 18.204 75,64 73,74Toscana 13.766 84,53 83,10Umbria 3.693 77,28 76,41Marche 6.794 79,54 76,94Lazio 24.980 68,84 65,96Abruzzo 5.814 76,88 73,20Molise 1.118 81,04 75,49Campania 31.598 60,74 56,19Puglia 20.766 82,50 78,61Basilicata 2.667 86,31 83,65Calabria 8.834 70,55 66,27Sicilia 26.661 70,48 59,49Sardegna 6.307 91,04 87,55Italia 269.334 72,64 68,74

I dati relativi all'applicazione nelle varie Regioni

La vaccinazione antiHPV è offerta gratuitamente e attivamente alle ragazze nel dodicesimo anno di vita (undici anni compiuti) in tutte le Regioni eProvince Autonome italianedal 2007/2008. In aggiunta, alcune Regioni avevano estesol'offerta attiva della vaccinazione a ragazze di altre fasce dietà. Successivamente, tre Regioni (Sicilia, Puglia e Molise) hanno introdotto, già a partiredal 2015, la vaccinazione antiHPV anche per i maschi neldodicesimo anno di vita e altre(Calabria, Liguria, FriuliVenezia Giulia e Veneto), l'hannofatto per la coorte 2004 nel 2016. Inoltre, le Regioni Emilia

Romagna e FriuliVenezia Giulia offrono il vaccino anche agliindividui, maschi e femmine,HIV positivi (vedi anche 19. http : / /www.salute .gov. i t / imgs/C_17_tavole_27_allegati_iitemAllegati_1_fileAllegati_itemFile_1_file.pdf). Il nuovo PNPV 20172019 introduce nei LEA e raccomanda l'estensione dell'offerta attiva e gratuita della vaccinazione HPV a tutti idodicenni, sia maschi che femmine (5. Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 20172019), perseguendo l'obiettivo di offrire agli adolescenti di entrambi i sessi la massima protezione da tutte le patologie HPV correlate direttamente prevenibilicon la vaccinazione. La maggior parte delle Regioniprevede il pagamento agevolato per altre fasce di età, non

oggetto di chiamata attiva né di attività di recupero. Le tabelle(dalla tabella 3 alla tabella14) riportano i dati nazionali eregionali di copertura vaccinalenel target primario del programma vaccinale control'HPV. Viene, inoltre, riportata la copertura per almeno una dose di vaccino e per il ciclo completo, per le coorti di nascita dal 1997 (prima coorteinvitata attivamente nella maggior parte delle Regioni italianenel corso del 2008) al 2005, per le bambine/ragazze. Vengono, infine, presentati i datirelativi alle coperture vaccinali nei maschi, esclusivamente perle coorti di nascita 2003, 2004e 2005 (20. http://www.salut e . g o v . i t / img s /C_17_ ta vo le_27_allegati_iitemAllegati_0_fileAllegati_itemFile_1_file.pdf).


QUAD

ERNI

Novembre 201816

Tabella 4

Tabella 5

Coorte di nascita 1998: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo femmine)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonte 18.484 70,88 67,63Valle d’Aosta 545 80,18 77,06Lombardia 42.863 71,32 67,48Prov. Aut. Bolzano n.d. n.d. n.d.Prov. Aut. Trento 2.806 65,61 63,11Veneto 22.288 80,07 77,88Friuli Venezia Giulia 4.985 73,94 71,41Liguria 6.052 80,06 74,93Emilia Romagna 17.908 80,59 78,56Toscana 13.874 84,41 82,67Umbria 3.609 80,33 79,77Marche 6.805 79,57 75,33Lazio 24.995 71,07 67,17Abruzzo 5.884 76,50 71,53Molise 1.288 75,16 69,41Campania 32.193 60,51 55,59Puglia 20.980 81,28 77,44Basilicata 2.719 82,16 76,94Calabria 8.904 71,74 68,91Sicilia 25.900 64,62 59,88Sardegna 6.288 85,11 77,66Italia 269.370 73,23 69,52

Coorte di nascita 1999: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo femmine)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonte 18.322 72,56 68,23Valle d’Aosta 572 77,10 72,20Lombardia 43.661 75,99 73,54Prov. Aut. Bolzano n.d. n.d. n.d.Prov. Aut. Trento 2.725 67,27 62,31Veneto 22.316 81,15 78,99Friuli – Venezia Giulia 4.976 72,49 70,06Liguria 6.059 75,80 71,76Emilia Romagna 18.465 80,70 78,34Toscana 13.765 85,48 83,31Umbria 3.561 82,48 81,89Marche 6.811 76,51 73,85Lazio 24.563 73,29 69,31Abruzzo 5.717 77,79 74,09Molise 1.356 72,12 66,89Campania 32.382 62,01 57,09Puglia 20.893 82,68 78,05Basilicata 2.739 85,25 81,49Calabria 8.765 71,66 67,10Sicilia 25.391 71,70 64,72Sardegna 6.161 86,76 76,77Italia 269.200 75,34 71,43


QUAD

ERNI

Novembre 2018 17

Tabella 6

Tabella 7

Coorte di nascita 2000: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo femmine)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonte 18.847 74,49 70,08Valle d’Aosta 573 77,49 72,95Lombardia 45.430 76,93 75,52Prov. Aut. Bolzano 2.881 41,93 34,81Prov. Aut. Trento 2.768 67,12 61,78Veneto 22.681 82,74 80,06Friuli Venezia Giulia 5.227 74,12 70,35Liguria 6.322 74,07 69,08Emilia Romagna 18.913 82,29 79,15Toscana 14.396 86,66 84,43Umbria 3.798 84,76 83,78Marche 6.779 78,01 74,35Lazio 24.661 74,98 70,47Abruzzo 5.653 76,30 73,59Molise 1.323 86,17 80,73Campania 32.340 64,19 58,53Puglia 21.220 83,72 80,35Basilicata 2.776 82,96 80,26Calabria 8.706 70,95 66,13Sicilia 25.146 66,61 61,80Sardegna 6.295 86,20 75,42Italia 276.735 75,70 71,93

Coorte di nascita 2001: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo femmine)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonte 18.267 73,88 67,45Valle d’Aosta 550 76,91 68,18Lombardia 45.698 77,43 75,88Prov. Aut. Bolzano 2.785 41,22 35,04Prov. Aut. Trento 2.621 70,16 64,02Veneto 21.833 80,58 77,14Friuli – Venezia Giulia 5.015 72,48 67,54Liguria 6.395 75,76 71,02Emilia Romagna 18.905 82,78 76,88Toscana 14.377 85,92 83,31Umbria 3.660 84,37 82,95Marche 6.772 73,73 70,53Lazio 23.794 76,65 71,11Abruzzo 5.754 80,48 75,72Molise 1.354 79,32 73,26Campania 31.393 65,42 58,38Puglia 20.496 84,89 78,51Basilicata 2.672 81,44 77,06Calabria 8.550 71,99 65,49Sicilia 24.882 66,96 56,47Sardegna 6.326 82,07 70,87Italia 272.099 75,89 70,56


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Tabella 8

Tabella 9




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Tabella 10

Tabella 11

Coorte di nascita 2003: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo maschi)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonteValle d’Aosta 581 0,69 0,52LombardiaProv. Aut. Bolzano 2.971 0,91Prov. Aut. Trento 2.818 4,61 0,14Veneto 23.485 11,60 6,75Friuli Venezia Giulia 5.481 6,24 4,38Liguria 6.624 6,49 4,76Emilia Romagna 20.272 0,54 0,41Toscana 15.697 0,16 0,08Umbria 4.022 0,27 0,15Marche 7.101 0,03 0,01Lazio 27.237 1,41 0,34Abruzzo 5.947Molise 1.130 57,43 44,96Campania 24.141 0,11 0,02Puglia 20.603 58,46 51,28Basilicata 2.563Calabria 1.299 34,57 25,94Sicilia 26.003 29,64 19,55Sardegna 2.017 10,36 6,84Italia 200.252 12,62 9,48



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Tabella 13


Coorte di nascita 2004: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo maschi)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonteValle d’Aosta 581 0,17LombardiaProv. Aut. Bolzano 2.970 1,11Prov. Aut. Trento 2.793 4,94 1,40Veneto 24.288 64,82 60,00Friuli Venezia Giulia 5.359 57,27 52,68Liguria 6.708 44,80 36,17Emilia Romagna 20.648 0,43 0,30Toscana 16.110 0,16 0,04Umbria 3.976 0,03Marche 6.942 0,03Lazio 27.610 1,12 0,36Abruzzo 6.042Molise 1.366 53,44 36,24Campania 24.969 0,09 0,03Puglia 20.206 62,16 53,16Basilicata 2.589Calabria 8.336 33,34 27,99Sicilia 25.961 33,64 21,68Sardegna 2.208 16,03 11,37Italia 209.662 22,70 18,83


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Tabella 14

Coorte di nascita 2005: CV per HPV per dose e Regione al 31/12/2017 (solo maschi)Regione Popolazione Target % vaccinate con almeno 1 dose % vaccinate con ciclo completoPiemonteValle d’Aosta 579LombardiaProv. Aut. Bolzano 3.002 0,77Prov. Aut. Trento 2.893 64,19 43,48Veneto 24.093 64,24 43,73Friuli Venezia Giulia 5.445 50,93 38,48Liguria 6.670 44,57 33,18Emilia Romagna 20.923 0,18 0,10Toscana 16.247 0,14 0,06Umbria 4.119 0,10 0,05Marche 7.129Lazio 27.451 0,95 0,27Abruzzo 5.892Molise 1.354 61,52 48,52Campania 24.587 0,13 0,04Puglia 20.259 59,66 48,11Basilicata 2.486Calabria 8.254 33,96 28,52Sicilia 25.204 24,36 12,79Sardegna 2.774 11,21 4,86Italia 209.361 21,80 15,44

Dall'analisi dei dati delle tabelle precedenti emergono leseguenti considerazioni: O il valore di copertura vaccinale medio per HPV nelle ragazze è più basso nell'ultimacoorte (2005), target primariodell'intervento vaccinale, rispetto alle coorti precedentiin cui prosegue l'attività di recupero; O i dati 2017, relativi alla coorte 2005, mostrano un ulteriore decremento nell'ultimo anno, visibile soprattutto per ilciclo completo; O i dati evidenziano un'ampiavariabilità delle coperture vaccinali (ciclo completo) tra leRegioni/PP.AA. per tutte le coorti;O la copertura vaccinale media per HPV nelle ragazze è discreta se si confrontano i daticon altre nazioni europee, maben al di sotto della soglia otti

male prevista dal Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale20172019 (95%); O la copertura vaccinale mediaper HPV nei ragazzi è moltolontana dagli obiettivi previstidal Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale 20172019, che identifica una soglia graduale del 60% per il 2017, finoal 95% nel 2019 (vedi anche 19.http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_tavole_27_allegati_iitemAllegati_1_fileAllegati_itemFile_1_file.pdf). Uno dei messaggi principali del PNPV in Italia è quello di aumentare la copertura vaccinale universale.

Quali sono gli effetti collaterali a oggi?

Il vaccino 9vHPV presenta dei buoni profili di sicurezza e tollerabilità, paragonabili a quelli del

vaccino 4vHPV, con la maggior parte degli eventi avversi rappresentati da reazioni a livello del sito di iniezione, generalmente di lieve o moderata intensità. Non è stato riportato alcun decesso vaccinocorrelato. La frequenza degli effetti collaterali sistemici (cefalea, febbre, nausea e stanchezza) è simile per il 9vHPV e per il 4vHPV (55,8% vs 54,9%) (21. Joura etalii, 2015). Non si registra un incremento del rischio della sindrome di GuillainBarrè (22. Andrews et alii, 2017). Per altre due condizioni cliniche definite come CRPS (Complex Regional Pain Syndrome) e POTS (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome) sono stati esclusi legami con la vaccinazione HPV (23. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017Recommendations).


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Tabella 15

Vaccini antiHPV: distribuzione delle segnalazioni inserite nel Rapporto Vaccini 2017

Vaccino Numero % gravi

4vHPV 111 13,5

9vHPV 12 8,3

2vHPV 37 27

Totale 160 16,3

Tabella 16

Vaccini antiHPV: distribuzione delle segnalazioni inserite nel Rapporto Vaccini 2017 per fascia di età e sesso

Fascia di età (anni)

Numero di segnalazioni (%)

Femmine Maschi Totale

211 49 (43,8) 17 (45,9) 66

1217 38 (33,9) 17 (45,9) 55

³ 18 25 (22,3) 3 (8,1) 28

Totale 112 (100) 37 (100) 149

Non possiamo non citare lostudio di Huh et alii, pubblicato su Lancet Oncology nel2017 (24. Huh et alii, 2017).Gli autori hanno valutato l'efficacia, l'immunogenicità e lasicurezza del vaccino 9vHPVin uno studio in doppio cieco.Sono state arruolate 14.840donne di età compresa tra i16 e i 26 anni e 7.106 sonostate randomizzate all'assunzione del vaccino 9vHPV e7.109 sono state randomizzate all'assunzione del vaccino4vHPV. Fino ad ora lo studioè stato portato avanti per 6anni e più dell'82% delle donne ha terminato lo studio.Si sono registrati in 7 persone (4 soggetti con vaccino9vHPV e 3 soggetti con vaccino 4vHPV) degli eventi avversi seri (aborti e appendiciti).Dei partecipanti allo studiodeceduti durante il follow up,nessun decesso è stato correlato alle vaccinazioni (6

soggetti vaccinati con il vaccino 9vHPV e 5 soggetti vaccinati con il vaccino 4vHPV). Nel 2017, le segnalazioni riguardanti la vaccinazione contro l'HPV sono state 160, dicui 111 riferite per il vaccino4vHPV, 37 per il vaccino2vHPV e 12 per il vaccino9vHPV. Nel complesso si sono osservate 26 reazioni gravi (16,3%), con una percentuale più elevata per il vaccino 2vHPV rispetto al vaccino4vHPV e al vaccino 9vHPV(27% vs 13,5% e 8,3%) (25.Rapporto Vaccini 2017. Sorveglianza post marketing in Italia.http://www.aifa.gov.it/sites/def a u l t / f i l e s / R a p p _ V a c c i ni_2017_0.pdf) (tabella 15). Sul totale delle segnalazioniinserite in RNF (Rete Nazionale di Farmacovigilanzadell'AIFA) per i vaccini antipapilloma, 114 (71,2%) schede riportano eventi insortinel 2017, 38 eventi insorti

negli anni precedenti e 8 nonriportano la data della reazione avversa. Il maggior numero di segnalazioni si è osservato nelle classi di età nellequali la vaccinazione è raccomandata e solo il 19% si riferiva a giovani adulti. Nel 2017sono state inserite 39 segnalazioni (2 senza età) riguardanti soggetti di sesso maschile, riferite a bambini e ragazzi sotto i 18 anni, vaccinaticon vaccino 4vHPV (a eccezione di due con vaccino9vHPV), la maggior parte deiquali provenienti dalle Regioni Veneto, Sicilia e FriuliVenezia Giulia (25. RapportoVaccini 2017. Sorveglianza postmarketing in Italia. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Rapp_Vaccini_2017_0.pdf)(tabella 16). La sospetta reazione avversapiù segnalata è la cefalea. Meno comunemente sono stateosservate: reazione cutanea generalizzata, astenia, reazione locale, febbre, lipotimia, artralgia,vomito, più rare vertigine/capogiro e iperpiressia. Sul totale di13 sospette reazioni avversegravi ai vaccini antiHPV, 8(61,5%) sono risultate correlabili alla vaccinazione, 3(23,1%) sono risultate noncorrelabili, 1 (7,7%) indeterminata e 1 (7,7%) non classificabile. Il 62,5% (5 casi) dellereazioni avverse gravi risultatecorrelabili ai vaccini antiHPVriportava come esito la risoluzione completa dell'evento, il25% (2 casi) il miglioramentoe il 12,5% (1 caso) risultavanon ancora guarito al momento della segnalazione. Riguardo alla distribuzione delle 8sospette reazioni avverse gravi correlabili ai vaccini antiHPV, le reazioni avverse gravipiù frequenti sono: svenimen


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Vaccini e screening eviterebbero 1.432 casi di cancro cervicale (63,3%) e 513 decessi (63,4%) rispetto al solo screening

to/lipotimia (4 casi), reazionecutanea generalizzata (3 casi),cefalea (2 casi), tremori (2 casi), tutte presenti nel riassunto delle caratteristiche delprodotto. In base al numerocomplessivo di dosi somministrate, il tasso di segnalazionedelle reazioni avverse gravicorrelabili ai vaccini antiHPVè di 1,2 casi ogni 100.000 dosisomministrate (25. RapportoVaccini 2017. Sorveglianza postmarketing in Italia. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Rapp_Vaccini_2017_0.pdf). Sulla sicurezza del vaccino9vHPV non possiamo tralasciare lo studio di Moreira etalii (26. Moreira et alii, 2018).In questo lavoro si è evidenziato come gli eventi avversihanno riguardato eventi correlati al sito di iniezione e sono stati lievi (91,1% e 79% rispettivamente per coloro chesono stati vaccinati con il vaccino 4vHPV e per i giovaniuomini); l'interruzione dovutaa eventi avversi è risultata rara (0,2% vs 0%); il profilo deglieventi avversi riscontrati nelvaccino 9vHPV è risultato simile a quello del vaccino4vHPV; il vaccino 9vHPV anche in questo studio è risultato essere ben tollerato.

Quali sono i risultati economici oggi?

È stato da tempo sottolineato che la vaccinazione control'HPV in associazione con ilprogramma di screening consentirebbe di evitare 1.432casi di cancro cervicale(63,3%) e 513 decess i(63,4%) rispetto al solo screening, con un rapporto costoefficacia incrementale (ICER)di € 9.569 per QALY guadagnato (27. Mennini et alii,

2009), quindi ampiamenteall'interno dei valori sogliacomunemente accettati daiprincipali organismi regolatori Nazionali e Internazionali.Sempre questo studio ha dimostrato come non devonoessere trascurate anche lepatologie benigne legateall'HPV che in Italia sono caratterizzate da un costoprossimo a € 530 milioni. Un secondo studio (28. Haeussler et alii, 2015) ha valutato il rapporto costo/efficaciadella vaccinazione universalerispetto alla vaccinazione delle ragazze di 12 anni e l'impatto economico dell'immunizzazione su diverse malattieindotte da HPV. In questo

sostenibile). Sulla base diqueste nuove prove, il governo italiano è stato il primotra i Paesi del G8 a estendereil programma di vaccinazionenazionale gratuita per HPV airagazzi di 12 anni (2017).Uno studio ancora più recente (29. Mennini et alii, 2017)ha effettuato una valutazionecosto efficacia del vaccino9vHPV rispetto all'attualeprogramma di vaccinazionecon vaccino 4vHPV e 2vHPV.Il vaccino 9vHPV in un programma comprendente ragazze e ragazzi mostra un'ulteriore capacità di riduzionedel 17% nell'incidenza delcancro cervicale, del 35% edel 14% nel cancro anale rispettivamente per maschi efemmine. Ancora il vaccino9vHPV permette la riduzionedi oltre un milione di casi diverruche genitali evitate (calcolate in prospettiva fino a100 anni). Il vaccino 9vHPV èassociato a un ICER di €10.463 per QALY per la vaccinazione universale, chescende a € 4.483 per le ragazze (un valore molto importante in termini di costoefficacia).La continuità dell'innovazionenella strategia vaccinale consente un miglioramento nellaqualità della vita delle persone e una riduzione dei costiche permette di recuperarel'intero investimento necessario per finanziare la nuovastrategia vaccinale. Non vaccinare, quindi, contro unamalattia prevenibile rappresenta, a fronte di un limitatorisparmio legato all'acquisto ealla somministrazione dei vaccini, un costo più rilevantetanto in termini di salute(qualità della vita) che economici (costi diretti e costi indi

documento, è stato sviluppato un modello Bayesiano perstudiare la trasmissione delvirus HPV in coorti di femmine e di maschi (cosidetto universale). Lo studio ha concluso che la vaccinazione universale rivolta alla fascia di età di12 anni è estremamente conveniente rispetto alla vaccinazione esclusivamente femminile. Il costo per QALY acquisito è stato calcolato paria € 11.600, ben al di sottodel valore di € 30.000 (valoremassimo nel considerare unintervento costo efficace e


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Il passare alla vaccinazione universale con il vaccino 9vHPV in Italia significa

• Ridurre ulteriormente il burden sulla salute pubblica dei cancri e delle malattie HPVcorrelate; • Potere portare alla quasi eliminazione dei cancri HPV correlati e dei condilomi; • Raggiungere un livello importante di rapporto costo/efficacia; • Potere recuperare l'investimento necessario al finanziamento della nuova strategia vaccinale,

liberando risorse a sostegno della prevenzione di altre malattie infettive.

Non vaccinare rappresenta un Costo! Per il Paese e per la Persona.Servono maggioreinformazionee prevenzione

retti). La mancata vaccinazione comporta la persistenzadel numero dei casi di malattia, delle ospedalizzazioni edei morti ai livelli ordinariprevaccinali. Proprio su questo tema si staavendo un dibattito internazionale che non può esserelimitato ai programmi di gestione degli "strumenti dimedicina". Infatti, si staaprendo un colloquio piuttosto intenso tra visioni nazionali e visioni transnazionali diprevenzione degli stati di patologia, cosiddetti diffusibili,nel contesto proprio di unapatologia provocata da un virus come quello dell'HPV (epuò valere anche per HCV eHBV), che ha un'evidenteevoluzione verso la neoplasiaa oggi mortale. Un tema essenziale è proprio la sottolineatura del concetto del ricevente che nel contestomedico è da un lato semprela persona che si ammala enello stesso tempo, dall'altro,la persona che (direttamenteo indirettamente) gestisceper sé e per gli altri lo strumento di prevenzione. Unastrada è quella condotta sullavalutazione del valore economico della salute con unacosteffectiveness analysis(CEA), che spesso presenta ilrapporto del costo di un intervento proposto, dopo accettazione da parte del sistema di controllo, della forni

tura del servizio nella sanitàin base al beneficio incrementale di detto interventosulla patologia (calcolato sulla prospettiva di politica sanitaria del fornitore di salute).In questo caso il costo vienevalutato dal provider del sistema sanitario in quel determinato paese in base ai riflessi di detto intervento sul relativo sistema sanitario o sulla ricaduta dei costi sullasocietà. Questo richiama lanecessità di rivedere e confrontare sempre sulla persona cosa comporta una visione nazionale o una visione allargata ma frammentata nellenazioni quando si espande sulsignificato comune della pa

CostEffectiveness Analysis,2003). Un percorso che sista aprendo è indirizzato acogliere il valore del beneficio oltre a quello stimatonella valutazione tradizionaledella CEA (31. Park et alii,2018). Viene introdotto quiuna CostBenefit Analysis(CBA) orientata ad allargarein modo concreto la raccoltadei benefici per il soggetto.In questo percorso il TVC(threshold vaccine cost) per lavaccinazione contro il cancrodell'utero in UK variava dauna soglia di £69 a un valoredi £141, in dipendenza dalmetodo usato per valutarne ibenefici nei confronti dellaprevenzione del cancro delcollo dell'utero. Tali valori erano più bassiquando i benefici erano valutati in termine di perdita di produttività (£69£191) per malattia o mortalità prematura.Erano più alti (£206£1.417)quando veniva calcolato il VSL(Value of a Statistical Life).Quando veniva usato il WTP(willingnesstopay) per unQALY (QualityAdjusted LifeYear) addizionale, la stima delTVC (£262£373) era più altadel valore legato alla produttività, e più basso rispetto aquanto indicato dal VSL. Le informazioni che derivanoda dette analisi hanno un valore importante, fondamentalmente per aprire la strada a una decisiva valutazione dei

tologia indipendentementedal suo essere in una o l'altraorganizzazione sanitaria. Vedere anche quanto sollecitato dal WHO (30. World Health Organization. Making Choices in Health: WHO Guide to


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Oggi tutte le Regioni Italiane hanno deliberato per l'utilizzo del vaccino 9vHPV.Ma quanti vengono vaccinati?

costi sulla persona che, purriflettendosi nel sistema economico dell'area in cui vive,dia sempre maggiore forza alprogrammatore di interventonel sistema sanitario perquella persona. I recenti studipubblicati hanno consentitodi colmare i vuoti nella ricerca attuale sul valore socialedella vaccinazione HPV in Italia dal punto di vista del SSNitaliano. Sono studi che aiutano a comprendere come ilvalore delle tecnologie cambia con la disponibilità dinuove informazioni cliniche(maggiori informazioni e migliori risultati in termini diValue for Money per la vaccinazione antiHPV). Le valutazioni economiche dovrebbero monitorare da vicino talicambiamenti, per catturareappieno il valore dell'innovazione farmaceutica nella società.

E cosa abbiamoa disposizione?

Attualmente abbiamo a disposizione tre tipologie divaccino contro l'HPV. Il vaccino 4vHPV ha ricevuto l'approvazione dalla Food andDrug Administration (FDA)nel 2006 e sempre nel 2006parere favorevole dall'European Medicines Agency(EMA) (32. Lopalco, 2017). Ilvaccino 2vHPV ha ricevutoparere favorevole dall'EMAnel 2007 ed è stato approvato dalla FDA nel 2009 (32.Lopalco, 2017). Entrambi ivaccini 4vHPV e 2vHPV includono i genotipi HPV 16 e18, che rappresentano la piùcomune causa di cancro dellacervice uterina. Il vaccino 4vHPV contiene inpiù i genotipi HPV 6 e 11 che

sono i principali responsabilidei condilomi genitali (32. Lopalco, 2017). Nel dicembre2014 il vaccino 9vHPV ha ottenuto l'approvazione dall'FDA(33. Petrosky et alii, 2015), nel2015 in Canada e Australia (34. Petersen et alii, 2017) e nelgiugno 2015 dall'EMA (4. European public assessment report(EPAR) for Gardasil 9, European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medic ines/003852/human_med_001863.jsp&mid=WC0b01ac058001d124), nel2016 negli altri Paesi (34. Petersen et alii, 2017). Oggi tutte le regioni italianehanno deliberato per l'utiliz

Efficacia vaccinale Il vaccino 9vHPV (figura 1) ha un potenziale di prevenzione di circa il 90% dei cancri della cervice uterina (rispetto al 70% degli attuali vaccini), di circa l'80% delle lesioni precancerose di alto grado del collo dell'utero (CIN2 e 3) e del 50% di quelle di basso grado (CIN1). L'efficacia del vaccino 9vHPVrispetto alle patologie di gradoelevato della cervice, della vulva e della vagina correlateall'HPV 31, 33, 45, 52, 58 èstata del 97,4%; del 96% perinfezioni persistenti per 6 mesi; del 96,7% per infezioni persistenti per 12 mesi. L'efficaciaè stata del 100% per CIN 3,per adenocarcinoma in situ, oper altri tumori della cervicecorrelati ai genotipi di HPVcontenuti nel vaccino e più del90% per ogni grado di patologia della cervice o dei genitali esterni correlate a HPV 31,33, 45, 52, 58. Una rispostaanticorpale a tutti i 9 genotipidi HPV presenti nel vaccino 9vHPV si è osservata al 3° mese e al 7° mese; per la quasitotalità (99,6100%) dei soggetti vaccinati con il vaccino9vHPV si è registrata la sieroconversione al 7° mese e al60° mese in molti soggetti(77,5100%) la sieroconversione persisteva.L'efficacia verso i genotipi HPV 6, 11, 16, 18 è comparabile tra il vaccino 9vHPV e 4vHPV (24. Huh et alii, 2017). L'efficacia vaccinale è stata dimostrata anche dallo studio diLópez et alii (37. López et alii,2018). Nel 2016, i nuovi casidi condilomi genitali, lesioniprecancerose e tumori attribuibili ai genotipi HPV contenuti nel vaccino 9vHPV in Spagna, sono stati rispettivamentepari a 49.251, 29.405 e 3.381.

zo del vaccino 9vHPV. Il vaccino 9vHPV è in grado diprevenire lesioni cancerosee precancerose di cerviceuterina, vulva, vagina, ano econdilomi genitali causati daigenotipi HPV 6, 11, 16, 18,31, 33, 45, 52, 58 (10. Hartwig et alii, 2017; 24. Huh etalii, 2017; 35. Signorelli et alii,2017). Inoltre, questo vaccino protegge contro cinquegenotipi HPV ad alto rischio,che non erano contemplatinel 2vHPV e 4vHPV: HPV 31,33, 45, 52, 58 (10. Hartwig etalii, 2017).


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Figura 1

Percentuale potenziale dell’efficacia della vaccinazione per HPV

Fonte: 36. Zuccotti et al, 2015

* Percenuale di prevalenza dei tipi HPV responsabili dei cancri1 p>0.001 Efficacia vaccinale verso le lesioni precancerose CIN2+ della cervice uterina2 p>0.00001 Efficacia vaccinale verso le lesioni precancerose VIN2+ della vulva3 p>0.0001 Efficacia vaccinale verso le lesioni precancerose VaIN2+ della vagina4 Efficacia vaccinale verso le lesioni precancerose AIN2+ dell’ano - immunobridging con vaccino quadrivalente5 Efficacia verso condilomi genitali - come il quadrivalente§ Efficacia vaccino Bivalente verso lesioni precancerose della Vulva e Vagina

Efficacia vaccino Bivalente verso HPV 16/18Efficacia vaccino Quadrivalente HPV 6/11/16/18Efficacia vaccino 9-valente HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58

0

65% 75% 85%

100%50% 70% 90%

Cancro Cervice uterina1

Cancro della Vulva2

Cancro della Vagina3

Cancro dell’Ano4*

§

§

Lesione precancerosa CIN 2+

Condilomi Genitali5*

Tra questi, i nuovi casi di lesioni precancerose e tumoriattribuibili ai cinque genotipi di HPV aggiunti nel vaccino9vHPV sono stati rispettivamente pari a 12.597 e 530. I costi annuali di queste patologie dovute ai genotipi contenuti nel 4vHPV e nel 9vHPV sono stati rispettivamente nel 2017 pari a 116,7 milioni di euro e150,9 milioni di euro. Importante è anche lo studio retrospettivo di Bogani et alii (38.

Bogani et alii, 2018) che ha evidenziato l'importanza dell'introduzione del 9vHPV. Sono stati considerati i soggetti sottoposti alla ricerca di HPV DNA tra il 1° gennaio 1998 e il 31 dicembre 2015, i periodi sono stati suddivisi in T1 (19982003), T2 (20042009) e T3 (20102015). Sono stati inclusi 13.665 pazienti, rispettivamente 1.361, 5.130 e 7.174 in T1, T2 e T3. Il 4vHPV avrebbe potuto potenzialmente proteggere con

tro l'HPV il 71,5% (973/1.361), il 46,5% (2.385/5.130) e il 26,5% (1.901/7.174) dei pazienti in T1, T2 e T3. Il 9vHPV avrebbe potuto proteggere contro l'HPV il 92,5% (1.259/1.361), il 72,3% (3.709/5.130) e il 58,1% (4.168/7.174) dei pazienti in T1, T2 e T3. Per l'intero periodo dello studio, la protezione fornita dal 9vHPV sarebbe stata superiore a quella fornita dal 4vHPV. Sull'efficacia vaccinale del vac


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cino 9vHPV deve essere citatoanche lo studio di Petry et alii (39. Petry et alii, 2018). Gli autori hanno stimato che, in unipotetico scenario di assenzadi screening per il tumore della cervice uterina, l'uso del vaccino 9vHPV ridurrebbe ilrischio di mortalità di 7 volte per questo tumore.

Cosa rimane da fare?

La strategia vaccinale contro ilPapillomavirus sta andandoverso un'offerta universale. Al 2015 si registrano globalmentecirca 120 programmi nazionali di immunizzazione contro l'HPV. L'Italia ha raccomandato a partire dal 2007 l'offertaattiva e gratuita alle ragazzenel corso del dodicesimo annodi vita e, con l'entrata in vigore del Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV)20172019, è prevista l'estensione dell'offerta attiva e gratuita a tutti i dodicenni, siamaschi che femmine. Questa strategia, che include nel programma vaccinale i due sessi,può produrre una rilevante riduzione dell'impatto dell'infezione da HPV. Ridurre l'infezione da HPV non vuol diresolo ridurre il rischio di sviluppare tumori e patologie correlate a tale infezione, ma ancheridurre il carico di stress cheun'infezione da HPV comporta al diretto interessato. La scuola è la sede ideale per la formazione e l'informazione di

studenti, insegnanti e genitorie può essere presa in considerazione quale possibile sedevaccinale, in funzione delle peculiarità territoriali e organizzative delle Aziende sanitarie.È fondamentale la formazionecontinua per tutti i professionisti sanitari, medici e non medici, al fine di determinare unappropriato uso dello "strumento vaccino" nonché l'uniformità del messaggio motivazionale attraverso formazionee informazione per la popolazione generale e un corretto utilizzo dei social media e deinuovi mezzi di comunicazione e la presenza di un controlloistituzionale. In quest'ambitoun ruolo rilevante nell'informazione e comunicazione èproprio quello dei medici dimedicina generale e dei pediatri di libera scelta, che devonocondividerne i programmi edessere considerati una componente attiva nella politica vaccinale. È ormai da anni dimostrata l'efficacia della prevenzione primaria dell'infezione da HPV. Ma sempre di più appaiono le osservazioni che richiamano un'esigenza di prevenzione primaria e secondaria dell'infezione e quindi della comparsa di un'evoluzione neoplastica da HPV. Vi sono alcune aree che in un contesto di politica vaccinale stabilizzata o in evoluzione meritano attenzione. Un tema non spesso approfondito riguarda l'herd effect che riassume la capacità di ridurre la

comparsa di un'infezione anche in persone non vaccinate quando il numero delle persone vaccinate in una determinata zona di contagio raggiunge certi livelli (40. Malagón et alii, 2018). Con una certa enfasi è stato valutato l'herd effect come un percorso interessante per ridurre il rapporto costo/efficacia di una vaccinazione preadolescenziale. Ma in realtà il risultato a distanza non è così significativo. Infatti, un'analisi successiva sull'herd effect può evidenziare un non successo della stessa, considerando anche la variazione della distribuzione geografica a distanza di tempo dei soggetti vaccinati o non vaccinati: insomma l'herdeffect ha valore in un contesto geografico specifico e immobile. È poi necessario che i decisori politici considerino che effetti di non raggiungimento di livelli di efficacia vaccinale possono condurre a riduzione di risultati nelle donne non vaccinate e a non copertura delle lesioni anogenitali negli uomini. L'importanza dell'herd effect è stata dimostrata anche dal lavoro di Lehtinen et alii (41. Lehtinen et alii, 2018). In quest'ambito è fondamentale il ruolo dei media nel veicolare una continua e corretta informazione. Bisogna quindi produrre formazione nel giornalismo scientifico e non utilizzare insieme vecchi e nuovi strumenti di comunicazione, ma saper approfittare dei nuovi mezzi di comunicazione che la tecnologia mette a disposizione.O


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Nello specifico(47. Joura et alii, 2012)

• Le donne che sono state precedentemente vaccinate e che hanno subito un trattamento chirurgico a livello della cervice uterina hanno evidenziato una riduzione del rischio di sviluppare qualsiasi patologia HPV correlata pari al 46,2%.

• Le donne che sono state precedentemente vaccinate e alle quali è stata posta diagnosi dicondilomi genitali, di neoplasia intraepiteliale della vulva o della vagina, hanno evidenziatouna riduzione del rischio di sviluppare qualsiasi patologia HPV correlata pari al 35,2%.

• Le donne che sono state precedentemente vaccinate e alle quali è stata posta diagnosi dicondilomi genitali ricorrenti, o di neoplasia intraepiteliale della vulva di grado I o della vagina sempre di grado I, hanno evidenziato una riduzione del rischio di sviluppare qualsiasi patologia HPV correlata pari al 60,3%.

Il ruolo nella prevenzione delle recidive

Non vi sono più dubbi sull'importanza della prevenzione primaria della vaccinazione antiHPV inambito oncologico. Un discorsomeritevole di approfondimenti è la prevenzione secondaria. Può la vaccinazione antiHPV svolgere un ruolo significativo nei pazienti che sono stati operati di patologia neoplastica, al fine di evitare o limitare la comparsa di recidive? E se la risposta a questa domanda è affermativa, vale per tutti i tumori legati all'infezione daHPV? Il vaccino può essere efficace contro l'infezione da HPV inpiù sedi anatomiche e quindi nelridurre o impedire la sequenza:infezione (ricorrente) > displasia >neoplasia intraepiteliale > carcinoma invasivo (42. Beachler et alii, 2016). L'Human Immunodeficiency Virus (HIV) predispone per la persistenza dell'infezione da HPV,e quindi favorisce prima l'insorgenza di una displasia e poi di uncarcinoma dell'ano. La vaccinazione contro l'HPV riduce lacomparsa di neoplasie intraepiteliali dell'ano anche in pazienti già

trattati per questa patologia neoplastica, e quindi la vaccinazioneuniversale contro l'HPV rappresenta la migliore strategia per la protezione contro il carcinoma dell'ano nei gruppi ad alto rischio (43. Palefsky et alii, 2011; 44. Barroso, 2013). È stato recentemente osservato che la presenza dimultipli genotipi di HPV può compromettere il trattamento se questo è condotto in ritardo. Pazienti con tumori che contengono forme multiple di HPV e in

particolare genotipi appartenentialle specie alfa 7 e 9 hanno un alto grado di ricorrenza a distanza del tumore e quindi un indice disopravvivenza peggiore (45. Kaliff et alii, 2018). È importante citare il lavoro diDion et alii (46. Dion et alii, 2017)che ha valutato se la vaccinazione antiHPV potesse essere considerata un trattamento adiuvanteper i soggetti con patologie HPV correlate. È stata condotta una review nell'agosto del 2015, che ha individuato 326 articoli che hanno utilizzato la vaccinazionecome prevenzione secondaria.Lo studio ha evidenziato che l'utilizzo della vaccinazione come trattamento adiuvante nei casi di patologie attive, si registrava una diminuzione della ricorrenza dipatologia, una diminuzione delcarico di malattia e un aumentodi intervallo tra gli interventi chirurgici. Un altro studio da citare è quello di Joura et alii (47. Joura et alii, 2012), che ha evidenziato come la vaccinazione preventiva con vaccino 4vHPV nelle donne con trattamento chirurgico per patologie HPV correlate, riducesse significativamente l'incidenza di

La vaccinazione antiHPV: nuove prospettive

Il vaccino puo' essere efficace in questa sequenza: infezione displasia neoplasia intraepiteliale carcinoma invasivo da HPV


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A fronte di una maggiore aspettativa di vita gli esiti del trattamento assumono una valenza preponderante

patologie HPV correlate, anchequelle di alto grado di rischio. Lo studio ha arruolato 17.622 donne di età compresa tra 15 e 26 anni, randomizzate con rapporto 1:1 aricevere il vaccino o il placebo. Un campo ancora poco conosciuto, ma ben presente agli esperti del settore è quello della popolazione non vaccinata che èstata sottoposta a terapia per CIN 23/Carcinoma in situ. Vi sono dati solidi che dimostrano come la vaccinazione contenentegenotipi 16 e 18 sia efficace nel prevenire le recidive. Nel lavoro di Kang et alii (48. Kang et alii,2013), è stata valutata l'efficaciadella vaccinazione del vaccino 4vHPV in 737 pazienti, di età compresa tra 20 e 45 anni, con diagnosi di CIN 2 e 3, dopo trattamento con LEEP (loop electrosurgical excision procedure) al fine di prevenire recidive di CIN 2 e 3. Lo studio ha evidenziato chenel gruppo di pazienti vaccinati(360 pazienti), 9 pazienti (2,5%) hanno sviluppato recidive, mentre 27 pazienti (7,2%) nel gruppodei pazienti non vaccinati hanno sviluppato recidive, con elevata significatività statistica. Gli autori hanno concluso che la vaccinazione con vaccino 4vHPV dopo iltrattamento con LEEP può prevenire recidive di CIN 2 e 3. Un altro dato a supporto di quello precedente ci viene ancora dallo studio di Joura et alii (47. Joura et alii, 2012), una posthoc analisi degli studi Future I e II, in cui si rileva che le donne sottoposte a trattamento per neoplasia intraepiteliale di alto grado e che erano state in precedenza vaccinate con vaccino antiHPV4vHPV presentavano un rischio di recidiva significativamente inferiore alle non vaccinate. Questa osservazione viene replicata anche dallo studio italiano SPERANZA (SPERimentazione ANti

HPV Zona Apuana), dove il vaccino 4vHPV è stato somministrato in 172 donne di età 1845 anni con diagnosi di lesioni precancerose cervicali di alto grado (CIN2+) o cancro cervicale microinvasivo (£ FIGO Stage IA1) dopo conizzazione (LEEP) (49. Ghelardi et alii, 2018). Lo studioha dimostrato di ridurre in modo statisticamente significativo il rischio di ricorrenza clinica dell'81%. Una considerazione interessante deriva dalla valutazione che il tipo di HPV riscontrato maggiormente nel gruppo di controllo è stato HPV 16 (63,6%) mentre i tipi di HPV nei due casidi ricorrenza del gruppo vaccina

0b01ac058001d124).Si tratta infatti di età corrispondenti: la prima ad una importante attività sessuale della popolazione giovane e la seconda a unaimportante ripresa sessuale in una popolazione spesso soggetta a recenti separazioni. L'allungamento dell'aspettativa divita, e con esso della attività sessuale delle persone, ci deve farritenere che potremmo considerare una vaccinazione anchedopo i 45 anni, soprattutto inchi è sessualmente attivo e spesso con partner multipli. Vienequi ripreso, come già menzionato, il trial clinico di fase III cheha valutato l'efficacia del vaccino 9vHPV nelle donne tra 16 e 26anni (24. Huh et alii, 2017). Leanalisi hanno dimostrato un'efficacia nei confronti dell'infezionee della patologia dovuta ai genotipi HPV 31, 33, 45, 52 e 58, la quale efficacia non è risultata inferiore nei confronti dei genotipi HPV 6, 11, 16 e 18 a 1 mese dopo la vaccinazione rispetto alvaccino 4vHPV. In questo studio è stata documentata la persistenza dell'efficacia nei confrontidell'infezione e della patologia a più di 6 anni, un profilo di immunogenicità simile rispetto ai genotipi HPV 6, 11, 16 e 18, unariduzione delle anomalie citologiche della cervice uterina e delle procedure cliniche. Tutti questi risultati insieme suggeriscono una sostanziale protezione neiconfronti della patologia causatadai genotipi HPV 31, 33, 45, 52e 58, il che aumenta la protezione contro i genotipi HPV 6, 11, 16 e 18, rispetto al vaccino 4vHPV (24. Huh et alii, 2017).

Il ruolo nella prevenzione delle patologie dell'orofaringe

Classicamente, i carcinomi oro

to sono stati HPV 33 e 82.

I profili degli adulti

Una considerazione a parte merita il capitolo dell'età vaccinale. Le indicazioni all’utilizzo del vaccino 9vHPV non presentano alcun limite superiore di età. Dalpunto di vista epidemiologico lefasce 25 e 45 anni rappresentano comunque due picchi dell’infezione nella popolazione adulta(4. European public assessmentreport (EPAR) for Gardasil 9, http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human /med i c i ne s /003852/hu man_med_001863.jsp&mid=WC


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Attenzione al recente aumento di prevalenza dell'infezione da HPV nel contesto dei carcinomi orofaringei

faringei non HPVcorrelati sonoassimilabili all'ampia famiglia deitumori di testa e collo, caratterizzati quindi da un picco di incidenza nell'età avanzata e da unostretto legame con fattori di rischio classici, come il fumo e l'alcol. Tuttavia, negli ultimi decenni è stata identificata unanuova popolazione di pazienti inprogressiva crescita e con caratteristiche nettamente diverserispetto a quelle precedentemente osservate. In particolare,questi pazienti risultavano essere in media più giovani, con unafrequenza minore di fattori dirischio convenzionali (fumo e alcol) e con risultati prognosticisignificativamente migliori (50.Fakhry et alii, 2008). Si trattava,infatti, di pazienti affetti da carcinoma orofaringeo HPVcorrelato, un gruppo di soggetti precedentemente non identificatoper via della loro minore prevalenza. Attualmente, l'incidenza di carcinomi orofaringei è in progressiva crescita in tutto il mondo (inparticolare nel nordAmerica enordEuropa), con una relativa prevalenza nel sesso maschile(51. Gillison et alii, 2015). Talefenomeno, indagato da svariatemetanalisi (52. Mourad et alii,2017; 53. Mehanna et alii, 2013),è legato principalmente all'aumento di prevalenza dell'infezione orale da genotipi ad alto rischio di HPV e, di conseguenza,a un'aumentata incidenza di carcinomi orofaringei HPVcorrelati. L'entità di questo incrementoha portato a definire la situazione come una vera e propria epidemia di HPV (54. Dalianis,2014). Secondo lo studio di Mehannaet alii (53. Mehanna et alii,2013), la prevalenza dell'HPVnel contesto dei carcinomi orofaringei (a livello globale) è in

fatti passata da circa il 40% prima del 2000 (con percentualiancora minori negli anni '90) apiù del 70% dopo il 2005. Questa crescita sembra essere rapida e progressiva, con dati piùrecenti che dimostrano prevalenze superiori al 90% nelnordEuropa (55. Näsman etalii, 2009). Nello specifico, il genotipo diHPV più comunemente associato a questi tumori è il 16, responsabile di circa l'84% deicarcinomi orofaringei HPV correlati (56. de Sanjosé et alii,2010; 57. de Sanjosé et alii,2013; 58. Alemany et alii, 2014;59. Castellsagué et alii, 2016). Gli

62. Kreimer et alii, 2010), conpicchi del 18% quando si effettuano analisi più estese (6. Bruni et alii, 2017). Tale variabilitàè legata all'area geografica analizzata, ai genotipi inclusi nellostudio e alla metodica utilizzataper la determinazione. È comunque possibile osservare come vi sia un ampio gruppo diindividui caratterizzati da un'infezione silente, senza l'immediato sviluppo di lesioni benigne o neoplastiche, per i quali ilmeccanismo di iniziazione eprogressione neoplastica non èancora chiaro. Il numero di partner sessuali (inparticolare per quanto riguardail sesso orale) è risultato essereil principale fattore di rischiomodificabile per questa infezione (61. Orosco et alii, 2016; 63.D'Souza et alii, 2007). A questo,si aggiunge il sesso maschile, incui si evidenzia una prevalenzadi infezione tre volte superiorerispetto alle donne. Sembra chele recenti modifiche epidemiologiche precedentemente descritte siano principalmentecorrelate a un'alterazione progressiva delle abitudini sessuali,con un aumentato rischio di infezione (64. Herbenick et alii,2010). In generale, il carcinoma orofaringeo HPVcorrelato rappresenta una neoplasia separata dalgruppo dei tumori del distrettotestacollo e le sue differenzepossono essere osservate insvariati versanti: l'epidemiologia, i meccanismi genetici e molecolari, la presentazione clinica, la risposta alla terapia e laprognosi. Per quanto siano già state citatele diverse caratteristiche epidemiologiche, è importante sottolineare come queste portino auna modifica della gestione deipazienti nella pratica clinica

ulteriori genotipi ad alto rischio(in particolare il 33 e il 18, inclusi nel vaccino 9vHPV) sonoidentificabili in poco più del 10%dei casi. Questo rappresenta unsignificativo vantaggio dal puntodi vista della potenziale copertura vaccinale, infatti il vaccino9vHPV ha la potenzialità di prevenire l'infezione da parte dellaquasi totalità dei genotipi legatia questa patologia. In generale, la prevalenza di infezione orale/orofaringea dagenotipi di HPV ad alto rischioè altamente variabile nella popolazione: può andare dallo 0%al 6% circa (60. Ernster et alii,2009; 61. Orosco et alii, 2016;


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L'esperienza sui carcinomi orofaringei HPV correlati richiede di migliorare la conoscenza sulla diffusione della infezione

quotidiana. Infatti, si tratta nellamaggior parte dei casi di pazienti più giovani, appartenentia una classe socioeconomicapiù elevata, con uno stile di vitapiù sano, minori patologie associate e una minore dipendenzadal fumo (per quanto questosembri avere un ruolo promuovente anche nei tumori HPVcorrelati) (63. D'Souza et alii,2007). Tali differenze hannoportato alla necessità di trovareun nuovo equilibrio nella terapia di questi pazienti. A frontedi una maggiore aspettativa divita e un maggiore impegno sociale e lavorativo, gli esiti deltrattamento (complicanze e sequele a lungo termine) assumono una valenza preponderante,in particolare in relazione allamigliore prognosi. L'obiettivo èquello di ottenere gli stessi risultati dal punto di vista dellasopravvivenza, riducendo l'invasività e gli esiti del trattamento.Si è passati quindi a considerarela possibilità di sfruttare tecniche chirurgiche miniinvasive(come la chirurgia roboticatransorale) e regimi di terapianonchirurgica (radio e chemioterapia) meno dannosi per ilpaziente (65. de Almeida et alii,2014). Attualmente, sono in corso svariati trial clinici finalizzati all'identificazione del giustoequilibrio fra efficacia terapeutica ed effetti collaterali (66.O'Sullivan et alii, 2013; 67. Sturgiset alii, 2015; 68. Bhatia et alii,2015; 69. Urban et alii, 2014).Tuttavia, visto il recentissimosviluppo di questa problematica,non vi sono ancora dati sufficienti per alterare le attuali indicazioni di trattamento. Anche dal punto di vista genetico e molecolare, i carcinomiorofaringei HPVcorrelati sonoradicalmente diversi dalla loro

controparte HPV negativa. IlCancer Genome Atlas (TCGA)(70. Cancer Genome AtlasNetwork, 2015) ha fornito degliessenziali dati di caratterizzazione genetica di centinaia di carcinomi squamocellulari del distretto testacollo (fra cui anchecarcinomi orofaringei HPVcorrelati). È stato quindi possibileconfermare la sostanziale differenza dei tumori mediati dall'infezione da HPV, i quali si basanosu meccanismi di attivazionemolecolare separati rispetto allealtre neoplasie. Questo è principalmente dovuto all'influsso delle proteine E6 ed E7 (parte costituente dell'HPV) sulla rete di

TNM) e quella linfonodale (categoria di N) può portareall'impossibilità di identificare iltumore d'origine in presenza dilinfonodi laterocervicali metastatici positivi per l'HPV. Questo scenario, anch'esso caratterizzato da un'aumentata incidenza nell'ultimo decennio, sidefinisce come "carcinoma aprimitività ignota" (71. Strojanet alii, 2013). È comunque necessario sottolineare come le diverse caratteristiche biologiche dei carcinomiorofaringei HPVcorrelati si traducano (a prescindere dallo stadio di malattia) in risultati prognostici nettamente migliori rispetto alla controparte HPVnegat iva . Questo è statoampiamente dimostrato da svariati studi, fra cui l'importantelavoro di Ang e collaboratori (72. Ang et alii, 2010) pubblicatosul New England Journal of Medicine, includente una coorteomogenea di 323 pazienti. Infine, queste differenze clinichee prognostiche hanno portato auna modifica del sistema di stadiazione TNM, che nel passaggiodalla 7° all'8° edizione ha introdotto una diversa classificazioneprognostica per i carcinomiorofaringei HPVcorrelati rispetto a quelli non HPVcorrelati (73. Brierley et alii, 2017). Sitratta della prima stadiazione ufficiale differenziata in base a unfattore molecolare nella storia dell'oncologia del distretto testacollo. Una volta chiarito il ruolo chiave dell'HPV nell'ambito della patologia oncologica, è necessariocitarne l'impatto su altre malattie a livello delle vie aerodigestive superiori, nelle quali la vaccinazione può avere un effettoaltrettanto significativo. Le piùfrequenti sono il papilloma squamoso (in particolare a livello del

regolazione genomica. Queste differenze a livello deimeccanismi costitutivi dei carcinomi orofaringei HPVcorrelati si traducono in differenzenel comportamento biologicodella neoplasia. Infatti, questitumori tendono a presentarsicome lesioni precoci (di dimensioni minori e con minore infiltrazione) a livello locale, macon un maggiore interessamento metastatico dei linfonodi laterocervicali (che sono spessonumerosi e di grandi dimensioni) (50. Fakhry et alii, 2008). Inalcuni casi, tale squilibrio fral'estensione locale (categoria diT, secondo la classificazione


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È necessario osservare l'influsso della vaccinazione per HPV come misura di prevenzione del carcinoma orofaringeo

cavo orale e dell'orofaringe), ilcondiloma acuminato e la verruca volgare (principalmente a livello del cavo orale). Per quantol'impatto sulla salute dell'individuo non sia significativo comequello di un carcinoma orofaringeo, queste patologie assumono una valenza non trascurabile inuna visione di salute generale,per via della loro maggiore incidenza. Infine, una patologia rara (prevalenza di 2:100.000 negli adulti e 4:100.000 nei bambini), ma strettamente correlata all'infezioneda HPV (genotipo 6 e 11), è la papillomatosi respiratoria ricorrente. Questa patologia è caratterizzata dallo sviluppo (soprattutto in età pediatrica, per trasmissione maternofetale) di diversi papillomi a carico della laringe o diregioni contigue del tratto respiratorio. Questi papillomi spessointerferiscono con la respirazione e la fonazione e possono recidivare frequentemente, richiedendo l'esecuzione di svariati interventi chirurgici nel corso della vita del paziente. Senzatrattamento, il disturbo è potenzialmente fatale per via della progressiva ostruzione delle vierespiratorie. Quindi, nel distretto testacollo,la vaccinazione per l'HPV si colloca in questo complesso contesto di patologie, caratterizzate da uno spettro variegato per quanto riguarda impatto clinico e incidenza. Le evidenze dirette dei suoi vantaggi sono tuttora scarsese confrontate con quelle disponibili per il carcinoma della cervice uterina. Tuttavia, è possibile individuare alcuni studi in grado di anticiparne le potenzialità anche in questa regione anatomica. Prima di tutto, è necessario citare gli svariati trial clinici randomizzati di fase III che hannodimostrato una significativa ri

duzione dell'incidenza di infezioni anogenitali, verruche genitali e lesioni precancerose cervicali o anali da HPV 16/18 aseguito dell'implementazionedei programmi di vaccinazione(74. Markowitz et alii, 2012; 75.Kreimer et alii, 2011; 76. Munozet alii, 2010; 77. Lehtinen et alii,2016). Questo fornisce una prima prova indiretta del possibile effetto di tale misura anche a livello delle vie aerodigestive superiori. L'analogia può essere ulteriormente rafforzata dall'evidenza di una protezione dall'infezione orale dal papillomaviruscanino nel modello animale dopo vaccinazione (78. Suzich et

ti. Il confronto fra soggetti nonvaccinati e vaccinati ha mostratouna riduzione dell'88% nel tasso di infezione orale/orofaringea dei4 genotipi inclusi nel vaccino utilizzato nella popolazione Americana (6, 11, 16 e 18), passando da una prevalenza dell'1,61% allo 0,11%. Questi dati aiutano a sostenerela posizione emergente del College of American Pathologists sulla "Evidence Based Guideline"sulla determinazione, applicazione, interpretazione e considerazione sui test per HPV nei carcinomi della testa e del collo comeritenuto rilevante dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (82. Fakhry et alii, 2018).Tuttavia, sebbene le prospettive siano positive, mancano ancora i dati necessari a confermare l'efficacia del vaccino nella prevenzione del carcinoma orofaringeoHPVcorrelato. Infatti, l'ampio intervallo di latenza fra l'infezione orofaringea da HPV e lo sviluppodi tumori HPVcorrelati e l'età diincidenza più avanzata di questi tumori, non permettono ancoradi valutare gli effetti della campagna vaccinale (relativamente recente). In futuro, sarà possibile osservare l'influsso diretto diquesta misura di prevenzionesull'incidenza globale del carcinoma orofaringeo. Infine, la prevenzione terziaria(riduzione delle recidive) rappresenta un'ulteriore potenzialità della vaccinazione per l'HPVanche nell'ambito della patologiadelle alte vie aeree e digestive,come già citato nel Capitolo relativo. Questo è particolarmente vero per la papillomatosi respiratoria ricorrente, per la quale sono presenti diversi studiche dimostrano una riduzionedella frequenza di recidive (e unaumento dell'intervallo temporale fra le stesse) nei pazienti af

alii, 1995). Inoltre, ulteriori studi hanno mostrato la produzione di un alto titolo di anticorpiHPVspecifici nei fluidi dellamucosa orale (saliva e trasudato mucoso) nei soggetti vaccinati (79. RowhaniRahbar et alii,2009; 80. Handisurya et alii,2016). Un recente studio di Chaturvediet alii (81. Chaturvedi et alii,2018), presentato nel 2017 almeeting dell'American Society ofClinical Oncology (ASCO) epubblicato quest'anno, ha mostrato i primi risultati diretti della vaccinazione sulla prevalenza diHPV a livello orale/orofaringeo in un totale di 2.627 giovani adul


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La vaccinazioneantiHPV si stacca decisamente dalle vaccinazioni profilattiche per malattie infettive sia nei giovani che negli adulti

fetti che vengono trattati con ilvaccino 4vHPV (83. Mauz et alii, 2018).

Il potenziale ruolo nella terapia dell'infertilità

Lo sviluppo dell'infezione da HPV e delle manifestazioni cliniche a esso correlate, è legato a fenomeni di ridotta immunitàindividuale, ripetuto contagio esoprattutto alla persistenza delvirus nel sito di infezione. È stato dimostrato sia nel maschioche nella femmina che la clearance virale può richiedere moltimesi e spesso anche anni. Alcune evidenze suggeriscono unpotenziale effetto del vaccinoanche in soggetti che abbianogià contratto l'infezione (84.Giuliano et alii, 2011; 85. van derBurg et alii, 2011). In questi pazienti, la somministrazione del vaccino aumenterebbe il numero dei soggettiche eliminano l'infezione rispetto a quelli trattati con placebo,ridurrebbe i tempi di guarigionee soprattutto ridurrebbe in modo molto significativo la comparsa di tutte le lesioni HPVcorrelate. Pertanto, la vaccinazione antiHPV si stacca decisamente dalle vaccinazioni profilattiche per malattie infettive sianei giovani che negli adulti.L'obiettivo è più avanzato e ilconcetto di profilassi del tumore che può venire da un contatto o da un rapporto sessuale haaperto e continua ad aprire interpretazioni diverse non solonel vaccinando, ma nell'ambiente famigliare o amicale dellostesso, e comunque nei confronti dei doveri di rispetto chela società e l'autorità deve portare alla salute del cittadino. Anche in paesi ad avanzata libertàindividuale (sessuale) l'infezionee di conseguenza la relativa pro

filassi infettivologica, non sempre appaiono come "the natural thing to do". Di conseguenza nederivano da un lato gli impegnidell'autorità e la visione di investimento economico per la salute, ma soprattutto il tipo e lasede dell'informazione e quindil'induzione alla vaccinazione. Tale tema poi si presenta in mododiverso nel contesto dei ragazzio dei giovani, nel contesto deigenitori, o nel contesto dellapersona adulta e nel suo percorso di rapporti personali (86.Patty et alii, 2017). In questo contesto, è importante citare lo studio di Damke etalii del 2017 (87. Damke et alii,

attraverso metodiche di ibridazione in situ, gli autori hanno dimostrato che nei liquidi seminaliinfetti il virus è legato alla testadegli spermatozoi e in questi casi è in grado di indurre una significativa riduzione della motilità spermatica. Kaspersen et alii (90. Kaspersenet alii, 2011) hanno riscontratoche il 16.0% dello sperma di donatori conteneva HPV. Inoltre,Foresta et alii (91. Foresta et alii,2011) hanno dimostrato la presenza di HPV DNA adeso aglispermatozoi all'interno dellebanche di crioconservazionededicate alla preservazione dellafertilità in pazienti oncologicicandidati a cicli di chemioterapiae/o di radioterapia. Tra i campioni analizzati, oltre il 6% mostrava una positività per HPV ein circa il 66% di questi l'infezione era a carico di ceppi ad altorischio. Recentemente, l'infezione da HPV a carico dell'epiteliodel pene è stata associata allapresenza del virus nello sperma,suggerendo che l'HPV seminalepossa risultare dall'esfoliazione dei cheratinociti infettatidell'uretra peniena (92. Luttmeret alii, 2016). Pertanto, i campioni seminali vengono considerati oggi di alto valore diagnostico per valutare la presenza di infezione da HPV neimaschi asintomatici (93. Lapriseet alii, 2014). Un totale di 229 campioni di sperma è stato preso da maschi nella Sperm Analysis Section del Sao Camilo Laboratory di Maringa, Brasile, tra l'ottobre 2015 e il marzo 2016.L'HPV DNA è stato riscontratonel 16,6% dei campioni. Di questi, il 10,5% aveva un'infezioneda singolo genotipo di HPV, il6,1% presentava infezioni damultipli genotipi, il 5,7% presentava infezione esclusivamente dagenotipi ad alto rischio e il 6,1%

2017), e lo studio di Dunne etalii del 2006 (88. Dunne et alii,2006), dove gli autori hanno riscontrato l'HPV DNA nel 10%dei campioni seminali di giovanimaschi sessualmente attivi e asintomatici. Inoltre, uno studio di screening per l'HPV condottosu 100 giovani maschi diciottenni che riferivano rapporti sessuali non protetti, ha messo inluce una prevalenza del virus alivello seminale pari addiritturaal 25% (89. Foresta et alii, 2010).In questi soggetti, l'infezione seminale si associava a una significativa riduzione della motilitàspermatica indipendentementedal ceppo riscontrato. Inoltre,


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E' necessarioporre attenzione ai fattori di rischio per la infezione seminale da HPV

presentava infezione esclusivamente da genotipi a basso rischio. I campioni associati a genotipo singolo o a genotipi multipli presentavano una viscositàanomala, mentre i campioni positivi per più genotipi erano affetti da oligozoospermia, aumento del pH dell'eiaculato eincremento del numero di leucociti seminali. Inoltre, uno studio condotto daGarolla et alii ha dimostratoun'elevata prevalenza di anticorpi antispermatozoo nei campioni seminali di soggetti infetti (94.Garolla et alii, 2013). Valutandoun'ampia popolazione di soggetti infertili, gli autori hanno dimostrato che mentre nei soggettinon infetti la prevalenza di anticorpi si aggirava attorno al 10%,nei soggetti con infezione daHPV tale percentuale saliva al26%. Inoltre, nel loro studio gliautori hanno dimostrato che lapresenza di anticorpi era strettamente associata all'infezione.Infatti, nel followup dei soggettiinfetti, l'eradicazione del virus siassociava in modo parallelo allariduzione della positività anticorpale. Diversi studi indicano che l'integrità del DNA spermatico è unodei principali parametri per valutare il grado di fertilità maschile(95. Agarwal et alii, 2003). Infatti,vi è una chiara evidenza che il maschio infertile possieda sostanzialmente una maggior percentuale di spermatozoi conDNA frammentato rispetto aisoggetti fertili di controllo (96. Evenson et alii, 1980; 97. Evensonet alii, 1999; 98. Irvine et alii, 2000; 99. Shen et alii, 2000; 100.Zini et alii, 2001). Per tale motivo, Garolla et alii nel 2011 hanno condotto uno studio al finedi valutare se l'infezione seminale da HPV potesse avere una relazione con l'integrità del DNA

spermatico (101. Garolla et alii, 2012). Su un campione di 22 pazienti infertili con infezione seminale da HPV e 13 soggetti fertili di controllo, gli autori nonhanno osservato differenze significative nell'integrità nuclearedegli spermatozoi tra i due gruppi. In uno studio successivo,CortésGutiérrez et alii hannovalutato il grado di frammentazione del DNA spermatico intre gruppi di soggetti: 22 maschiinfertili normozoospermici, 9donatori fertili e 7 maschi confattori di rischio per infezioneda HPV (102. CortésGutiérrez etalii, 2017). I loro risultati hannodimostrato da un lato un incre

2010). Curiosamente, la locazione dell'HPV nei soggetti infertili mostrava una prevalentedistribuzione a carico deglispermatozoi mentre nelle altrepopolazioni il virus era legatosoprattutto alle cellule uroteliali di sfaldamento. Questo riscontro, suggeriscono gli autori, potrebbe rivestire un ruoloimportante nell'indurre l'alterazione dei parametri seminaliosservata nei soggetti infertili. È interessante sottolinearequanto emerso da una revisionesistematica e da una metanalisidella letteratura uscita nel 2014,realizzata per valutare la prevalenza di HPV nel liquido seminale (93. Laprise et alii, 2014). I ricercatori, hanno riportato unaprevalenza pari al 16% nella popolazione infertile e del 10%nella popolazione generale.Analogamente, in una successiva metanalisi, Foresta et aliihanno descritto una prevalenzavariabile dell'infezione seminaletra il 2% e il 31% nella popolazione generale che sale tra il10% e il 36% negli uomini conun problema di infertilità dacausa inspiegata (104. Foresta etalii, 2015). Nell'aprile 2018 è stata pubblicata un'ulteriore metanalisi(105. Xiong et alii, 2018) che havalutato la correlazione tra infezione seminale da HPV e infertilità maschile. L'analisi sistematica della letteratura è stata condotta utilizzando PubMed, Medline, Embase, Web of Science eCochrane Library database, al finedi individuare le più rilevantipubblicazioni fino al 6 maggio2017. In totale, sono stati inclusi nel lavoro 8 articoli che hanno coinvolto 1.955 soggetti. Idati emersi dalla metanalisi hanno confermato che l'infezioneseminale da HPV è un fattore dirischio per l'infertilità maschile.

mento di infezione da HPV neimaschi infertili rispetto ai soggetti fertili, tuttavia come nellostudio precedente, l'indice diframmentazione del DNA spermatico non è risultato significativamente aumentato nel seme dei soggetti con HPV. Un altro studio che ha presoin considerazione i fattori dirischio per l'infezione seminaleda HPV ha riportato le seguenti percentuali di HPV nelseme: 54% nei soggetti affettida condilomi genitali, 41% neisoggetti con partner HPV positivo, 10% nei soggetti infertilie 2% nei soggetti fertili di controllo (103. Foresta et alii ,


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Il riscontro di HPV nel liquido spermatico sembra essere fortemente predittivo di esito negativo della gravidanza

La prevalenza di HPV nellosperma dei maschi infertili appare quindi essere più alta di quella della popolazione generale.Inoltre, i dati della letteraturasuggeriscono che la presenza diHPV nel seme, sarebbe in gradodi ridurne la motilità, di indurrela presenza di anticorpi e di modificare il pH seminale (101. Garolla et alii, 2012; 106. Rintala etalii, 2004; 107. Lee et alii, 2002;108. Souho et alii, 2015). Questiaspetti suggeriscono inoltre chei maschi di coppie infertili coninfezione seminale da HPV, potrebbero presentare dei disturbi a carico delle ghiandole accessorie, ovvero prostata e vescicole seminali, potenzialmenteresponsabili di un peggioramento della fertilità. Sulla base di queste evidenze,sono stati condotti ulteriori studi finalizzati alla comprensionedel ruolo dell'infezione seminalecome fattore di rischio di infertilità maschile e di coppia. Latrasmissione del virus può avvenire oltre che per contatto cutecute anche attraverso l'attività sessuale per il passaggio dielementi presenti nel liquido seminale all'interno del tratto genitale femminile. Quest'ultima modalità di trasmissione ha destato tra gli esperti molte preoccupazioni circa il potenziale ruolo negativo dell'infezione seminale da HPV sia sulla fertilità naturale che sugli esiti dei trattamentidi PMA (Procreazione Medicalmente Assistita). Studi recentiindicano che l'infezione seminale da HPV sarebbe presente nel10%35% di maschi che si sottopongono a tecniche di fecondazione assistita e sarebbe in grado di ridurre l'outcome riproduttivodelle tecniche di fecondazioneassistita (104. Foresta et alii,2015; 109. Schillaci et alii, 2013).In particolare, uno studio con

dotto su coppie che si sottoponevano a fecondazione invitro,ha riportato che il principalefattore prognostico negativoper l'ottenimento della gravidanza è rappresentato dalla presenza del virus nel liquido seminale (110. Perino et alii, 2011). Inoltre, nel 2017 Lyu et alii hanno pubblicato una metanalisi, sulrapporto tra infezione seminaleda HPV e infertilità maschile(111. Lyu et alii, 2017). Da una metanalisi condotta su31 studi, comprendenti 5.194maschi, è emersa una prevalenza di infezione seminaledell'11,4% nella popolazionegenerale (n = 2.122) e del

gruppi di ricerca del Prof. Foresta e del Prof. Francavillahanno condotto uno studio invitro incubando sia spermatozoi non infetti che spermatozoitransfettati con le proteine E6ed E7 di HPV con gli ovociti diHamster (112. Foresta et alii,2011). I risultati di questo studio sperimentale sono stati sorprendenti. Infatti, i ricercatorihanno dimostrato che gli spermatozoi infetti, pur penetrandoin minor numero l'ovocita diHamster, sono in grado di portare il DNA virale all'internodella cellula uovo e sono capacidi indurre i processi di replicazione cellulare e di formarel'embrione. Queste osservazioni hanno indotto gli studiosi a ipotizzareche i peggiori risultati osservatinelle tecniche di PMA da soggetti con infezione seminale,possano essere legati a un'alterazione dei meccanismi di fertilizzazione e di sviluppo embrionale indotti dalle proteine virali.In questa direzione vanno i risultati di uno studio che ha valutato la presenza del DNA diHPV nel liquido seminale disoggetti infertili e il successo riproduttivo sia naturale che conPMA (113. Garolla et alii, 2016).Lo studio condotto su 226 soggetti infertili di cui 172 non infetti e 54 con HPV DNA nel liquido seminale, ha messo in luce una significativa riduzionedella percentuale sia delle gravidanze naturali, sia di quelle ottenute con inseminazione intrauterina, che di quelle con IntraCytoplasmic Sperm InjectionICSI (8,1% vs 0%, 20% vs9,5%, e 40,8% vs 18,2% rispettivamente). Inoltre, nel gruppodei soggetti infetti è stato riportato un tasso di abortivitàsignificativamente più elevatorispetto al gruppo di controllo

20,4% nei soggetti afferenti allecliniche per la fecondazione assistita (n = 3.072). Il ceppo 16è risultato il genotipo più comune, con una prevalenza del4,8% nella popolazione generale e del 6% nei soggetti candidati a PMA. Anche in questocaso, è stato riportato un rischio significativamente aumentato di infertilità nei maschi infetti suggerendo che l'HPV a livello seminale potrebbe rappresentare un fattore di rischiodi infertilità nel maschio. Allo scopo di valutare se glispermatozoi possano fungereda carriers per trasportare il virus all'interno dell'ovocita, i


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Sono state valutate differenti strategie per lo sviluppo di vaccini da utilizzare per il trattamento delle patologie HPV correlate

(62,5% vs 16,7% rispettivamente). Pertanto, gli autori concludevano che la presenza di HPVnel liquido seminale comportauna riduzione del tasso di gravidanze naturali e assistite e unaumento del tasso di abortospontaneo. Sebbene l'esattomeccanismo con cui l'infezionespermatica sia in grado di compromettere la fertilità rimaneancora poco chiaro, questoaspetto potrebbe cambiare laclinica e l'approccio diagnosticoalle coppie infertili. Ad esempio, gli stessi autori hanno messo a punto un metodo di lavaggio degli spermatozoi con l'utilizzo di un enzima in grado dirompere il legame tra il virus ele proteine di superficie dellamembrana spermatica che lotengono adeso (101. Garolla etalii, 2012). Attraverso questometodo, gli studiosi hanno dimostrato che il lavaggio del seme infetto con eparinasi III è ingrado di eliminare completamente la presenza del virus dalla superficie dello spermatozoo.Nonostante questa procedurain vitro induca una significativariduzione della motilità spermatica, essa sembra non intaccareil DNA dello spermatozoo epertanto andrebbe studiata ulteriormente come possibilestrumento per preparare il seme dei pazienti infetti, al fine diridurre il rischio di trasmissione virale all'embrione e migliorare i risultati delle tecniche diPMA. Inoltre, sulla base dell'evidenzache la vaccinazione profilatticaper l'HPV accelera i tempi dieliminazione del virus nel liquido seminale (114. Foresta etalii, 2015), recentemente èstato condotto uno studio retrospettivo finalizzato a confrontare l'outcome riproduttivonaturale, in pazienti vaccinati e

non vaccinati (115. Garolla etalii, 2018). Gli autori hanno seguito, in followup per 12 mesi, 151 coppie infertili conpartner affetti da infezione seminale da HPV. Tra i partner,79 avevano ricevuto il vaccinomentre 72 lo avevano rifiutato.Nel gruppo dei vaccinati, parallelamente a un maggior tasso di guarigione, sono stati riscontrati un miglioramento deiparametri seminali e una maggior percentuale di gravidanzenaturali (36% contro 6%). Inoltre, tra le coppie in cui il partner aveva ricevuto il vaccino, iltasso di aborti si è rilevato significativamente ridotto rispet

che cliniche, sia durante la ricerca di una fertilità naturaleche prima del ricorso alle tecniche di riproduzione assistita.Infatti, attraverso l'eliminazionedei fattori di rischio, il lavaggiodel seme finalizzato a trattamenti di PMA e attraverso ilvaccino antiHPV, le coppie infertili (naive o con storia diaborti o precedenti cicli diPMA falliti), potrebbero ottenere importanti benefici in termini di figli nati (114. Foresta etalii, 2015).

Vaccini terapeutici/misti

Sono state valutate differentistrategie per lo sviluppo di vaccini terapeutici da utilizzare peril trattamento delle patologieHPV correlate, quali l'utilizzo divettori virali, acidi nucleici, peptidi, vaccini basati su proteine osu cellule, così come approccicombinati, e diversi candidatisono giunti alla fase della sperimentazione clinica. In base alleattuali conoscenze riguardo alciclo vitale dell'HPV, ai meccanismi molecolari dell'infezione,alla cancerogenesi, alla biologiatumorale, al microambiente tumorale e ai meccanismi immunitari di risposta tumorale,l'obiettivo di un vaccino terapeutico per la cura delle patologie ad alto rischio HPV correlate non è lontano dall'essereraggiunto (116. Chabeda et alii,2018). Un ulteriore approccio, valutatonello studio pubblicato da Yin etalii suggerisce che i vaccini cheutilizzano come target CD40possono fornire una piattaformaaltamente immunogena conpossibile beneficio clinico neiconfronti delle patologie maligne HPV correlate (117. Yin etalii, 2016).O

to a quello osservato nei nonvaccinati. In sintesi, il riscontro di HPVnello sperma sembra esserefortemente predittivo di esitonegativo della gravidanza. Inquest'ottica, la vaccinazioneadiuvante da un lato sembraassociata a una maggiore eradicazione dell'HPV nel liquido seminale e dall'altro si associa aun significativo aumento deltasso di gravidanze naturali e dinati vivi. Alla luce di questi dati, le coppie infertili con infezione da HPV nel liquido seminale dovrebbero ricevere uncounseling riproduttivo miratosulla base alle loro caratteristi


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Tabella 17Programma Vaccinale in Abruzzo

Femmine MaschiAnno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1345 Strategia Sistema Sanitario Nazionale

Schedula2 dosi < 14/15 (dalla metà del 2014)

3 dosi standard per il resto

La gratuità del vaccino è mantenuta per le coorti target. Il vaccino è offerto con pagamento agevolato alle femmine tra i 13 e i 45 anni.

Tabella 18

Esperienze regionali di best practice

Come già detto, tutte le Regioni in Italia hanno avviato l'offerta attiva e gratuita per le ragazze nel dodicesimo anno di vitaentro il 2008 e due Regioni giànella seconda metà del 2007,ma solo alcune hanno estesol'offerta ad altre fasce di età: 7Regioni (Valle d'Aosta, Piemonte, FriuliVenezia Giulia,Marche, Toscana, Liguria e Puglia) hanno esteso l'offerta attiva alla coorte di nascita compresa tra il quindicesimo e il diciottesimo anno di vita e la Regione Basilicata a 4 coorti (ragazze di 12, 15, 18 e 25 anni). Inoltre, a partire dal 2014,

Liguria, Veneto, FriuliVeneziaGiulia, le Province autonome

di Trento e di Bolzano, EmiliaRomagna, Toscana, Marche,Molise, Lazio, Campania, Puglia,Calabria, Sicilia, Sardegna hanno esteso l'offerta gratuita eattiva ai maschi nel dodicesimo anno di vita, mentre EmiliaRomagna e FriuliVenezia Giuliaoffrono il vaccino anche ai soggetti HIV positivi (118. Epicentro. http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/StrategieVaccini.asp). Nello specifico possiamo notare nelle tabelle (1737), i diversi programmi di vaccinazione seguiti dalle Regionial 31 dicembre 2016 (119. Human Papillomavirus and RelatedDiseases in Italy. Summary Report 2017. http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/ITA.pdf).

La prevenzione del tumore come obiettivo: dell'individuo, del medico, del mondo economico

L'adesione ai vaccini è basata sulla consapevolezza: è di fondamentale importanza il ruolo dei media e delle campagne informative che diventano strumenti di sanità pubblica

Programma Vaccinale in BasilicataFemmine Maschi

Anno di introduzione 2007 Età come target primario (anni) 12, 15, 18, 25 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1314, 1617, 1924 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è attivamente offerto gratuitamente alle femmine di 12, 15, 18 e 25 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta alle femmine di 12 e 15 anni delle coorti target durante i 3 anni fino alla loro convergenza con la coorte successiva e per 2 anni per le femmine di 18 e 25 anni. Il vaccino è offerto a pagamento agevolato per le femmine di età intermedia.


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Tabella 19

Programma vaccinale in CalabriaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1425 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta attiva per le coorti target. Il vaccino è offerto a pagamento agevolato alle femmine di età compresatra i 14 e 25 anni nella ASP di Reggio Calabria.

Tabella 20

ProgrammaVaccinale in CampaniaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta attiva per le coorti target fino al loro 19° compleanno

Tabella 21

Programma Vaccinale in EmiliaRomagnaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12, HIV + (£ 45 anni) HIV + (£ 26 anni)Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico £ 45 anni £ 26 anniStrategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuitamente alle femmine di 12 anni e alle persone HIV + (maschi £ 26 anni e femmine £ 45 anni). La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 19° compleanno. Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine £ 45 anni e ai maschi £ 26 anni.

Tabella 22

Programma Vaccinale in FriuliVenezia GiuliaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 e 15 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1617 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuitamente alle femmine di 12 e 15 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo perle coorti target fino al loro 19° compleanno. Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine di 1617 anni.


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Tabella 23

Programma Vaccinale in LazioFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico ³ 13 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 19° compleanno. Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine ³ 13 anni.

Tabella 24

Programma Vaccinale in LiguriaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 e 16 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1745 1226Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le femmine di 12 e 16 anni (dal 2010). La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target durante la loro vita. Per le femmine di età compresa tra i 1745 anni e gli uomini di età compresa tra i12 e i 26 anni il vaccino è offerto con un pagamento agevolato.

Tabella 26

Programma Vaccinale in MarcheFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1318 (gratuito); 1926 (agevolato) Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuito alle femmine di 12 anni e in modo opportunistico alle femmine tra i 13 e i 18 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 26° compleanno. Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine tra i 19 e i 26 anni.

Tabella 25

Programma Vaccinale in LombardiaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico < 26 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 16° compleanno. Dal 2010 il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine tra i 16 e i 26 anni.


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Tabella 27

Programma Vaccinale in MoliseFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1745 1126Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 17° compleanno. Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine tra i 17 e i 45 anni e ai maschi tra gli 11 e i 26 anni.

Tabella28

Programma Vaccinale nella PA BolzanoFemmine Maschi




Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine tra i 13 e i 25 anni

Tabella 30

Programma Vaccinale in PiemonteFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Fino al 2014 il vaccino è stato offerto in modo attivo alle femmine di 12 e 16 anni, quando le due coorti convergevano e attualmente è offerto solamente alle femmine di 12 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target durante la loro vita.

Tabella 29

Programma Vaccinale nella PA TrentoFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato 15 Età di catch up (anni) opportunistico 1325 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuitamente alle femmine di 12 anni e al catch up delle femmine di 15 anni dal 2012 per le non vaccinate in precedenza con obiettivo a 12 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 17°compleanno. Il vaccino è offerto con un pagamento agevolato alle femmine tra i 13 e i 25 anni.


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Tabella 31

Programma Vaccinale in PugliaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 e 18 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1317 e £ 25 Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuito alle femmine di 12 anni e dal 2010 anche alle femmine di 18 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 26° compleanno. Il vaccino è offerto con pagamento agevolato alle età intermedie e alle femmine £ 15 anni.

Tabella 32

Programma Vaccinale in SardegnaFemmine Maschi




La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 19° compleanno. Il vaccino è offerto con pagamentoagevolato alle femmine di età compresa tra i 13 e i 25 anni.

Tabella 34

Programma Vaccinale in ToscanaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 e 16 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1315; 1718 (gratuito); ³ 19 (agevolato) Strategia Sistema Sanitario Nazionale



Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuito alle femmine di 12 e 16 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 18° compleanno. Alle coorti tra quelle con offerta attiva e gratuita (femmine dai 13 ai 15 anni e dai 17 ai 18 anni) viene offerta gratuita e in modo opportunistico la vaccinazione. Il vaccino è offerto con pagamento agevolato alle femmine ³ 19 anni.

Tabella 33

Programma Vaccinale in SiciliaFemmine Maschi

Anno di introduzione 2008 Età come target primario (anni) 12 Età di catch up (anni) organizzato Età di catch up (anni) opportunistico 1345 1126Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 26° compleanno. Dal 2012, il vaccino è offerto con pagamento agevolato alle femmine di età compresa tra i 13 e i 45 anni e ai maschi di età compresa tra gli 11 e i 26 anni.


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Tabella 35

Programma Vaccinale in Umbria

Femmine Maschi

Anno di introduzione 2008

Età come target primario (anni) 12

Età di catch up (anni) organizzato

Età di catch up (anni) opportunistico 1325

Strategia Sistema Sanitario Nazionale



La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target. Il vaccino è offerto con pagamento agevolato alle femmine di età compresa tra i 13 e i 25 anni.

Tabella 36

Programma Vaccinale in Valle d'Aosta

Femmine Maschi


Età come target primario (anni) 12 e 16


Età di catch up (anni) opportunistico ³ 17




Il vaccino è offerto in modo attivo e gratuito alle femmine di 12 e 16 anni. La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 17° compleanno. Dai 17 anni il vaccino è offerto con pagamento agevolato.

Tabella 37

Programma Vaccinale in Veneto

Femmine Maschi


Età come target primario (anni) 12


Età di catch up (anni) opportunistico 1425




La gratuità del vaccino è mantenuta in modo attivo per le coorti target fino al loro 26° compleanno. Il vaccino è offerto con pagamentoagevolato alle femmine di età compresa tra i 14 e i 25 anni.

Dall'analisi delle tabelle, tra 17 e 37, emergono due urgenti inviti • L'opportunità (o la necessità) di uniformare i programmi di vaccinazione e la strategia di

controllo dell'infezione da HPV su tutto il territorio nazionale. • L'importanza del concetto della vaccine hesitancy, che può in parte spiegare la diminuzione o il non raggiungimento delle coperture vaccinali per ottenere l'effetto gregge.

Dopo il 2016 vi sono stati aggiornamenti nei programmi vaccinali regionali.


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Reinforce Vaccine Confidence

Molti degli esperti del settorehanno sempre ritenuto chel'adesione alle vaccinazioni dovrebbe essere basata sulla consapevolezza della popolazione, sostenuta e supportata dalle evidenze scientifiche cheprovano l'efficacia e la sicurezza dei vaccini (120. Rizzo et alii,2017; 121. Haverkate et alii,2012). Si può probabilmentepensare che a questo possano

contribuire diversi fattori, tracui una miglior informazione e sensibilizzazione del personalesanitario che sta dimostrando una percezione sull'utilità deivaccini da parte della popolazione, il forte consenso politico a favore delle vaccinazioni, la pubblicazione di sentenze che hanno categoricamentesmentito il rapporto tra vaccini e autismo; e il cosiddetto"effetto Burioni" che rappresenta un'inversione sui circuitiweb e social tra siti di antivac

cinatori o comunque esitantiverso la diffusione delle pratiche vaccinali a favore di siti diprovata informazione scientifica, come emerge da una valutazione dello scenario comunicativo (sul principale socialnetwork), notevolmente mutato negli ultimi tre anni (122.Fiacchini, 2017). È di fondamentale importanzaribadire con forza, il ruolo deimedia e delle campagne informative che diventano strumenti di sanità pubblica. O


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La valenza sociale del risultato ottenuto

La comunicazione delle informazioni in ambito vaccinale ècertamente uno dei punti piùdelicati, dato che non deve limitarsi a trasferire informazioni tecniche, seppur rilevanti, ma ha il dovere di prenderein considerazione anche le domande, i dubbi e i timori, chevengono posti dai genitori oda chi deve sottoporsi allavaccinazione, anche se privi diogni fondamento scientifico.In particolare, è la comunicazione medico/paziente (o medico/famiglia per le vaccinazioni dei primi anni di vita) chedeve essere puntuale ed efficace per stabilire l'alleanza terapeutica utile all'adesionevaccinale. Questo significa trasferire il messaggio sia allepersone direttamente interessate, ma anche ai gruppi di "vicinanza" con cui dette persone vivono. La vaccinazionenella scuola richiama molterealtà comportamentali e divalore di detta struttura ingrandi aree geosociali, ove lacapillarità del Medico di Medicina Generale (MMG) e quelladel Pediatra sono distribuitein territori ampi e di non facilipercorsi. La scuola ha un ruolo fondamentale nell'educazione alla salute. Percorsi informativi e formativi per docentie genitori possono aiutare poia educare correttamente glialunni, sia nella scuola che acasa, ad avere a cuore la prevenzione vaccinale. La scuolaè un ambiente adatto a supportare gli interventi vaccinali

proposti, mediante un approccio sanitario più ampio, basatosu attività composite di prevenzione primaria, promozione della salute ed educazionesanitaria contro le malattieprevenibili da vaccino (123.Vandelaer et al, 2015). A questo proposito, l'integrazione dei programmi di promozione della salute e della vaccinazione anche in sedescolastica sembra essere unasoluzione sostenibile ancheper quanto riguarda la gestione delle risorse umane dei Dipartimenti di prevenzione, soprattutto se associata al coinvolgimento motivazionale degliinsegnanti. È inoltre indispensabile il coinvolgimento deiMedici di Famiglia e Pediatri di Libera Scelta nella promozionee nel counseling, oltre chenell'organizzazione di strategievaccinali in modo da contribuire significativamente a facilitare, implementare e mantenerenel tempo l'aderenza vaccinale.

Il rinforzo istituzionale fra sanità pubblica (in Italia integrataefficacemente da Medici di Famiglia e Pediatri di Libera Scelta) e sistema scolastico può risultare determinante per ottenere un empowerment di genitori e studenti, propedeuticoal raggiungimento di copertureideali (124. Paul et al, 2014). Appare evidente che una corretta distribuzione delle figuremediche e dei relativi collaboratori indirizzati alla formazione di una cultura vaccinale,deve tenere conto di disponibilità e di preparazione conun continuo aggiornamentosul campo delle figure vaccinali. Il punto critico non è rappresentato dal luogo finale incui si esegue la vaccinazionema dalla capacità degli attoridi fare rete sin dal momentodella definizione di obiettivi,strategie, metodi e strumenticondivisi che facilitino, da parte di tutti gli operatori, la diffusione ai cittadini di messaggie informazioni coerenti e uniformi e quindi non contraddittori o forieri di confusioneed esitazione vaccinale. LeIstituzioni devono comunicareefficacemente con i cittadinioffrendo loro una motivazione che li renda autonomamente consapevoli delle scelte proposte, portandoli versouna responsabile accettazionein sinergia con la sanità pubblica e non in contrasto conessa. Un atteggiamento propositivo e responsabile fa dascudo alle notizie non corrette, false e "gridate" dalle emozioni, che compaiono e poi dilagano soprattutto grazie a in

L'educazione alla prevenzione nella famiglia, nella scuola, nella comunicazione, nel controllo

La scuola ha ruolo centrale: percorsi informativi e formativi per docenti e genitori possono aiutare a educare correttamente gli alunni per avere a cuore la prevenzione vaccinale


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Le prospettive nella scelta di vaccinarsi (86. Patty et alii, 2017)

Le conclusioni individuano quattro aspetti significativi e interessanti di tale scelta: • la prevenzione è meglio della cura; • paura e la non conoscenza degli effetti collaterali della vaccinazione; • la mancanza di informazione e la non consapevolezza; • "il mio corpo e la mia scelta".

Gli autori hanno concluso che deve crescere nell'opinione pubblica la conoscenza e la consapevolezza di quanto sia importante vaccinarsi.

ternet, notizie che spesso nonsono supportate da evidenzescientifiche, ma proposte daimbonitori e opinionisti. Saràcosì che l'opinione pubblicasupportata dalle autorità sanitarie potrà utilizzare i vaccinie anche promuoverne essastessa la diffusione, con unmeccanismo a cascata, in particolare nei setting e per glistrati sociali che più ne beneficiano. L'obiettivo finale dellaprevenzione vaccinale è quello di ottenere una necessariasinergia pratica e culturale delmondo medico, del mondodei decisori politici e delmondo sociale, al fine di aumentare l'efficienza del sistema vaccinale per la promozione della salute della persona.Importante è sottolineare lostudio pubblicato recentemente su Vaccine (125. Dillneret alii, 2018), che ha evidenziato come in alcune nazionidel nord Europa (Danimarca,Norvegia, Svezia), dopo l'introduzione del programmavaccinale con il 4vHPV, la copertura vaccinale sia diminuita. È evidente che qualcosanella comunicazione non hafunzionato. Interessante è lo studio di Brüggmann et alii pubblicatosu Oncotarget (126. Brüggmann et alii, 2018), che ha

mappato le pubblicazionisull'infezione da HPV. Il risultato è che su un totale di 29.330pubblicazioni, il Nord Americaè la regione mondiale con ilmaggior numero di pubblicazioni (12.270), seguita dai paesi della regione ovest dell'Europa. Ancora più interessanteè sottolineare il fatto che l'infezione con HPV sta crescendo nei paesi in via di sviluppo,ma tali paesi presentano unnumero di pubblicazioni ridotto. Questo dimostra come latrasmissione delle informazionifaciliti l'adesione vaccinale edunque un supporto economico dovrebbe essere dato anche in tal senso. Lo studio di Massey et alii(127. Massey et alii, 2018) haevidenziato come Twitter siautilizzato tra i professionistisanitari per comunicare in merito all'HPV. Si sono collezionati 193.379 tweets da agosto2014 a luglio 2015, in cui sonocomparsi come parole chiave,termini che richiamano allavaccinazione contro l'HPV. Gliautori concludono che l'uso diquesto social network dovrebbeessere incrementato da partedei professionisti e dovrebbeessere maggiormente personalizzato, anche se esistono deiproblemi di privacy da affrontare seriamente.

Un tema di non secondariaimportanza è quello dell'uso oggi sempre più ampio dei social media nei giovani, nei lorogenitori e in genere negli adulti. Accanto all'obiettivo di ottenere informazioni sulla salute, sui professionisti e sull'organizzazione sanitaria, l'uso deisocial media può rappresentare un libero percorso di adeguata conoscenza per una tutela della propria salute nei genitori e nei giovani (127. Massey et alii, 2018). L'importanzadella comunicazione si evidenzia non solo nella promozionedella vaccinazione, ma ancheper favorire i programmi discreening, che sono strategicinell'ambito della prevenzioneprimaria, rapportato al livellosocioeconomico della popolazione target interessata. È recente il lavoro di Tranberg etalii su Clinical Epidemiology(128. Tranberg et alii, 2018),che ha studiato la relazionesull'efficacia di un programmadi screening effettuato direttamente dalla paziente e il livellosocioculturale delle pazientiarruolate nello studio, per laprevenzione del tumore dellacervice uterina. Lo studio harandomizzato 9.791 donne intre gruppi: 1) le donne hannoricevuto direttamente a casaun kit per lo screening; 2) le


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donne hanno ricevuto un invito a ordinare il kit; 3) le donne sono state invitate a sottoporsi a un normale screeningcitologico (gruppo controllo).La strategia dell'invio direttodel kit a casa ha ottenuto intutti i livelli socioeconomici unrisultato significativo, anche sene hanno maggiormente beneficiato le donne appartenenti aun livello socioeconomico piùbasso. Quindi la strategiadell'invio a domicilio di un kitper lo screening del tumoredella cervice uterina è quellache ha ottenuto un successomaggiore, in quanto un numero maggiore di persone si sono sottoposte allo screening.Anche in tal caso una comunicazione è efficace per il modocon cui viene veicolata e conquali mezzi.

Il percorso transgenerazionale

In questi anni con la vaccinazione antiHPV è stato fattoun importante percorso preventivo non solo rivolgendosialla popolazione target per età,ma anche riguardo al genere.Con la presenza di tre diversi

tipi di vaccino è stata affrontata anche la questione di interscambiabilità dei vaccini. Le diverse strategie vaccinali hannosempre più allargato le indicazioni riguardo all'età e con l'introduzione della vaccinazioneuniversale, anche riguardo allacopertura di entrambi i sessisia etero che omosessuali. Infatti, la vaccinazione del maschio può minimizzare la potenzialità di trasmissionedell'infezione tra i due sessi epermette di proteggere ancheuna delle categorie più a rischio, quella degli omosessualimaschi, che non può essereraggiunta con le campagne vaccinali rivolte solo al sesso femminile. In particolare le modalità di somministrazione per ilvaccino 2vHPV prevedonouno schema a 2 dosi (con unaschedula 06 mesi) dai 9 ai 14anni compiuti e 3 dosi (conuna schedula 016 mesi) per isoggetti di età pari o superioreai 15 anni; mentre per il vaccino 4vHPV si somministrano 2dosi (con una schedula 06mesi) dai 9 ai 13 anni di etàcompiuti e 3 dosi (con unaschedula 026 mesi) per le etàpari o superiori a 14 anni (129.

Romanowski et alii, 2011; 130.Dobson et alii, 2013). Per il vaccino 9vHPV è stataapprovata una schedula di somministrazione che varia in base all'età: 2 dosi per gli individui di 9 e 14 anni e 3 dosi per i soggetti di età pari o superiore ai 15 anni (a 026 mesi) (131. https://www.ema.europa.eu/documents/productinformation/gardas i l 9 epar product in formation_en.pdf). Nei bambini immunocompromessi è prevista unaschedula vaccinale antiHPV a 3dosi (132. Advisory Committee on Immunization Practices Vaccines for Children Program Vaccines to Prevent Human Papillomavirus, 2016). Per quanto riguarda i soggettiimmuncompromessi le LineeGuida 2017 EACS (EuropeanAIDS Clinical Society) raccomandano la somministrazionedel vaccino 9vHPV (schedula3 dosi) per tutti i soggetti HIVpositivi fino all’età di 26 annio fino all’età di 40 anni seMSM (Men who have Sex withMen) HIV positivi (143. European AIDS Clinical Society Guidelines 2017. http://www.eacsociety.org/files/guidelines_9.0english.pdf). O


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Il vaccino 9vHPV: la protezione possibile

L'importanza del vaccino9vHPV è stata ancora recentemente ripresa dallo studio diRobadi et alii (133. Robadi etalii, 2018). Nello studio si dimostra che 14 genotipi di HPVsono altamente a rischiosull'uomo (16, 18, 31, 33, 35,39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66,68) e solo il 9vHPV ne contempla la maggior parte. Il vaccino 9vHPV ha un potenziale diprevenzione di circa il 90% deicancri della cervice uterina (rispetto al 70% dei precedentivaccini), di circa l'80% delle lesioni precancerose di alto grado del collo dell'utero (CIN2e 3) e del 50% di quelle di basso grado (CIN1). Il vaccino9vHPV è risultato efficace verso le infezioni persistenti e lepatologie correlate ai genotipi31, 33, 45, 52, 58 con un'efficacia pari al 97,4%. L'efficaciaverso i genotipi HPV 6, 11, 16,18 è comparabile tra il vaccino9vHPV e 4vHPV.I dati proposti nel lavoro diAlemany et al, citato in figura2, illustrano il possibile effettobenefico del vaccino 9vHPV intermini di prevenzione delleneoplasie HPVcorrelate. Inparticolare, il sopracitato studio, attraverso un modello disiero prevalenza in 10.575neoplasie HPV/DNA positive indiverse sedi anatomiche, conclude che la percentuale dineoplasie prevenibili con il vaccino 9vHPV si attesta in unrange tra l'80% (altre neoplasiedella faringe) e il 95% (ano e cavità orale). In conclusione, la distribuzione tipologica specifica

generale dell'HPV non varianella maggior parte delle varieregioni mondiali e il vaccino9vHPV porta a una protezionefino al 90% nella maggioranzadei cancri cervicali, anali, penieni, orofaringei, etc. Ciò significa che la vaccinazione con9vHPV comporta una riduzione significativa non solo delcancro della cervice uterina maè in grado di avere risultaticomparabili in tutte le patologie HPVcorrelate.

L'impiego del vaccino 9vHPV

Il vaccino 9vHPV somministrato in donne di 1226 anni precedentemente vaccinate conuna schedula a 3 dosi di vaccino 4vHPV è risultato immunogeno e generalmente ben tollerato. La risposta immunitaria atutti i componenti dei vacciniin cosomministrazione non èstata inferiore a quella ottenuta dalla somministrazione nonconcomitante. Il vaccino

9vHPV può essere somministrato seguendo una schedula a2 dosi in ragazze e ragazzi dietà inferiore o uguale a 15 anni. L'EMA e il WHO hanno approvato la somministrazione di2 dosi negli adolescenti di 914anni (vedere anche 135. Iversenet alii, 2016; 136. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014Recommendations, 2015). Il vaccino 9vHPV ha ottenutol'autorizzazione all'impiego inpiù di 60 paesi nel mondo conl'obiettivo di prevenire i cancri anogenitali e le lesioniprecancerose e i condilomigenitali. Collegati a tali autorizzazioni sono gli studi che nehanno supportato l'evidenza ela conseguente necessaria informazione delle istituzioniautorizzative del loro uso nelcontesto anche dell'informazione sulla protezione dellasalute pubblica. Vi sono degli studi a supporto dell'autorizzazione di uso come strumento di rilievo nel mantenimento della salute pubblica(24. Huh et alii, 2017). Gli studi precedenti identificavano lacopertura di circa il 70% dellepotenzialità oncogeniche diHPV 16 e 18 nel mondo; ilvaccino 9vHPV aumenta talepotenzialità fino al 90% delcancro cervicale, nel mondo,oltre a potere prevenire finoal 90% dei cancri legati a HPVvulvari e vaginali e il 90% deicancri anali e dei condilomigenitali sia nei maschi sia nellefemmine (vedere anche figura1 e figura 2). Da questi datiemerge la potenzialità di profilassi del vaccino 9vHPV dellelesioni neoplastiche legate

Il significato del vaccino 9vHPV

La certificazioneEMA autorizzail vaccino 9vHPVa partire dai 9 anni di età, dando un'indicazione di comportamento al MMG versoi propri assistiti


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all'infezione da HPV.Nelle realtà in cui la prevenzione secondaria del carcinomacervicale non sia condotta inmodo adeguato, la vaccinazioneper HPV rappresenta, al momento, l'unica condizione di accesso per prevenire le patologie associate a HPV. In quei paesi incui il trattamento del cancrocervicale è insufficiente o nonperfetto, la vaccinazione rappresenta il meccanismo fondamentale per superare l'incidenza e la mortalità del carcinoma cervicale. La somministrazione del vaccino anti9vHPV consente di superare i grossi problemi legati all'insufficiente o non perfettagestione economica, logistica,politica degli interventi sanitariin molte aree geografiche, ovenon vi sia una non corretta gestione della salute (24. Huh etalii, 2017). La responsabilità digestione della salute pubblica diventa, in questa area patologica,di valore fondamentale. Non ri

guarda solo i paesi a basso reddito, ma è un richiamo assoluto anche in quelle aree di paesi amedio o alto reddito, in cui l'autorità sanitaria non affronta inmodo competente e conclusivoquesto tema.

Il vaccino 9vHPV, oggi

Sulla base di studi epidemiologici, è previsto che Gardasil 9protegge contro i tipi di HPV responsabili di circa: il 90% deicancri del collo dell'utero, piùdel 95% degli adenocarcinomi insitu (AIS), il 7585% delle neoplasie intraepiteliali di alto grado del collo dell'utero (CIN2/3), l'8590% dei cancri dellavulva correlati ad HPV, il 9095% delle neoplasie vulvari intraepiteliali di alto grado correlate ad HPV (VIN 2/3), l'8085%dei cancri vaginali correlati ad HPV, il 7585% delle neoplasie vaginali intraepiteliali di alto grado (VaIN 2/3) correlate all'HPV,

il 9095% dei cancri anali correlati ad HPV, l'8590% delle neoplasie intraepiteliali anali (AIN 2/3) di alto grado correlate all'HPV e il 90% dei condilomi genitali (131. https://www.ema.europa.eu/documents/productinformation/gardasil9eparproductinformation_en.pdf). Relativamenteai tumori di vagina e vulva in unrecente articolo sono riportati irisultati di una posthoc analisi(dai dati dei due studi di sviluppo clinico del vaccino 4vHPVFuture I e Future II) che valuta l'associazione tra genotipi HPVe lesioni incidenti vulvovaginaliin donne di età 1526 anni.Emerge dallo studio, che è attribuibile ai tipi di HPV inclusi nella formulazione del vaccino9vHPV, il 100% delle lesioni di alto grado vulvari e il 78% dellelesioni di alto grado vaginali(137. Garland et alii, 2018). Come detto, il vaccino 9vHPV offre potenzialmente un incremento di prevenzione, rispetto ai vaccini precedenti, dal 70% al 90% per il tumore della cervice uterina, dal 6570% al 8085% per i tumori vulvovaginali e dall'80%al 90% per il tumore dell'ano e offre una prevenzione di oltre il 90% dei condilomi genitali (36. Zuccotti et al, 2015) (vedere anche la figura 1). In uno studio crosssectional condotto in Spagna nel periodo 20102011 e pubblicato recentemente, viene confermato il maggior livello di protezione offerta dal vaccino 9vHPV in confronto al 4vHPV: considerando solo i tipi addizionali del vaccino 9vHPV circa il 72% delle lesioni di alto grado potrebbe essere prevenuto (138. PazZulueta et alii, 2018). Inoltre è stata dimostrata negli studi di sviluppo clinico un'efficacia verso le lesioni da HPV 31, 33, 45, 52, 58, del 97% evidenziata anche a 6 anni di distanza (24.

Figura 2

Cervice(n. =8.977)

Ano(n. =438)

Vagina(n. =303)

Vulva(n. =488)

Pene(n. =334)

Cavità orale(n. =93)

Orofaringe(n. =271)

Faringe non orale(n. =25)Laringe(n. =59)

Ipotesi di valutazione quantitativa della efficaciavaccinale nei confronti delle neoplasie riferite

(Modificata da: 134. Alemany et al, 2018)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Contribuzione relativa (% )

HPV16/18 +HPV31/33/45/52/58+HPV6/11


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Figura 3

Huh et alii, 2017). Detti studi hanno dimostrato l'immunogenicità non inferiore, rispetto al vaccino 4vHPV, per i tipi di HPV 6,11, 16, 18 e l'efficacia nella riduzione dell'incidenza delle lesioni precancerose del collo dell'utero, della vulva e della vagina e delle infezioni persistenti causate dai tipi HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in donne di età 1626 anni. Inoltre, l'immunogenicità risultava non inferiore per 9vHPV in ragazze e ragazzi di età 915 annirispetto alle donne di età 1626anni, con una efficacia dimostrata oltre i 6 anni (131. https://www.ema.europa.eu/documents/productinformation/gardasil9eparproductinformation_en.pdf). Inparticolare, nello studio di Joura et alii (21. Joura et alii, 2015) è stato riportato che non sonostati osservati casi di CIN di alto grado correlati ai tipi di HPV

contenuti nel vaccino, fino a 8 anni dopo la terza dose. Nellostudio di estensione del lavoro di Van Damme et alii (139. Van Damme et alii, 2015), è stato riportato che non sono stati osservati casi di neoplasia intraepiteliale di alto grado o condilomi genitali fino a 6,4 anni dopo la terza dose in ragazze e ragazzi dietà 915 anni al momento dellavaccinazione con 9vHPV. Inoltre,anche i risultati dell'analisi condotta su un sottogruppo di soggetti dell'America Latina confermano l'efficacia e l'immunogenicità durature (follow up fino a 60 mesi) del vaccino 9vHPV, nonché la sua sicurezza (140. RuizSternberg et alii, 2018). Dal lavoro di Guevara et alii (141. Guevara et alii, 2017), derivano anche i dati sulla memoria immunitaria: in uno studio di estensione sono stati valutati la

persistenza degli anticorpi a 5 anni dal ciclo primario e lo sviluppo di una risposta anamnestica (risposta immunitaria amplificata) dopo una dose challenge (dose 4) somministrata al mese 60. Lasomministrazione del vaccino 9vHPV con una schedula a 3 dosi in donne di età 1626 anni ha dimostrato quindi di indurre la formazione di anticorpi che persistono a 5 anni dal ciclo primario, con il 77100% dei soggetti ancora sieropositivi. Inoltre, una dose challenge di vaccino 9vHPV ha elicitato un rapido aumento dei titoli medi geometrici per tutti i 9 tipi di HPV inclusi nella formulazione del vaccino. Questa robusta risposta anamnestica è assolutamente indicativa di memoriaimmunitaria e garanzia di una protezione a lungo termine (141. Guevara et alii, 2017). Nella figura 3 e figura 4 ven

Nuovi casi per anno di patologie HPV-correlate in Europa attribuibili a tipi di HPV inclusi nel vaccino 9vHPV

(10. Hartwig et alii, 2017)

Cancro anale

Condilomi genitali

Cancro della cervice uterina

CIN2+

Cancro della testa e del collo

VIN 2/3, VAIN 2/3, AIN 2/3

Cancro del peneCancro della vulva e della vagina1.113

2.303

5.485

852

31.130

216.636 - 413.977

338.947 - 384.948 341.397 - 459.443

2.826

3.834

1.301

14.615 - 27.518

UominiDonne

Fonte dati: Cancer Incidence In Five Continents (CI5) Volume X (database disponibile sul sito dell’International Agency for Research on Cancer, IARC): raccolta mondiale di dati ottenuti da registri nazionali/regionali. Inclusi dati di 32 paesi europei [EMA (Austria, Belgio, Bulgaria, Croazia, Cipro, Repubblica Ceca, Danimar-ca, Estonia, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Islanda, Irlanda, Italia, Latvia, Liechtenstein, Lituania, Lussemburgo, Malta, Olanda, Norvegia, Polonia, Portogallo, Romania, Slovenia, Slovacchia, Spagna, Svezia, United Kingdom) e Svizzera].


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Figura 4

gono rappresentati i casi peranno di patologie HPV correlate attribuibili ai genotipi di HPVinclusi nel vaccino 9vHPV in Europa e in Italia.

Il significato nel rapporto medico/assistito

Dobbiamo prendere atto chein questi ultimi anni non sempre esercitiamo quella funzionefondamentale per la crescitadella società che è ciò che glianglosassoni hanno mirabilmente racchiuso nel termineempowerment. Questo processo di conoscenza è innanzitutto educativo: devono essere illustrate nel modo più semplicee comprensibile possibile le conoscenze e devono essere forniti gli strumenti necessari perché poi ogni cittadino possa

costruirsi una propria opinionesui fatti reali e sulle notiziecorrettamente fornite. Il Mmg deve recuperare il ruolo di persona di riferimentoper i propri assistiti, deve essere in grado di spiegare i vantaggi della vaccinazione e devesaper rispondere a tutte le domande e le perplessità dei suoipazienti intervenendo anche inmodo attivo nell'organizzazione delle strategie vaccinali. Ilrapporto medicoassistitosocietà diventa ancora più rilevante e centrale in termini disanità pubblica quando si sviluppa una strategia di intervento (vaccinale) che impatta suuna grave patologia comequella oncologica. Il ruolo delmedico di riferimento, in particolare il medico delle cure primarie (Medico di medicina ge

nerale o Pediatra di libera scelta) può e deve essere integrato nell'ambito delle strategievaccinali, per contrastare efficacemente la vaccine hesitancy. Il rapporto tra medico e assistito rappresenta sempre più ilnucleo della prevenzione chepoi si allarga al contorno decisionale rappresentato dall'importante corollario decisionale che va dalla istituzionescientifica di approvazione deipercorsi vaccinali alla rispostadell'autorità, nel caso italianoregionale e ministeriale, diprogramma di intervento. Incampo vaccinale, e non solo inquesto campo, tale corollarioimpiega un certo tempo a definire percorsi, autorizzazioni,copertura di spese, e quindi adaccelerare la copertura dellasalute del cittadino. O

Le patologie attribuibili al vaccino 9vHPV in Italia

Condilomi genitali Condilomi genitali

HSIL1

LSIL2 e ASCUS3

UominiDonneEntrambi i sessi

Cancro vagina

Cancro pene

Cancro ano

Cancro vulva

Cancro cervice

Cancro orofaringeoCancro orofaringeo

156

465 124

2.400

11.976

41.930 37.629

112.270

300

250

264

(Rielaborazione grafica dati da: 142. Azzari et alii, 2016; 11. I numeri del cancro in Italia 2018. AIOM, AIRTUM, 2018)

1HSIL: lesione intraepiteliale squamosa di alto grado2LSIL: lesione intraepiteliale squamosa di basso grado3ASCUS: cellule squamose atipiche di signi�cato non determinato


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Riassunto

• Più di 630.000 casi di cancro ogni anno (4,5% di tutti i casi di cancro) sono attribuibiliall'HPV, rappresentando una grande minaccia per la salute pubblica mondiale.

• I tumori HPV correlati rappresentano nelle femmine l'8,6% (570.000 casi) di tutti i tumori e lo 0,8% (60.000 casi) nei maschi.

• Il vaccino 9vHPV è attualmente il vaccino con la più alta copertura antivirale. • Il vaccino 9vHPV ha mostrato un'efficacia a 6 anni dal 96 al 100% nella prevenzione dei can

cri e delle lesioni precancerose del collo dell'utero, della vulva, della vagina e dell'ano e dellelesioni anogenitali benigne esterne.

• Il vaccino 9vHPV presenta dei buoni profili di sicurezza e tollerabilità. • La strategia vaccinale contro il Papillomavirus sta andando, o dovrebbe già essere andata,

verso un'offerta universale.

La precision vaccination e lapersonalized vaccination come elementi di collegamento con il concetto della universalità della prevenzione dell'infezione da HPV.Sta sempre più ampliandosi unapproccio fondamentale nel costruire i concetti di infezione+ neoplasia. Il medico è chiamato a riconoscere nel suo assistito gli elementi sufficienti acapire non solo la trasmissionedell'infezione virale tra i duesessi e all'interno dello stessosesso, ma l'evidenza stessadell'evoluzione infettiva. Infatti,dobbiamo con maggiore forzaricorrere al percorso di precision medicine che vede nella vaccinazione contro HPV un corollario, di grosso valore come risultato, nella prospettiva di eliminazione della causa di alcunitumori fra cui quello della cervice uterina. Questo aspetto diprecision medicine è un'interessante e innovativa estensionedel concetto di Medicina di precisione in Oncologia, che si trasferisce dalla terapia target di una malattia già clinicamenteevidente a un trattamento ezio

logico nella prevenzione delcancro come con la vaccinazione (per esempio: antiHPV come antiHBV). Un elemento dicaratterizzazione fondamentaleè il riconoscimento di patologiache con sempre più evidenzavede l'arrivo del virus in sincronia veicolare con lo spermatozoo. Questo aiuta a richiamareil concetto di precisione etiopatogenetica che non può non essere alla base della prevenzionecollegabile. Su questa si innesta

un'adesione alla personalizzazione della vaccinazione che ha ilcompito di identificare in ogni singolo soggetto non solo la potenzialità della trasmissionedell'infezione (e quindi dellacausa di un successivo viraggio tumorale), ma anche la possibilità di risposta anticorpale e quindi di prevenzione dell'evoluzione verso il tumore. Il concettodi personalizzazione va oltre ilrapporto tra uomo e donna, eva visto anche nella diffusione a distanza del virus che è responsabile dell'infezione e della compromissione neoplastica. Quil'area della bocca acquisisce un significato importante, non solocome trasmissione direttadell'infezione alla presenza dello sperma (per esempio tra uomoe uomo) ma anche come ipotetico trasferimento a distanza delvirus in un'area anatomico –funzionale da confrontarsi sempre di più con il collo uterino.Attenzione, di fronte al cancroe di fronte al concetto di vaccinazione, come prevenzione efficace nei confronti del cancro,fondamentalmente il soggettoumano e fondamentalmente il

Come muoversi domani

La personalizzazionenel rapportotra l'assistitoe il medico rappresentaun obiettivoindispensabile di ogni forma di sviluppo della "precision medicine"


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• La scuola è la sede ideale per la formazione e l'informazione di studenti, insegnanti e genitorie può essere presa in considerazione quale possibile sede vaccinale.

• È indispensabile una formazione continua su questo tema per tutti i professionisti della salute. • La formazione e l'informazione sono indispensabili per la popolazione generale, attraverso

un corretto utilizzo dei social media e dei nuovi mezzi di comunicazione e la presenza di un controllo istituzionale.

• La prevenzione deve essere primaria e secondaria nei confronti della infezione da HPV. • L'importanza dell'herd effect, non ha solo un valore di comunità, ma è una esigenza umana. • Il ruolo del medico di riferimento, in particolare il medico delle cure primarie (Medico di

Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta) può e deve essere integrato nell'ambito dellestrategie vaccinali, per contrastare efficacemente la vaccine hesitancy.

• Il ruolo crescente dell'HPV nei tumori della regione testacollo richiede una configurazione efficace di studio, di valutazione e quindi di prevenzione.

• L'infezione seminale da HPV è un fattore di rischio per l'infertilità maschile, ma è anche un indice del significato della protezione della salute di donna e uomo insieme.

• È necessario ed urgente uniformare i programmi di vaccinazione e la strategia di controllo dell'infezione da HPV su tutto il territorio nazionale.

relativo medico curante possono assumersi la responsabilitàdella efficacia della prevenzione.Solo la coscienza e la culturadelle due menzionate identità hanno il diritto di chiedere eanche di controllare, attraversol'esito ottenuto, non solo le li

nee di prevenzione ma anche ilsignificato della logica dell'azione anche economica che le istituzioni di studio, di sviluppo, direalizzazione e di guida e distrategia hanno il dovere di apportare in tempo utile. La personalizzazione nel rapporto tra

soggetto umano e il relativomedico rappresenta un obiettivo indispensabile ed è la giustificazione corretta di ogni formadi sviluppo di una precision medicine, tanto più nel percorso dicollegamento tra infezione esviluppo della neoplasia. O


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AIFA = Agenzia Italiana del FarmacoAIN = Anal Intraepithelial NeoplasiaAIOM = Associazione Italiana di Oncologia MedicaAIRTUM = Associazione Italiana Registro TUMoriAIS = Adenocarcinoma in situ HBV = antiHepatitis B VirusANTIHPV = antiHuman Papilloma VirusCBA = CostBenefit Analysis CEA = CostEffectiveness Analysis CIN = Cervical Intraepithelial NeoplasiaCRPS = Complex Regional Pain SyndromeCV = Copertura VaccinaleDNA = Deoxyribo Nucleic AcidEMA = European Medicines AgencyFDA = Food and Drug AdministrationFIGO = Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique HBV = Hepatitis B VirusHCV = Hepatitis C VirusHIV = Human Immunodeficiency VirusHM = Heterosexual MenHNC = Head and Neck CancerHPV = Human Papilloma VirusHPV DNA = Human Papilloma Virus Deoxyribo Nucleic AcidHPVOPC = Human Papilloma VirusOropharyngeal CancerICER = Incremental Cost Effectiveness Ratio ICSI = IntraCytoplasmic Sperm InjectionLEA = Livelli Essenziali di AssistenzaLEEP = Loop Electrosurgical Excision ProcedureMMG = Medico di Medicina Generale MMP7 = Matrix Metalloproteinase7

MSM = Men who have Sex with Men OPC = Oropharyngeal CancerOPCHPV = Oropharyngeal CancerHuman Papilloma VirusOPSCC = Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma OPSCCs = Oropharyngeal Squamous CellCarcinomas PCR = CReactive ProteinpH = Potenziale di IdrogenoPMA = Procreazione Medicalmente Assistita PNPV 20172019 = Piano NazionalePrevenzione Vaccinale 20172019POTS = Postural Orthostatic Tachycardia SyndromePP.AA. = Province AutonomePRR = Papillomatosi Respiratorie RicorrentiQALY = Quality Adjusted Life YearRNA = Ribo Nucleic Acid RNF = Rete Nazionale di FarmacovigilanzaRRP = Recurrent Respiratory PapillomatosisSEER = Surveillance, Epidemiology, End Results SPERANZA = SPERimentazione ANti HPVZona ApuanaSSN = Sistema Sanitario NazionaleTCGA = The Cancer Genome Atlas TNM = Tumour Node MetastasisTVC = Threshold Vaccine Cost VaIN = Vaginal Intraepithelial NeoplasiaVIN = Vulvar Intraepithelial NeoplasiaVSL = Value of a Statistical LifeWTP = WillingnesstoPay2vHPV = 2valent Human Papillomavirus4vHPV = 4valent Human Papillomavirus9vHPV = 9valent Human Papillomavirus

Acronimi


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Bibliografia

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B, León X, RuizCabezas JC, AlvaradoCabrero I, Kang CS, Oh JK, GarciaRojoM, Iljazovic E, Ajayi OF, Duarte F, Nessa A, Tinoco L, DuranPadilla MA, Pirog EC, Viarheichyk H, Morales H, Costes V, Félix A, Germar MJ, Mena M, Ruacan A, Jain A, Mehrotra R, Goodman MT, Lombardi LE, Ferrera A, Malami S, Albanesi EI, Dabed P, Molina C, LópezRevilla R, Mandys V, González ME, Velasco J, Bravo IG,Quint W, Pawlita M, Muñoz N, de Sanjosé S, Xavier Bosch, FICO International HPVin Head and Neck Cancer Study Group. HPV involvement in head and neck cancers: Comprehensive assessment of biomarkers in 3680 patients. J Natl Cancer Inst2016;108(6):djv40360. Ernster JA, Sciotto CG, O'Brien MM, Robinson LJ, Willson T. Prevalence of oncogenichuman papillomavirus 16 and 18 in the palatine tonsils of the general adult population. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;135(6):55455761. Orosco RK, Kedarisetty S, Hecht AS, Chang DC, Coffey CS, Weissbrod PA. Predictorsof highrisk and lowrisk oral HPV infection in the United States. Laryngoscope 2016;126(6):1365137262. Kreimer AR, Bhatia RK, Messeguer AL, Gonzalez P, Herrero R, Giuliano AR. Oralhuman papillomavirus in healthy individuals: A systematic review of the literature. Sex Transm Dis2010;37(6):38639163. D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, WestraWH, Gillison ML. Casecontrol study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. NEJM 2007; 356(19):1944195664. Herbenick D, Reece M, Schick V, Sanders SA, Dodge B, Fortenberry JD. Sexualbehavior in the United States: Results from a national probability sample of men and women ages 1494.J Sex Med 2010;7 Suppl 5:25526565. de Almeida JR, Byrd JK, Wu R, Stucken CL, Duvvuri U, Goldstein DP, Miles BA, Teng MS, Gupta V, Genden EM. A systematic review of transoral robotic surgery and radiotherapy for early oropharynx cancer: A systematic review. Laryngoscope 2014;124(9):2096210266. O'Sullivan B, Huang SH, Siu LL,Waldron J, Zhao H, PerezOrdonez B, WeinrebI, Kim J, Ringash J, Bayley A, Dawson LA, Hope A, Cho J, Irish J, Gilbert R, Gullane P, Hui A, Liu FF, Chen E, Xu W. Deintensification candidate subgroups in human papillomavirusrelated oropharyngeal cancer according to minimal risk of distant metastasis. J Clin Oncol 2013;31(5):54355067. Sturgis EM, Ang KK. The epidemic of HPVassociated oropharyngeal cancer is here: Is it time tochange our treatment paradigms? J Natl Compr Canc Netw 2011;9(6):66567368. Bhatia A, Burtness B. Human papillomavirusassociated oropharyngeal cancer: Defining risk groups and clinical trials. J Clin Oncol 2015;33(29):3243325069. Urban D, Corry J, Rischin D. What is the best treatment for patients with human papillomaviruspositive and negative oropharyngeal cancer? Cancer 2014;120(10):1462147070. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature 2015;517(7536):57658271. Strojan P, Ferlito A, Medina JE, Woolgar JA, Rinaldo A, Robbins KT, Fagan JJ, Mendenhall WM, Paleri V, Silver CE, Olsen KD, Corry J, Suárez C, RodrigoJP, Langendijk JA, Devaney KO, Kowalski LP, Hartl DM, Haigentz M Jr, Werner JA, Pellitteri PK, de Bree R, Wolf GT, Takes RP, Genden EM, Hinni ML, MondinV, Shaha AR, Barnes L. Contemporary management of lymph node metastases from an unknownprimary to the neck: I. A review of diagnostic approaches. Head Neck 2013;35(1):12313272. Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, NguyenTân PF, Westra WH, Chung CH, Jordan RC, Lu C, Kim H, Axelrod R, Silverman CC, Redmond KP, Gillison ML. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. NEJM 2010;363(1):243573. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch. TNM classification of malignant tumours (8th edition). WileyBlackwell 2017; 272 pages74. Markowitz LE, Tsu V, Deeks SL, Cubie H, Wang SA, Vicari AS, Brotherton JM.Human papillomavirus vaccine introductionthe first five years. Vaccine 2012;30 Suppl 5:F139F14875. Kreimer AR, Gonzalez P, Katki HA. Porras C, Schiffman M, Rodriguez AC, Solo


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